Genética e Câncer

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Genética e Câncer 
 Essa imagem é do Hospital do Câncer do Rio 
 de Janeiro localizado na Praça da Cruz 
 Vermelha. Ele faz parte do Instituto Nacional 
 do Câncer (INCA) e é o hospital de referência 
 para tratamento do câncer no Rio de Janeiro, 
 fazendo parte da rede de alta complexidade 
 do SUS. 
 ● O INCA é o órgão auxiliar do 
 Ministério da Saúde no 
 desenvolvimento e coordenação das 
 ações integradas para prevenção e 
 controle do câncer no Brasil, estando 
 equipado com o mais moderno parque 
 público de diagnóstico por imagem da 
 América Latina. 
 Câncer 
 De�nição 
 Há várias de�nições para o câncer. 
 ● Pode ser de�nido como um complexo 
 de doenças que afetam uma grande 
 variedade de células e tecidos; 
 ● Também representa um agregado de 
 células, todas descendentes de uma 
 célula inicial aberrante. 
 Uma característica comum entre os diversos 
 tipos de câncer é a apresentação de mutações 
 que alteram o genoma celular ou a expressão 
 gênica 
 - Como explicar a ligação entre câncer 
 e as mutações? 
 Ciclo Celular x Câncer 
 Repetindo: o câncer é uma consequência 
 fenotípica importante da mutação. 
 Uma das características da célula cancerosa 
 mutante é a falta de controle da sua divisão, 
 por este motivo, o câncer também pode ser 
 de�nido como sendo uma doença causada por 
 divisão celular descontrolada, portanto, é de 
 se esperar que mutações inter�ram nos 
 mecanismos de regulação do ciclo celular, 
 ocasionando o surgimento do câncer. 
 - Mas qual é a relação entre o controle 
 do ciclo celular e surgimento do 
 câncer? 
 Lembre- se que, no ciclo celular, há pontos de 
 secagem ou checkpoint que visam corrigir e 
 impedir o prosseguimento de qualquer tipo de 
 erro ou dano a célula em processo de divisão. 
 O não funcionamento destes checkpoints , 
 pode resultar na incorporação dos erros à 
 célula que pode transmiti- lo para a geração 
 de células subsequentes, perpetuando a 
 mutação. 
 Nota: ★ = checkpoints . 
 Os checkpoints ocorrem ao �nal da fase G1 e, 
 quando há replicação do DNA, ocorre o 
 segundo ao �nal da fase G2 e, o último, ocorre 
 após a formação das �bras do fuso na fase M. 
 Se algum dano é identi�cado o ciclo celular é 
 interrompido para que possa ser corrigido. Se 
 não puder ser corrigido, o ciclo celular é 
 interrompido até que o erro seja reparado, 
 podendo até mesmo induzir a célula à 
 apoptose se o dano não foi invertido. 
 - Como é feita a checagem do ciclo 
 celular? 
 Expressão de Ciclina no Ciclo Celular 
 As ciclinas são um grupo de proteínas que 
 estão entre os mais importantes reguladores 
 do ciclo celular. Existem quatro tipos básicos 
 encontrados em seres humanos e na maior 
 parte dos outros eucariontes: Ciclinas G1, 
 Ciclinas G1/ S, Ciclinas S e Ciclinas M. 
 Como os nomes sugerem, cada ciclina está 
 associada a uma determinada fase, transição 
 ou conjunto de fases no ciclo celular, e ajuda a 
 conduzir os eventos dessa fase ou período 
 conforme já vimos. 
 Os níveis das diferentes ciclinas variam 
 consideravelmente em todo ciclo celular 
 como mostrado no diagrama. Uma ciclina 
 típica está presente em níveis baixos na 
 maior parte do ciclo, mas aumenta 
 acentuadamente no estágio em que for 
 necessária. A ciclina M, por exemplo, atinge o 
 pico de forma acentuada na transição entre 
 as fases G2 e M; o mesmo acontece para as 
 Ciclinas G1/ S e S. As Ciclinas G1 são 
 incomuns pois, pelo fato de serem 
 necessárias a maior parte do ciclo celular, 
 elas apresentam níveis aproximadamente 
 constantes durante todo ciclo. 
 As ciclinas desencadeiam as etapas do ciclo 
 celular associando-se à uma família de 
 enzimas chamadas Quinases Dependentes de 
 Ciclinas ou CDKs, componentes com atividade 
 catalítica no ciclo celular. Elas regulam a 
 atividade de outras proteínas dentro da 
 célula, transferindo grupos fosfatos para 
 elas; a transferência desses grupos fosfatos 
 para as proteínas ou fosforilação das 
 proteínas, inicia uma cadeia de eventos que 
 ativa fatores de transcrição de genes cujos 
 produtos são necessários para sequência do 
 ciclo celular. No entanto, para exercer esta 
 atividade de fosforilação, as CDKs dependem 
 da ligação às ciclinas, ou seja, sozinhas são 
 inativas. 
 Quando, por exemplo, a Ciclina G1/ S liga-se 
 à CDK, a fosforilação ou transferência do 
 grupo fosfato para as proteínas alvo dentro 
 da célula, acontece e, assim, a fase S é 
 iniciada. 
 ● Uma CDK sozinha �ca inativa, mas a 
 ligação com a ciclina a ativa, 
 transformando- a em uma enzima 
 funcional. 
 As CDKs transferem fosfato do ATP para 
 outras proteínas, geralmente ciclinas, 
 gerando aumento ou diminuição dessas, 
 permitindo que ela modi�que proteínas-alvos 
 dentro da célula. 
 O complexo CDK em alta concentração, por 
 exemplo, na fase G1/ S vai permitir, como 
 dito, o prosseguimento do ciclo celular. Se, 
 por acaso, a célula não cresceu o su�ciente ou 
 houve algum dano ao DNA, a concentração de 
 CDK é baixa e o ciclo, interrompido. 
 A Ciclina M, também chamada de fator de 
 promoção de maturação, esse nome data da 
 década de 70, quando pesquisadores 
 descobriram que células na fase M continham 
 um fator desconhecido que podia forçar os 
 óvulos de rã a entrar na fase M. Nos anos 80, 
 descobriu-se que esta molécula é misteriosa, 
 chamada MPF, é uma CDK ligada a sua 
 parceira Ciclina M. 
 Como uma ciclina típica, a Ciclina M mantém- 
 se em níveis baixos durante a maior parte do 
 ciclo celular, porém acumula-se no momento 
 em que a célula se aproxima da transição 
 para a fase M. Conforme a ciclina se acumula, 
 liga- se às CDKs já presentes na célula, 
 formando complexos que estão preparados 
 para ativar a fase M. Assim que esses 
 complexos recebem um sinal adicional, 
 essencialmente um “tudo ok”, con�rmando 
 que o DNA da célula está intacto, eles se 
 tornam ativos, iniciando a fase M que é 
 caracterizada pela formação das �bras do 
 fuso, condensação dos cromossomos e 
 rompimento da membrana nuclear. 
 O complexo CDK-ciclina regula as transições 
 do ciclo celular, mas nem sempre está no 
 comando, em vez disso, ele responde a pistas 
 que vêm de dentro e de fora da célula. Essas 
 pistas in�uenciam a atividade dos principais 
 reguladores para determinar se a célula 
 avança ou não no ciclo celular. 
 ➔ Pistas positivas, como fatores de 
 crescimento, normalmente aumentam 
 a atividade de CDKs e de ciclinas. 
 ➔ Enquanto as negativas, como os danos 
 ao DNA, normalmente diminuem ou 
 bloqueiam a atividade desses 
 complexos. 
 Danos podem acontecer e acontecem em 
 várias células do corpo durante a vida de uma 
 pessoa, por exemplo, devido aos raios UV 
 emitidos pelo sol. As células devem ser 
 capazes de lidar com esse dano, corrigindo 
 sempre que possível e impedindo que a divisão 
 celular ocorra caso não seja possível corrigir 
 o erro ou a mutação ocorrente. 
 A chave para resposta ao dano é uma proteína 
 codi�cada por um gene de mesmo nome, 
 proteína P53 codi�cada pelo gene P53. Esse 
 gene é o famoso supressor tumoral, 
 comumente descrito como Guardião do 
 Genoma. A proteína P53 trabalhaem vários 
 níveis para garantir que as células não 
 transmitam DNA dani�cado através da divisão 
 celular. 
 ● Primeiro ela para o ciclo celular no 
 ponto de checagem, desencadeando a 
 produção de proteínas inibidoras de 
 CDK. Essas proteínas se ligam aos 
 complexos CDK-ciclinas e bloqueiam 
 sua atividade, ganhando tempo para o 
 reparo do DNA; 
 ● A segunda função da P53 é ativar 
 enzimas de reparo do DNA; 
 ● Se o dano não é reparável, a P53 vai 
 desempenhar sua terceira e última 
 função, ativar a morte celular 
 programada para que o DNA dani�cado 
 não seja transmitido. 
 Genética e Câncer 
 ● Mais frequentemente, as mutações 
 promotoras do câncer surgem em 
 células somáticas e, por isso, não são 
 passadas para gerações futuras. 
 ● Algumas vezes as mutações herdadas 
 podem ser acompanhadas de mutação 
 no locus homologo, gerando 
 homozigose. 
 Conceito Atual 
 O câncer atualmente é considerado então uma 
 desordem genética ao nível celular. 
 Fator Hereditário x Fator Ambiental 
 - Qual é a relação entre fator 
 hereditário e fator ambiental no caso 
 do câncer? 
 ● 80 a 90% dos casos de câncer estão 
 associados a fatores ambientais, ou 
 seja, não são hereditários. 
 ○ Entre estes: carcinógenos 
 químicos, físicos, agentes 
 infecciosos e estilos de vida 
 interferem e podem promover 
 o surgimento do câncer. 
 ● Apenas 5 a 10% dos tipos de câncer 
 são hereditários, provenientes de 
 mutações na linhagem celular 
 germinativa, nas gônadas. 
 Mutações 
 ● Mutações são alterações aleatórias 
 que ocorrem na sequência de bases no 
 genoma celular. Essas alterações 
 envolvem mutações em pequena 
 escala como substituição, por 
 exemplo, de um único nucleotídeo, e 
 eventos também em larga escalas que 
 incluem rearranjos cromossômicos, 
 como troca de segmentos ou de partes 
 entre cromossomos; ganho ou perda 
 de cromossomos inteiros ou mesmo 
 integração do genoma viral em sítios 
 nos cromossomos. 
 ○ A maioria das mutações 
 observadas nos tumores 
 humanos apresentam 
 alterações em larga escala, 
 caracterizadas por alterações 
 cromossômicas visíveis 
 Nomenclatura 
 Em relação a nomenclatura, pode- se dizer 
 que: 
 ● Um tumor é qualquer lesão que tem 
 como consequência o aumento de 
 volume pode ser, por exemplo, uma 
 in�amação localizada, um edema. 
 ● Já o câncer é um termo empregado 
 para identi�car qualquer neoplasia ou 
 um nova formação no tecido de 
 comportamento maligno, ou seja, 
 invasivo e danoso ao organismo. 
 Há vários tipos e estágios de alteração no 
 tecido e, logicamente, nas células que fazem 
 parte do mesmo. 
 ● A hipoplasia é caracterizada pela 
 redução do número de células do 
 tecido. 
 ● A hiperplasia é o aumento do número 
 de células no tecido. 
 ● A metaplasia já há uma conversão de 
 tipo celular, ou seja, uma alteração na 
 diferenciação da célula, modi�cando a 
 sua forma que deveria se assemelhar 
 àquela das outras células que estão 
 localizadas no mesmo tecido. 
 ● A displasia muda o fenótipo celular, ou 
 seja, há di�culdade em atribuir o tecido 
 original ao qual uma determinada 
 célula pertence 
 ● Na anaplasia a célula perde totalmente 
 a diferenciação celular 
 ● E a neoplasia é caracterizada por 
 essas alterações na diferenciação e, 
 além disso, há proliferação celular 
 anormal. 
 As neoplasias podem ser classi�cadas em: 
 ➔ Benignas - crescem de maneira 
 localizada e circunscrita. Nesse caso, 
 não são letais nem causam grandes 
 transtornos ao hospedeiro, podem 
 evoluir despercebidas por muito 
 tempo. 
 ➔ Malignas - têm crescimento muito 
 rápido; in�ltram tecidos vizinhos, de 
 modo que não é possível delimitar 
 onde começa e onde termina o seu 
 crescimento; podem se deslocar em se 
 desenvolver em órgãos à distância, 
 processo chamado de metástase, 
 provocando, inclusive, perturbações 
 homeostáticas graves que podem levar 
 à morte, pois, nessa capacidade de 
 in�ltração, podem in�ltrar ou se 
 inserir entre as células dos vasos 
 sanguíneos, promovendo alteração na 
 parede dos vasos e sujeitando com 
 maior facilidade a ocorrência de 
 hemorragias e, logicamente, 
 agravando o estado do paciente. 
 Metástase 
 Metástase é a formação de uma nova lesão 
 tumoral a partir de outra, mas sem 
 continuidade entre as duas. As células 
 neoplásicas se desprendem do tumor primário 
 e são levadas a outro local onde formam uma 
 nova colônia neoplásica. Quando as células 
 cancerosas se disseminam na corrente 
 sanguínea ou linfática e formam colônias em 
 outros locais, as colônias são chamadas 
 metástases. 
 Tal condição agrava muito a situação da 
 doença e di�culta o processo de cura, apenas 1 
 em cada 1.000 células que se desprendem do 
 tumor primário formam uma metástase, isso 
 porque elas precisam de habilidades 
 especí�cas para transpor as barreiras 
 celulares e se disseminarem; é comum 
 células “encalharem” ou �carem retidas em 
 algum gânglio e ali originar um novo tumor. 
 Nomenclatura dos Tumores 
 Em relação a nomenclatura dos tumores, 
 temos que: 
 ● Recebem o nome da célula, tecido ou 
 órgão + o su�xo -oma, quando é 
 qualquer neoplasia maligna ou 
 benigna. 
 ○ No caso, Sarcoma é neoplasia 
 maligna de células de origem 
 mesenquimal: osso, cartilagem, 
 gordura, músculo, tecido 
 vascular; este tipo de tumor é 
 mais raro e ocorre em torno de 
 1% dos casos. 
 ○ Carcinoma é denominada 
 neoplasia maligna de tecido de 
 epitélio de revestimento. 
 ○ Linfoma, células sanguíneas 
 que maturam na medula, o 
 tumor do tecido linfóide. 
 ○ Leucemia são denominadas as 
 neoplasias células sanguíneas 
 que maturam na circulação, 
 tecido mielóide. 
 Assim, temos: 
 Característica da Célula Cancerosa 
 - Que propriedades distinguem uma 
 célula cancerosa de uma célula 
 normal? 
 - Que genes controlam essas 
 propriedades? 
 ● Rápida taxa de divisão, ou seja, se 
 dividem constantemente; 
 ● Habilidades de invadir novos 
 territórios celulares; 
 ● Alta taxa metabólica, assim, se é um 
 tumor de glândulas, produzirá uma 
 maior quantidade hormônios, de 
 acordo com o tipo celular; 
 ● Apresentam forma anormal devido a 
 alteração na diferenciação celular. 
 Mutações Promotoras de Câncer 
 ● Aumentam a habilidade de uma célula 
 se proliferar; 
 ● Diminuem a suscetibilidade de uma 
 célula à apoptose; 
 ● Aumentam a taxa geral de mutação da 
 célula ou sua longevidade. 
 ○ Em geral, as mutações 
 aumentam a taxa de mutação 
 da célula, pois estando com 
 uma proliferação acelerada, os 
 sistemas de checagem tornam 
 -se menos e�cientes e as 
 mutações acabam se 
 perpetuando. Além disso, por 
 escaparem da apoptose, 
 também terão sua longevidade 
 aumentada. 
 Dois principais tipos de mutações ocorrem em 
 dois grandes tipos de gene: Os 
 proto-oncogene e os genes supressores 
 tumorais. 
 Mutações Oncogênicas 
 Mutações que ocorrem nos proto-oncogene 
 são denominadas oncogênicas, Em geral, elas 
 são mutações dominantes com ganho de 
 função. 
 - De que modo? 
 Neste caso, os proto-oncogenes, genes que 
 normalmente atuam na divisão celular, ou 
 seja, necessario para as mitoses e meioses; 
 quando sofrem mutações dominantes de 
 ganho de função, �cam constantemente 
 ligados ou ativos e isso leva auma mutação 
 oncogênica, pois ocasiona a proliferação 
 celular desordenada 
 Mutações nos Genes Supressores Tumorais 
 Quando as mutações ocorrem nos genes 
 supressores tumorais, em geral, elas são 
 recessivas com perda de função. Os genes 
 supressores tumorais, como o próprio nome 
 está dizendo, identi�cam erros na célula em 
 divisão e a induzem à apoptose para evitar 
 que essa mutação se perpetue. Se a mutação é 
 recessiva com perda de função, os genes 
 �cam constantemente desligados e com isso 
 as células mutantes não são induzidas ao 
 reparo ou eliminação (apoptose). 
 Esses genes são importantes, pois param o 
 ciclo celular e induzem a apoptose no caso de 
 mutações. 
 Proto-Oncogenes 
 ● Promovem a divisão celular ou inibem 
 a via apoptótica; 
 ● Podem estar ligados ou desligados; 
 ○ Quando ativos promovem a 
 divisão celular. 
 ○ Para interromper a divisão 
 celular, eles devem estar 
 inativos. 
 ● Se permanecerem constantemente 
 ativos, por mutações dominantes com 
 ganho de função, levam a proliferação 
 celular desordenada, gerando os 
 tumores malignos ou benignos. 
 ● As formas mutantes dos 
 proto-oncogenes são denominadas 
 oncogenes e seu produto denominado 
 oncoproteína. 
 Tipos de Mutações nos Proto-Oncogenes 
 ● Mutações dominantes de ganho de 
 função. 
 ○ O gene permanece 
 constantemente ativo, 
 estimulando a divisão celular 
 descontrolada. 
 Exemplos: 
 GENE RAS 
 ➔ Foi um dos primeiros genes mutantes 
 descoberto; 
 ➔ Faz parte da família de genes RAS que 
 codi�cam proteínas de alto peso 
 molecular denominada de P21; 
 ➔ É responsável pela transmissão da 
 informação da membrana celular para 
 o núcleo e, por isso, é um elemento 
 chave na regulação da proliferação e 
 da diferenciação celular; 
 ➔ Geralmente, a mutação que ocorre 
 nesse gene é a substituição de uma 
 base por outra,ou seja, uma mutação 
 de ponto, gerando a troca de um par de 
 bases por outra; 
 ➔ Mutações nesse gene costumam estar 
 associadas aos humores de pâncreas, 
 tireóide e cólon; 
 ➔ Em humanos, o gene RAS, está 
 localizado nos cromossomos 11p15, 
 H-ras; 12p12, K-ras; e 1p22. N-ras. 
 GENES ABL/ BCR 
 ➔ A translocação ou troca de segmentos 
 entre o cromossomo 9 e 22 
 (cromossomo Philadelphia ), faz com 
 que o proto-oncogene ABL �que em 
 justaposição ao gene BCR, formando o 
 gene quimérico BCR/ ABL, ou seja, 
 resultante da junção dos dois que 
 antes estavam em cromossomos 
 separados. 
 ➔ A proteína de fusão, provoca o 
 aumento da atividade tirosina quinase, 
 fator desencadeante para a leucemia 
 mielóide crônica. 
 GENE MYC 
 ➔ Algumas vezes, este gene sofre uma 
 translocação do cromossomo 8 para 
 14, �cando posicionado sob o controle 
 dos elementos regulatórios do gene 
 que codi�ca para as imunoglobulinas. 
 Esses rearranjo provoca uma ativação 
 transcricional exagerada do gene MYC, 
 ou seja, aumenta a taxa metabólica, 
 gerando uma grande quantidade de 
 imunoglobulinas, por isso, ele é 
 responsável por um tipo importante 
 de câncer: o linfoma de Burkitt. 
 ➔ Além deste, também é observado no 
 carcinoma de cérvix, cólon, mamas, 
 pulmão e estômago. 
 ➔ O linfoma de Burkitt é um câncer de 
 células B muito agressivo que pode 
 duplicar de tamanho em apenas 24 
 horas, mas quando diagnosticado 
 precocemente possui grandes chances 
 de cura - quimioterapia. Afeta 
 indivíduos jovens, imunodeprimidos e 
 devido a presença de vírus 
 Epsteinbarr. 
 ➔ Sintomas: Aumento dos linfonodos do 
 pescoço, virilhas ou axilas. Suores 
 noturnos excessivos, febre, coceira na 
 pele e emagrecimento sem causa 
 aparente. 
 Gene Supressor Tumoral 
 O Gene P53 e o Ciclo Celular 
 ● O gene P53 codi�ca uma proteína 
 nuclear que age como um fator de 
 transcrição. Normalmente, ele é um 
 supressor tumoral que controla a 
 passagem de G1 para S. Mutações 
 nesse gene, como dito anteriormente, 
 são recessivas com perda de função e, 
 neste caso, esse controle é 
 comprometido. 
 ● São encontradas em vários tipos de 
 câncer, incluindo seio, pulmão, bexiga 
 e cólon. 
 Acredita- se que metade dos cânceres estão 
 associados a mutações no P53. Isso sugere 
 que ele controla um evento chave na 
 proliferação celular, assim como a passagem 
 G1 para S, e não um tecido especí�co. 
 ● Células normais, em geral, contém 
 baixos níveis da proteína P53. 
 ● É denominado guardião do genoma. 
 ○ Tem também um papel 
 importante na apoptose de 
 células submetidas à luz UV, ou 
 seja, evitando que células que 
 sofreram mutações devido às 
 radiações UV emitidas pelos 
 raios solares, prossigam na 
 divisão celular, caso a mutação 
 ocorrida não seja reparada. 
 ○ Em células sem o gene P53 
 funcional não há apoptose após 
 irradiação UV.