Aula - Antifúngicos I (1)

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Aula - Antifúngicos I
Caso clínico 01
Fungos são microrganismos eucariontes, que podem ser uni ou
pluricelulares. São seres de vida livre que se apresentam como células
isoladas e esféricas, bolores (fungos multicelulares filamentosos) ou
fungos dimórficos ( combinação de ambas as formas).
Fungos possuem parede celular. porém, de estrutura diferente das
bactérias.
O mecanismo de ação dos fungos tem a ver com a estrutura da parede
dos fungos .
A membrana plasmática dos fungos tem muita semelhança com a
nossa membrana. Entretanto, a sua constituição lipídica é formada por
ergosterol e manoproteínas (manoses). Os antifúngicos, de modo geral,
agem sobre o ergosterol.
Micoses
São as doenças causadas por fungos
Fungos de importância clínica
Mecanismos de ação
Caso clínico 02
Fármacos
1. Inibidores e membrana
a. anfotericina e nistatina
Mecanismo de ação: ligam-se ao ergosterol, formando poros na
membrana do fungo, causando o extravasamento de íons do meio
intracelular o que leva ao rompimento da membrana, tendo efeito
fungicida
A anfotericina B é um antifúngico poliênico muito usado em micoses
sistêmicas mais graves
O efeito fungicida ou fungistático desse fármaco depende do
microrganismo-alvo e da sua concentração.
Mecanismo de resistência tem associação com a diminuição de
ergosterol na membrana fúngica.
Administração: infusão lenta IV, sendo usada com desoxicolato de
sódio.
Boa penetração em uma série de líquidos corpóreos, exceto líquor
(onde a penetração é baixa). É eliminada pela bile. Atravessa a placenta.
Nistatina
antifúngico poliênico com mecanismo de ação e perfil de resistência
semelhante ao da anfotericina B. Usada no tratamento de infecções
cutâneas e orais por Candida. É muito usado no tratamento de
candidíase vulvovaginal e uso tópico para candidíase cutânea.
● Farmacocinética: tem absorção oral muito ruim e, por isso, seu
usa é predominantemente tópico. Exceto nos casos de candidíase
orofaríngea (vulgo afta ou sapinho) em que é feito com gargarejo,
mas não deve ser ingerido.
● Efeitos adversos: no uso oral (gargarejo) pode causar náuseas e
êmese. No uso intravaginal, pode causar irritação cutânea.
Apesar do mecanismo de ação e espectro serem similares, os imidazóis
e os triazóis possuem farmacocinética e uso terapêutico variável. Os
imidazóis são administrados topicamente contra infecções cutâneas,
enquanto que os triazóis são usados por via sistêmica para o
tratamento ou profilaxia de infecções fúngicas cutâneas ou sistêmicas.
De modo geral, ambos são inibidores da C-14 alfa-desmetilase,
bloqueando a conversão de lanosterol em ergosterol.
Interações farmacológicas: os azois podem ter efeitos colaterais pela
sua ação inibitória da CYP3A4 (que metaboliza fármacos). Isso pode
fazer com que outros fármacos demorem mais tempo para serem
biotransformados e, portanto, eliminados, causando aumento de
concentração e maior risco de toxicidade.
Resistência: têm surgido casos de resistência, principalmente em
pacientes imunocomprometidos que necessitam fazer uso prolongado
de azóis como pacientes com Aids avançada ou que fizeram
transplante de medula. O principal mecanismo de resistência são as
mutações no gene da C-14 alfa-desmetilase, causando a diminuição da
ligação dos azóis. Algumas cepas podem desenvolver bombas de
efluxo, que retiram o medicamento para fora da célula fúngica.
Contraindicação: são fármacos teratogênicos e, portanto, seu uso deve
ser evitado em gestantes, exceto quando o benefício superficial supera
os ricos.
Ciclopirox
Imidazol que inibe o transporte de elementos essenciais, interferindo
na síntese de DNA, RNA e proteínas pelos fungos. É eficaz contra
Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum, Candida e Malassezia.
Tem disponível em creme, IV e shampoo (para tratamento de dermatite
seborreica). Também pode ser usado na tinea pedis, tinea corporis,
tinea cruris, tinea versicolor e candidíase cutânea.
Fluconazol
Foi o primeiro fármaco da classe dos antifúngicos triazóis. Porém, tem
espectro de ação mais limitado para leveduras e alguns fungos
dimórficos. Muito ativo contra C. neoformans e certas espécies de
cândida, incluindo C. albicans e C. parapsilosis. Também é usado na
profilaxia de infecções fúngicas invasivas em pacientes transplantados
de medula, além de ser fármaco de escolha contra C. neoformans após
tratamento de indução com anfotericina B e 5-FC e é usado no
tratamento de candidemia e coccidioidomicose. É muito usado no
tratamento via oral (dose única) de vulvovaginite por candidíase.
Disponível em formulação para via oral ou IV.
● Farmacocinética: o fluconazol tem boa absorção VO e distribui-se
amplamente pelos tecidos e líquidos corporais. A maior parte do
fármaco sofre excreção renal (deve ser usado em doses reduzidas
em pacientes com alterações renais).
● Efeitos adversos: os mais comuns são náuseas, êmese, cefaleia e
urticária. Pode ocorrer hepatotoxicidade, sendo que seu uso deve
ser cauteloso no caso de pacientes com disfunção hepática.
O cetoconazol tem melhor absorção em pH ácido, por isso, tem que ter
atenção no caso de pessoas que usam inibidores de prótons.
Itraconazol
Triazol sintético de amplo espectro antifúngico, sendo o fármaco de
escolha para tratamento de blastomicose, esporotricose,
paracoccidioidomicose e histoplasmose.
É disponibilizado somente via oral (cápsulas ou solução oral). A cápsula
deve ser ingerida junto com alimentos ou bebidas ácidas
(não-alcoólicas), a fim de melhorar sua absorção.
● Farmacocinética: o itraconazol tem boa distribuição na maioria
dos tecidos, sofre biotransformação hepática e eliminação vir
urina e fezes.
● Efeitos adversos: náuseas, vômitos, urticária, hipopotassemia,
hipertensão, edema e cefaléia. Pode causar hepatotoxicidade
quando administrado com outros fármacos que afetam o fígado.
Tem efeito inotrópico negativo, sendo contraindicado em
pacientes com disfunção ventricular, como na IC.
Posaconazol
Triazol sintético, sendo um antifúngico de amplo espectro similar ao do
itraconazol. Fármaco disponível tanto em suspensão quanto em
comprimido oral e IV. Posaconazol é muito usado no tratamento e
profilaxia de infecções invasivas por Candida e Aspergillus em
imunocomprometidos graves. Também é utilizado no tratamento de
infecções fúngicas invasivas por Scedosporium e Zygomycetes. Deve
ser feito uso juntamente com alimentos para melhorar sua absorção.
● Farmacocinética: absorção oral relativa, não sofre
biotransformação pela CYP450, mas é eliminado por
glicuronidação.
● Efeitos adversos: distúrbios gastrointestinais e cefaléia. Pode
causar danos hepáticos (elevação de transaminases).
Voriconazol
Triazol sintético de amplo espectro antifúngico disponível em VO e IV. É
o fármaco de escolha como alternativa à anfotericina B como fármaco
de escolha para aspergilose invasiva. Também pode ser usado no
tratamento de de candidíase invasiva, bem como infecções graves
causadas pelas espécies Scedosporium e Fusarium.
● Farmacocinética: penetra bem em todos os tecidos. Sofre
biotransformação na CYP450
Terbinafina
É o fármaco de escolha no tratamento de infecções cutâneas por
dermatófito-onicomicose. Possui maior eficácia do que o itraconazol e
griseofulvina. Terbinafina oral também pode ser usada contra tinea
capitis. Na forma de pomada, gel ou solução a 1% é usada para
combater tinea pedis, tinea corporis e tinea cruris. Também é eficaz no
tratamento contra Candida.
● Farmacocinética: sofre metabolismo de primeira passagem e tem
grande ligação à proteínas plasmática e deposita-se na pele,
unhas e tecido adiposo. Tem acumulação no leite, tendo seu uso
contraindicado em lactantes. Sofre biotransformação pela
CYP450 e excreção urinária.
● Efeitos adversos: distúrbios do TGI (diarreia, dispepsia e náuseas),
cefaléia e urticária. Pode causar distúrbios de paladar e visão e
elevação de transaminases hepáticas.
Inibidores de mitose
Griseofulvina
principal tratamento para onicomicoses. É um fungistático de
tratamento de longa duração. Pode ser administrado em preparaçõescristalinas. Tem absorção aumentada com alimentos gordurosos.
Concentra-se na pele, pelos, unhas e tecido adiposo.
● Farmacocinética: absorção oral. Induz CYP450, aumentando a
biotransformação de uma série de outros fármacos, incluindo os
anticoagulantes. Uso contraindicado em gestantes e pacientes
com porfiria.
1. O fato dele ser HIV positivo e de fazer uso de drogas ilícitas.
2. Anfotericina B: formação de poros na membrana do fungo,
causando o extravasamento de íons, oque leva a destruição da
parede celular.
Fluconazol: inibidor de síntese de ergosterol (fungistático).
3. Efeitos adversos
a- anfotericina B: febre, calafrios, hipotensão, vômitos, cefaleia,
nefrotoxicidade, anemia hemolítica e cardiotoxicidade.
b - fluconazol: interação com citocromo P450, dor abdominal, náuseas,
vômitos, constipação e flatulências.
Inibidores de parede
Equinocandinas
São fármacos que interferem com a síntese de parede celular ao inibir
a síntese de B-1,3-D-glicano, causando a lise e morte celular (fungicida).
Caspofungina. As principais são a caspofungina, micafungina,
anidulafungina e são de uso Iv. Possuem atividade potente contra
Aspergillus e contra a maioria das espécies de Candida, incluindo as
resistentes aos azóis.
a. Caspofungina
Primeiro antifúngico da classe das equinocandinas, sendo a primeira
escolha no tratamento de candidíase invasiva e segunda opção no
tratamento da aspergilose invasiva.
Deve ter atenção para o risco de insuficiência hepática, principalmente
no uso concomitante com outros fármacos, como a ciclosporina.
b. Micafungina e anidulafungina
São opção de primeira linha no tratamento de candidíase invasiva,
incluindo candidemia. Micafungina é indicada para profilaxia de
infecção invasiva por Candida em pacientes submetidos a transplante
de células-tronco. A anidulafungina pode ser administrada mesmo em
pacientes com insuficiência hepática grave.
Ambos os fármacos não têm interações farmacológicas conhecidas.