RESPOSTA IMUNE CONTRA TRANSPLANTES

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RE���S�� I��N� �O�T�� �R���P�A�T��
Superando-se os desafios técnicos de transplantar órgãos, tornou-se claro que a resposta
imunológica contra os tecidos enxertados seria a principal barreira para a sobrevivência
de órgãos e tecidos transplantados.
T�A�S���N��
Processo de remoção de células, tecidos ou órgãos (enxertos) de um indivíduo e a sua
transferência para um indivíduo (geral//) diferente.
● Utilizado para a substituição de órgãos e tecidos não funcionais por órgãos ou
tecidos saudáveis.
Indivíduo que fornece o enxerto = doador
Indivíduo que recebe o enxerto = receptor ou hospedeiro
Doador → Receptor
TI��� D� ��AN��L����S
OR���ÍPI���: enxerto inserido em sua localização anatômica (mesmo local de retirada).
HE����TÍPI���: enxerto inserido em localização distinta da sua localização anatômica.
Transplantes mais comuns
Destaca-se a grande ocorrência dos
transplantes de córnea e medula
óssea, não representados no gráfico.
P�I�CÍPI�� ��RA�� �� IM����OG�� �O �R���P���TE
O transplante de células ou tecidos de um indivíduo para outro geneticamente não
idêntico leva invariavelmente à rejeição do transplante devido a uma resposta imune
adaptativa.
Peter Medawar: estudos acerca da falência do enxerto de pele decorrente de um
processo inflamatório, chamado de RE���ÇÃO.
O conhecimento que a rejeição tem base na resposta imune adaptativa surgiu com base
em experimentos demonstrando a especificidade e memória do processo, além de ser
mediado por linfócitos.
Pele de linhagem A enxertada em linhagem B:
Rejeição de 1° fase: Sem rejeição a curto prazo, mas com rejeição após ~15dias (tempo
necessário para ativação do sistema imune adaptativo e reação de inflamação típica de
rejeição)
Rejeição de 2° fase: Rejeição em menor período de tempo quando o camundongo já foi
sensibilizado por um pelo enxerto anterior (mesmo doador).
TI��� D� E���R���
A�TÓLO���: enxerto transplantado de um indivíduo para o mesmo indivíduo.
ex.: enxerto de pele e medula óssea
● Não há desenvolvimento de resposta imunológica (rejeição).
SI��ÊNI���: enxerto transplantado entre indivíduos geneticamente idênticos.
ex.: gêmeos univitelinos
● Não há desenvolvimento de resposta imunológica (rejeição).
AL��ÊNI���: enxerto transplantado entre 2 indivíduos geneticamente diferentes da
mesma espécie.
● Grande maioria dos casos, há rejeição→ Necessidade de exames para avaliar
compatibilidade.
● Indivíduos mais recomendados são os pais e irmãos.
● Moléculas reconhecidas como estranhas são denominadas aloantígenos.
XE���ÊNI���: enxerto transplantado entre indivíduos de espécies diferentes.
ex.: transplante de porcos para humanos
● Moléculas reconhecidas como estranhas são denominadas xenoantígenos.
● Enxerto fortemente rejeitado (rejeição hiperaguda)→ antígeno H muito diferente
entre as espécies.
Antígeno H ⇒ associado ao tipo sanguíneo
IM����AD� ��A��
Além das respostas imunes adaptativas específicas, a imunidade inata um papel
importante no resultado do transplante.
A interrupção da irrigação sanguínea do tecido / órgão a ser doado, no período de
remoção e transferência, leva a um dano isquêmico, resultando na liberação de DAMPs,
que atuam estimulando resposta inatas.
Esses DAMPs estimulam moléculas co-estimuladoras1 (2° sinal de ativação
linfocitária), levando a ativação da imunidade adaptativa (linfócitos T e B).
Células natural killer (NK) respondem à ausência de moléculas MHC singênicas
nas células do excerto (ligação do receptor de ativação de morte - KAR), contribuindo
para a rejeição do transplante.
● Lesão no enxerto
● Amplificação das respostas adaptativas
1obs.: Os aloenxertos sobrevivem por mais tempo se transplantados em camundongos
nocautes para CD80 / CD86 em comparação com o transplante em receptores normais.
IM���TÂN�I� �� M��
A maioria dos antígenos que estimulam respostas imunes adaptativas contra
aloenxertos são proteínas codificadas por genes polimórficos que diferem entre os
indivíduos → MHC - moléculas de histocompatibilidade.
Estudos da compatibilidade de órgãos e tecidos entre doador-receptor:
Os genes do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) são genes polimórficos
que diferem entre indivíduos da mesma espécie.
Mecanismos imunológicos envolvidos nas reações de rejeição
● Enxertos transplantados entre indivíduos genetica// idênticos não são rejeitados.
● Enxertos transplantados entre indivíduos genetica// não idênticos são rejeitados
quase sempre.0
Moléculas responsáveis pela rejeição são polimórficas e sua expressão é
codominante.
Os transplantes da maioria dos tecidos entre qualquer par de indivíduos, exceto os
gêmeos idênticos, será rejeitado porque as moléculas do MHC são tão polimórficas que
dois indivíduos nunca herdam as mesmas moléculas.
CA���T��ÍS�I��S �� �OM���X� ��A
PO����R�I�M�
Refere-se ao fato do HLA do enxerto diferirem entre os indivíduos de uma mesma
espécie.
Cada variante de um gene polimórfico é denominada de alelo.
CO����NÂN�I�
Cada indivíduo herda genes que codificam as moléculas de ambos os pais, e ambos
alelos parentais são expressos.
● Genes de HLA classe I (3 alelos): total de até 6 moléculas podem ser expressas na
superfície celular
HLA-A, HLA-B, HLA-C
● Genes de HLA classe II (9 alelos): total superior a 6 moléculas
2 genes HLA-DP (DPA1 e DPB1)
2 genes HLA-DQα (DQαA1 e DQαA2) e 1 gene HLA-DQβ (DQβB1)
1 gene HLA-DRα (DRαA1) e 1 ou 2 genes HLA-DRβ (DRβ1 e DRβ3, 4 ou 5)
Haplótipo⇒ conjunto de genes oriundos do cromossomo materno e/ou paterno.
EX���S�ÃO D� ���
MHC classe I → expresso em todas as células nucleadas.
MHC classe II → expresso constitutivamente em APC.
- Com estímulo, por exemplo IFN-γ, há o aumento da expressão.
Inflamação → ↑ expressão de MHC classe II → ↑ ativação de linfócitos T
T�A�S���ÃO S����ÍNE�
Transfusão = transferência de células sanguíneas ou plasma de um indivíduo para outro.
A transfusão sanguínea é uma forma de transplante no qual o sangue total ou células
sanguíneas são transferidas, por via intravenosa, para a circulação de outro indivíduo.
● É a resposta imune contra moléculas da superfície celular que diferem entre
indivíduos → sistema de aloantígenos = sistema ABO
Os indivíduos que não expressam um antígeno de grupo sanguíneo em particular
produzem anticorpos IgM naturais contra esse antígeno.
Os anticorpos alorreativos produzidos em receptores de enxertos exercem os mesmos
mecanismos efetores que os anticorpos utilizam para combater infecções:
● Ligação aos aloantígenos (às células transfundidas)
● Ativação do complemento
● Ativação de neutrófilos, MO e células NK mediada pela ligação ao receptor Fc
● Reações de transfusão → Reação hemolítica imediata
Hemólise intravascular e extensa fagocitose de eritrócitos revestidos com
anticospos e complemento por marófagos do fígado e do baço.
FA�� �� SE���B��I��ÇÃO D� ���PO��� �MU��
As moléculas alogênicas do MHC de um enxerto podem ser apresentadas para o
reconhecimento pelas células T do receptor de duas maneiras diferentes, chamadas de
vias direta e indireta.
RE���H��I��N�� �IR��� �E �L�A��ÍGE���
As células T do hospedeiro do enxerto reconhecem as moléculas do MHC intactas do
enxerto.
● Moléculas intactas de MHC exibidas pelas células do enxerto são reconhecidas
pelas células T do hospedeiro sem necessidade de processamento pelas APCs do
hospedeiro / receptor.
As células dendríticas do doador expressa e apresenta MHC alogênica, migrando
para os linfonodos drenantes e apresentam para linfócitos T, que reconhecem por
similaridade (reação cruzada) e se tornam linfócitos T alorreativas.
A fo���ção d� ���er�óri� �� �in�óci��� �co��� �m u� ��b�e��� tími�� ��v�e �� �lo���íge���
Seleção positiva: resulta na sobrevivência de células com fraca a moderada reatividade
ao MHC própria.
Seleção negativa: elimina linfócitos que reconhecem MHC próprio associado a
autoantígeno com alta afinidade, mas não elimina linfócitos contra MHC alogênico (não
elimina, pois não há MHC alogênico no processo de seleção tímica).
RE���H��I��N�� I�D����O D� ��O��TÍGE���As células T do hospedeiro reconhecem as moléculas do MHC do enxerto (MHC do
doador) somente no contexto dessas serem apresentadas pelo MHC do hospedeiro.
● MHC hospedeiro deve estar apresentando peptídeos derivados do MHC do doador
alogênico para células T do indivíduo receptor.
● Mesmo processo de reconhecimento de qualquer antígeno estranho.
A célula dendrítica do receptor migra para a região do enxerto, fagocita e processa
MHC alogênico. Posteriormente, essa APC migra para os linfonodos drenantes,
apresentando o peptídeo oriundo do MHC alogênico para os linfócitos.
FA�� �� RE���ÇÃO D� ���PO��� �MU��
Ao reconhecer os aloantígenos, os linfócitos são ativados e executam suas funções
efetoras que podem danificar os enxertos.
● Os linfócitos ativados migram para circulação sanguínea, a partir do linfonodo
drenante, retornando para a região do enxerto.
Linfócitos T CD8+ → citotoxicidade - morte das células do enxerto
Linfócitos T CD4+ → lesão pela liberação de citocinas (Th1 e Th17 → inflamatórios)
PA��ÕES � ���AN����S �E ��J�IÇÃO
A rejeição do enxerto é classificada com base em características histopatológicas e no
tempo de curso da rejeição após o transplante.
RE���ÇÃO H����AG���
● Ocorre em minutos ou horas após a anastomose dos vasos do enxerto.
● Caracterizada pela oclusão trombótica da vasculatura do enxerto.
● Mediada por anticorpos pré existentes por similaridade - IgM ou IgG - na
circulação do hospedeiro, que ligam-se aos antígenos endoteliais do doador.
Exemplo 1: Sistema ABO → expressos em hemácias e no endotélio vascular - IgM
envolvidos
Rejeição reduzida pela fácil tipagem sanguínea.
Exemplo 2: Exposição prévia - Indivíduos que tenham recebido transfusões sanguíneas,
com transplantes anteriores ou mulheres com múltiplas gestações podem apresentar
IgG contra antígenos do HLA do doador.
A ligação do anticorpo ao endotélio ativa o sistema complemento e, juntos (AC e SC),
induzem mudanças no endotélio do enxerto, promovendo trombose intravascular.
Ligação do anticorpo aos antígenos endoteliais do doador gera:
● Ativação do sistema complemento
● Lise endotelial pelo complexo MAC (forma poros nas células)
● Ativação e agregação plaquetárias → fatores pró coagulação
= Trombose intravascular e necrose isquêmica
RE���ÇÃO �G��A
● Tipo mais comum de rejeição a ser desenvolvida
● Pode ocorrer durante poucos dias, semanas ou até anos* após o transplante.
Reflete o período necessário para a geração de células T efetoras alorreativas e
anticorpos em resposta ao enxerto.
*Modulada com o uso de drogas imunossupressoras ou imunoterapias → eficazes
na prevenção da rejeição aguda.
● Lesão do parênquima e dos vasos sanguíneos do enxerto (difusa)
● Mediada por células T alorreativas (rejeição celular) e anticorpos (rejeição
humoral) que respondem, especialmente, as moléculas do HLA expressas na
vasculatura endoteliais e células parenquimatosa
RE���ÇÃO �G��A ��L��A�
● Linfócitos T CD8+ citotóxicos → Morte celular
● Linfócitos T CD4+ → Inflamação causada por citocinas→ ativação de MO e NO.
Th1 (IFN-γ e TNF) e Th17 (IL-17)
Ambos os tipos celulares causam lesões das células do parênquima e endoteliais.
Acometimento dos túbulos renais (tubulite) ou dos vasos sanguíneos (endotelite).
RE���ÇÃO �G��A ��M��A�
● Células B → aloanticorpos ligam-se aos aloantígenos
Ativação de linfócitos B → Plasmócitos → Secreção de IgG → Ativação complemento
Lesão endotelial e trombose intravascular
Resulta em falência aguda do enxerto
RE���ÇÃO C�ÔNI��
● Pode ocorrer em qualquer transplante de órgão vascularizado → 6 meses a 1 ano
Com o uso de fármacos e ferramentas para evitar a rejeição aguda, a maior causa de
falhas nos aloenxertos se tornou a rejeição crônica.
● Envolve mecanismos de imunidade celular (T CD4+ Th1) e humoral
● Caracterizado por alterações patológicas distintas⇒ Perda de função do enxerto
Rim e coração → Fibrose e anormalidades vasculares
Pulmão → Bronquiolite obliterante (espessamento das vias aéreas inferiores)
Fígado → Ductos biliares fibróticos e não funcionais
● A principal causa de rejeição crônica é a oclusão arteriolar, como resultado da
proliferação de células musculares lisas da íntima → Vasculopatia do enxerto ou
Aterosclerose acelerada do enxerto.
● Ativação de células T CD4+ alorreativas e a produção de IFN-γ e outras citocinas
que estimulam a proliferação das células da musculatura lisa vascular.
● Com o comprometimento do fluxo sanguíneo pelo estreitamento dos vasos (dano
isquêmico), o parênquima do enxerto é substituído por tecido fibroso não
funcional⇒ remodelamento tecidual.
TE���S ��U��LÓGI��� �SA��� �M ��É-T�A�S���N���
TI����M �O �L� � E ��
Os possíveis doadores são classificados de acordo com o n° de haplótipos de HLA
compartilhados.
● ↑ n° alelos MHC compatíveis entre doador e receptor, ↑ sobrevida do enxerto.
● De todos os loci de MHC I e II, a compatibilidade de HLA-A, HLA-B e HLA-DR é a
mais importante para predizer a sobrevida dos aloenxertos.
Influência da compatibilidade do MHC na sobrevida do enxerto.
● Determinação do haplótipo do HLA → RT-qPCR (uso de primers que codificam as
regiões polimórficas das moléculas de MHC)
P�O�� C���AD� (C�O�S���C�)
Detecção no plasma do receptor de reatividade (anticorpos IgG) contra HLA do doador
● Mistura de soro do receptor com os linfócitos do sangue do possível doador.
RE����ID��� �ON��� P�I��� (P�A - pa��� r�a���v� a���b��i��)
● Teste quanto à presença de anticorpos pré-formados contra moléculas de MHC do
doador.
Realizado uma triagem, para investigar a presença de anticorpos anti-HLA no soro
do receptor (painel de células de diferentes indivíduos).
Anticorpo produzido em gestações, transfusões ou transplantes anteriores.
● Resultados apresentados na forma de PRA → % do painel de alelos do MHC com o
qual o soro do paciente reage, ou seja, % de anticorpos reativos
↑ % : ↑ chance de rejeição
obs.: em casos de transplantes não urgentes, como renal, usa-se a prova cruzada e o
contra painel → maior tempo
D�O��S ��U��S���RE���R�� E ���NO����PI��
Métodos inespecíficos → Atuação não é restrita apenas às células alogênicas, mas a todas
as células que possuem tais vias ⇒ Imunossupressão e ↑ suscetibilidade de infecções.
IN����OR�� �� CA���N�U����
Inibição de genes codificadores de citocinas - IL-2→ Inibição da ativação de linfócitos
● Com a ligação do TCR-MHC a calcineurina ativa fatores de transcrição que atuam
na transcrição da IL-2.
Ciclosporina/Tacrolimo→ Inibe atividade enzimática da calcineurina→ Inibe síntese IL-2
IN����OR�� �� P�O��F��AÇÃO D� �ÉLU��� T
Azatioprina, micofenolato, rapamicina
● Inibe a sinalização do receptor de IL-2 ou a ação de mTOR⇒ Bloqueia a
proliferação das células T.
mTOR está envolvida na proliferação de T e de B e em funções de CDs.
IMUNOTERAPIA→ uso de ferramentas imunológicas e não de drogas farmacológicas.
AN����R�O� �N���IN����TÁRI��
Anticorpo monoclonal anti-CD3 ou anti-CD25 (cadeia α do receptor IL-2)
● Previnem ativação das células T pelo bloqueio da ligação da IL-2 a células T
ativadas e de sua sinalização.
B�O���I� D� �O��T��U��ÇÃO
Impedir a entrega de sinais coestimuladores necessários p/ ativação dos linfócitos T.
● CTLA-4-Ig (proteína recombinante) liga-se às moléculas B7/CD80/CD86 nas APC,
impedindo a interação com células T via CD28 → sinal de inibição do linfócito
● A afinidade de CTLA-4 por B7 é maior quando comparada a afinidade de CD28.
T�A�S���N�� �E M����A ÓS�E� �� T�A��M���O D�� ��ENÇAS
Transplante de células-tronco hematopoéticas (CTHs) é usado no tratamento de doenças
letais causadas por defeitos intrínsecos em linhagens hematopoiéticas de um paciente.
● Células hematopoéticas do paciente são destruídas e as CTHs de um doador são
transferidas para restaurar a produção normal de células sanguíneas.
1) Células coletadas por aspiração direta ou por injeção de fatores de crescimento
(células da medula→ sangue periférico).
2) Coleta sanguínea (pode passar por depleção das células T → evitar GVHD).
3) O receptor passapor quimioterapia , imunoterapia ou irradiação para destruir as
CTHs defeituosas.
4) Transplante → CTHs repovoam a medula óssea do receptor e se diferenciam.
DO��ÇA D� ���ER�� x ��S�E���RO (G��D)
Causada pela reação de células T do doador, presentes no inóculo de CTHs doador, com
aloantígenos do hospedeiro.
● Ocorre quando o receptor está imunocomprometido e, assim, é incapaz de rejeitar
as células alogênicas do enxerto.
● Imediatamente após o transplante, agentes imunossupressores são usados como
profilaxia da GVHD.
● Comuns em transplantes de medula óssea ou de órgãos sólidos com n°
significativos de linfócitos⇒ Morte das células epiteliais da pele, fígado e do trato
gastrointestinal - Doença inflamatória severa
Observa-se um infiltrado linfocítico na junção dermo-epidérmica, danos na camada
epitelial (vacuolização), queratinócitos apoptóticos (setas) e outras alterações.
RE���ÊN�I�� B���I�G�ÁFI���
ABBAS, Abul K. Imunologia Celular e Molecular. Rio de Janeiro: Grupo GEN, 2019. 9788595150355.
Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788595150355/. Acesso em: 14
jun. 2022.