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SUMÁRIO 
 
Q1 Ciclo Celular – 1 
Q2 Mecanismos de Insensibilidade – 20 
Q3 Prevenções – 28 
Q4 Câncer de colo de útero – 31 
Q5 Rede de apoio - 62 
Q6 MINTI - 66 
 
Tutoria 
 
1- Ciclo celular e mecanismos de controle. 
Uma célula se reproduz realizando uma sequência ordenada de eventos nos quais ela duplica seu 
conteúdo e então se divide em duas. Esse ciclo de duplicação e divisão, conhecido como ciclo celular, 
é o principal mecanismo pelo qual todos os seres vivos se reproduzem. 
 composto por quatro fases. 
 A maioria das células requer muito mais tempo para crescer e duplicar sua massa de 
proteínas e organelas do que o necessário para duplicar seus cromossomos e se dividir. 
 A fim de reservar, em parte, tempo para o crescimento, a maioria dos ciclos celulares 
possui fases de intervalo – a fase G1 entre a fase M e a fase S, e a fase G2 entre a fase S 
e a mitose. 
 Assim, o ciclo celular eucariótico é tradicionalmente dividido em quatro fases 
sequenciais: G1, S, G2 e M. 
 As fases G1, S e G2 são, em conjunto, chamadas de interfase. Em uma célula humana 
típica se proliferando em cultura, a interfase pode ocupar 23 horas de um ciclo celular 
de 24 horas, com 1 hora de fase M. 
 
Figura 9.2 As quatro fases sucessivas do ciclo de divisão de uma célula eucarió-tica típica. 
No início da fase G1, em resposta a sinais externos, a célula “decide” se continua em ciclo 
ou se assume um estado quiescente chamado G0, cuja duração é extremamente variável. 
Desse estado, ela pode voltar ao ciclo mediante estímulo. Certas células cultivadas, por 
exemplo, se estimuladas, podem voltar ao ciclo, entrando novamente na fase G1 e 
começando a sintetizar DNA 12 h depois. No final de G1, existe um importante ponto de 
controle do ciclo, chamado ponto de restrição (R), que impede a progressão do ciclo em 
condições desfavoráveis ou insatisfatórias. Quando o ponto R é ultrapassado, a célula passa 
pelas demais fases do ciclo celular até que duas células­filhas idênticas sejam formadas ao 
final da mitose (M). 
 O crescimento celular ocorre ao longo do ciclo celular, exceto durante a mitose. 
 As duas fases de intervalo são mais do que um simples retardo de tempo que garante o 
crescimento celular. Elas também dão tempo para que a célula monitore o ambiente 
interno e externo a fim de se assegurar de que as condições são adequadas e os 
preparativos estejam completos, antes que a célula se comprometa com as principais 
transformações da fase S e da mitose. Nesse sentido, a fase G1 é especialmente 
importante. Sua duração pode variar imensamente, dependendo das condições 
externas e de sinais extracelulares de outras células. 
 Se as condições extracelulares forem desfavoráveis, por exemplo, as células retardam a 
progressão a G1 e podem entrar em um estado de repouso especializado conhecido 
como G0 (G zero), no qual podem permanecer por dias, semanas ou mesmo anos antes 
que a proliferação seja retomada. Na verdade, muitas células ficam permanentemente 
em G0 até que elas ou o organismo morram. 
 Se as condições extracelulares são favoráveis e os sinais para crescer e se dividir estão 
presentes, as células no início de G1 ou G0 avançam até um ponto de comprometimento 
próximo ao fim de G1 conhecido como Início (em leveduras) ou ponto de restrição (em 
células de mamíferos). Usaremos o termo Início tanto para células de leveduras como 
para células de animais. Uma vez passado esse ponto, as células se comprometem com 
a replicação do DNA, mesmo que os sinais extracelulares que estimulam o crescimento 
e a divisão celular sejam removidos. 
 
O sistema de controle do ciclo celular desencadeia os principais eventos do ciclo celular: 
 O sistema de controle do ciclo celular opera de forma muito semelhante a um 
cronômetro que aciona os eventos do ciclo celular em uma sequência determinada. 
 Em sua forma mais simples –, como visto no ciclo celular de embriões precoces de 
animais, por exemplo –, o sistema de controle é rigidamente programado para fornecer 
uma quantidade fixa de tempo para a realização de cada evento do ciclo celular. 
 O sistema de controle do ciclo celular tem como base em uma série conectada de 
interruptores bioquímicos, cada um dos quais inicia um evento específico do ciclo 
celular. 
 Esse sistema de interruptores possui muitas características importantes, as quais 
aumentam tanto a precisão como a confiabilidade da progressão do ciclo celular. 
 Em primeiro lugar, os interruptores geralmente são binários (ativo/inativo) e 
desencadeiam eventos de maneira completa e irreversível. Seria claramente 
desastroso, por exemplo, se eventos como a condensação dos cromossomos ou a 
desintegração do envelope nuclear fossem iniciados apenas parcialmente ou 
começados e não completados. 
 Em segundo lugar, o sistema de controle do ciclo celular é notavelmente intenso e 
confiável, em parte devido a mecanismos de reserva e outras características que 
permitem que o sistema opere de maneira eficiente sob várias condições, mesmo que 
alguns componentes falhem. 
 Por fim, o sistema de controle é altamente adaptável e pode ser modificado para se 
adequar a tipos celulares específicos e para responder a sinais intracelulares ou 
extracelulares específicos. 
 Na maioria das células eucarióticas, o sistema de controle do ciclo celular controla a 
progressão do ciclo celular em três principais pontos de transição reguladora (ver Figura 
17-9). 
-O primeiro é o Início (ou ponto de restrição) no final de G1, onde a célula se compromete à 
entrada no ciclo celular e à duplicação dos cromossomos. 
-O segundo é a transição de G2/M, onde o sistema de controle dispara um evento mitótico 
precoce que leva ao alinhamento de cromossomos no eixo mitótico na metáfase. 
-O terceiro é a transição entre metáfase e anáfase, onde o sistema de controle estimula a 
separação das cromátides-irmãs, levando à conclusão da mitose e da citocinese. 
 
 
Figura 17-9 O controle do ciclo celular. Um sistema de controle do ciclo celular desencadeia os 
processos essenciais do ciclo – como a replicação do DNA, a mitose e a citocinese. O sistema de 
controle é representado aqui como um braço central – o controlador – que gira no sentido 
horário, disparando processos essenciais quando alcança transições específicas no mostrador 
exterior (caixas amarelas). A informação sobre a realização dos eventos do ciclo celular, assim 
como os sinais oriundos do ambiente, pode levar o sistema de controle a interromper o ciclo 
nessas transições. 
 Se detecta problemas dentro ou fora da célula, o sistema de controle impede a 
progressão através de cada uma dessas transições. 
 Se o sistema de controle identifica problemas na realização da replicação de DNA, por 
exemplo, isso manterá a célula na transição G2/M até que esses problemas sejam 
resolvidos. Similarmente, se as condições extracelulares não são apropriadas à 
proliferação celular, o sistema de controle bloqueia a progressão ao Início, impedindo 
dessa forma a divisão celular até que as condições se tornem favoráveis. 
O sistema de controle do ciclo celular depende de proteínas-cinase dependentes de ciclinas (Cdks) ciclicamente 
ativadas. 
 Os componentes centrais do sistema de controle do ciclo celular são membros de uma 
família de cinases conhecidas como cinases dependentes de ciclinas (Cdks; do inglês, 
cyclin-dependent kinases). 
 
 As atividades dessas cinases aumentam e diminuem à medida que a célula avança no 
ciclo, levando a mudanças cíclicas na fosforilação de proteínas intracelulares que 
iniciam ou regulam os principais eventos do ciclo celular. 
 Um aumento na atividade de Cdk na transição G2/M, por exemplo, aumenta a 
fosforilação de proteínas que controlam a condensação de cromossomos, o 
rompimento do envelope nuclear, agrupamento no eixo e outros eventos que ocorrem 
nas etapas iniciaisda mitose. 
 As mudanças cíclicas na atividade das Cdks são controladas por um complexo arranjo 
de enzimas e outras proteínas. O mais importante desses reguladores das Cdks são 
proteínas conhecidas como ciclinas. As Cdks, como implica o nome, são dependentes de 
ciclinas para sua atividade: a menos que estejam fortemente ligadas a uma ciclina, elas 
não têm atividade de cinase (Figura 17-10). 
 
 As ciclinas foram originalmente denominadas desse modo porque sofrem um ciclo de 
síntese e degradação a cada ciclo celular. Os níveis de proteínas Cdk, ao contrário, são 
constantes. 
 As modificações cíclicas nos níveis das proteínas ciclinas resultam no agrupamento e 
ativação cíclicos dos complexos ciclina-Cdk nos estágios específicos do ciclo celular. 
 
Existem quatro classes de ciclinas, cada uma definida pelo estágio do ciclo celular no qual se 
ligam às Cdks e em que atuam. Todas as células eucarióticas necessitam de três dessas classes 
(Figura 17-11): 
1. As G1/S-ciclinas ativam Cdks no final de G1 e, com isso, ajudam a desencadear a progressão 
ao Início, resultando no comprometimento à entrada no ciclo celular. Seus níveis diminuem na 
fase S. 
2. As S-ciclinas se ligam a Cdks logo após a progressão ao Início e ajudam a estimular a duplicação 
dos cromossomos. Os níveis das S-ciclinas permanecem elevados até a mitose, e essas ciclinas 
também contribuem ao controle de alguns eventos mitóticos iniciais. 
3. As M-ciclinas ativam Cdks que estimulam a entrada na mitose na transição G2/M. Os níveis 
de M-ciclinas diminuem na metade da mitose. 
Na maioria das células, uma quarta classe de ciclinas, as G1-ciclinas, ajuda a regular as atividades 
das G1/S-ciclinas, as quais controlam, no final de G1, a progressão ao Início. 
 
Figura 17-11 Complexos de ciclina-Cdk do sistema de controle do ciclo celular. As concentrações 
dos três principais tipos de ciclinas oscilam durante o ciclo celular, enquanto as concentrações 
das Cdks (não mostrado) não mudam e superam as quantidades de ciclinas. Na fase G1 tardia, 
níveis crescentes de G1/S-ciclina levam à formação de complexos G1/S-Cdk que promovem a 
progressão através da transição de Início. Os complexos S-Cdk se formam no início da fase S e 
desencadeiam a replicação do DNA, assim como alguns eventos mitóticos iniciais. Os complexos 
M-Cdk se formam durante G2, mas são mantidos em um estado inativo; eles são ativados no 
fim de G2 e desencadeiam a entrada na mitose na transição G2/M. Um complexo proteico 
separado, o APC/C, inicia a transição metáfase-anáfase, como discutiremos mais tarde. 
 Em células de leveduras, uma única proteína Cdk se liga a todas as classes de ciclinas e 
desencadeia diferentes eventos do ciclo celular, mudando de ciclina associada em 
diferentes estágios do ciclo. Por outro lado, em células de vertebrados, existem quatro 
Cdks. Duas interagem com ciclinas G1, uma com cilinas G1/S e S, e uma com ciclinas S e 
M. Neste capítulo, referir-nos-emos simplesmente aos diferentes complexos de ciclina-
Cdk como G1-Cdk, G1/S-Cdk, S-Cdk e M-Cdk. 
 
 Como diferentes complexos de ciclina-Cdk desencadeiam diferentes eventos do ciclo 
celular? A resposta, ao menos em parte, parece ser que a proteína ciclina não somente 
ativa sua Cdk parceira, mas também a direciona para proteínas-alvo específicas. Como 
resultado, cada complexo de ciclina-Cdk fosforila um conjunto diferente de proteínas-
substrato. O mesmo complexo de ciclina-Cdk também pode induzir diferentes efeitos 
em diferentes tempos do ciclo, provavelmente porque a acessibilidade de alguns 
substratos das Cdks muda durante o ciclo celular. Certas proteínas que atuam na mitose, 
por exemplo, podem ser disponibilizadas à fosforilação somente em G2. 
 Estudos estruturais em três dimensões de proteínas Cdk e ciclinas têm revelado que, na 
ausência de ciclinas, o sítio ativo na proteína Cdk é parcialmente obstruído por uma alça 
proteica, como uma pedra bloqueia a entrada de uma caverna (Figura 17-12A). A ciclina 
ligada faz a alça se mover do sítio ativo, resultando em uma ativação parcial da enzima 
Cdk (Figura 17-12B). A ativação total do complexo de ciclina-Cdk ocorre, então, quando 
uma outra cinase, a cinase ativadora de Cdk (CAK; do inglês, Cdk-activating kinase), 
fosforila um aminoácido próximo à entrada do sítio ativo da Cdk. Isso causa uma 
pequena mudança conformacional que aumenta ainda mais a atividade da Cdk, 
permitindo que a cinase fosforile de maneira eficiente suas proteínas-alvo e, desse 
modo, induza eventos específicos do ciclo celular (Figura 17-12C). 
 
 
Figura 17-12 Base estrutural da ativação das Cdks. Estas ilustrações são baseadas em estruturas 
tridimensionais de Cdk2 e ciclina A humanas, como determinadas em cristalografia por difração 
de raios X. A localização do ATP ligado está indicada. A enzima é mostrada em três estados. (A) 
No estado inativo, sem ciclina ligada, o sítio ativo está bloqueado por uma região da proteína 
denominada alça-T (vermelho). (B) A ligação da ciclina afasta a alça-T do sítio ativo, resultando 
na ativação parcial da Cdk2. (C) A fosforilação da Cdk2 (pela CAK) em um resíduo de treonina na 
alça- -T ativa ainda mais a enzima ao mudar a forma da alça-T, melhorando a capacidade da 
enzima de se ligar a seus substratos proteicos. 
 
Atividade de Cdk pode ser suprimida pela fosforilação inibitória e por proteínas inibidoras Cdk (CKIs) 
O aumento e a diminuição dos níveis de ciclinas são os determinantes primordiais da atividade 
das Cdks durante o ciclo celular. Contudo, vários mecanismos adicionais ajudam a controlar a 
atividade das Cdks em estágios específicos do ciclo. 
A fosforilação de um par de aminoácidos na cavidade do sítio ativo da cinase inibe a atividade 
de um complexo de ciclina-Cdk. A fosforilação desses sítios por uma cinase conhecida como 
Wee1 inibe a atividade das Cdks, enquanto a desfosforilação desses sítios por uma fosfatase 
conhecida como Cdc25 aumenta a atividade das Cdks (Figura 17-13). Veremos posteriormente 
que esse mecanismo regulador é particularmente importante no controle da atividade das M-
Cdks no início da mitose. 
 
 
A ligação de proteínas inibidoras Cdk (CKIs) inativam complexos ciclina-Cdk. A estrutura 
tridimensional de um complexo de ciclina-Cdk-CKI revela que a ligação de CKI estimula um 
grande rearranjo na estrutura do sítio ativo da Cdk1, tornando-o inativo (Figura 17-14). As 
células usam as CKIs primordialmente para auxiliá-las na regulação das atividades de G1/S-Cdks 
e S-Cdks no início do ciclo celular. 
 
 
Figura 17-14 Inibição de um complexo de ciclina-Cdk por uma CKI. Esta ilustração é baseada em 
uma estrutura tridimensional de um complexo ciclina A-Cdk2 humana ligado a CKI p27, 
determinado por cristalografia de A proteína p27 se liga a ambas, ciclina e Cdk, no complexo, 
deformando o sítio ativo de Cdk.difração de raios X. Ela também se insere no sítio de ligação a 
ATP, inibindo ainda mais a atividade da enzima. 
 
Proteólise regulada desencadeia a transição metáfase-anáfase 
Enquanto a ativação de complexos específicos ciclina-Cdk controla a progressão através do Início 
e transições G2/M (ver Figura 17-11), a progressão através da transição metáfase-anáfase é 
desencadeada não pela fosforilação proteica, mas pela degradação de proteínas, levando a 
estágios finais da divisão celular. 
O principal regulador da transição entre metáfase e anáfase é o complexo promotor da 
anáfase, ou ciclossomo (APC/C), um membro da família enzimática de ubiquitinas-ligase. 
Como discutido no Capítulo 3, essas enzimas são usadas em numerosos processos celulares para 
estimular a degradação proteolítica de proteínas reguladoras específicas. Elas poliubiquitinam 
proteínas-alvo específicas, resultando na sua degradação em proteassomos. Outras ubiquitinas-
ligase marcam proteínas para outros propósitos que não a degradação. 
O APC/C catalisa a ubiquitinação e a destruiçãode dois tipos principais de proteínas. A primeira 
é a securina, que protege as ligações proteicas que mantêm os pares de cromátides-irmãs 
unidos no início da mitose. A destruição de securinas na metáfase ativa a protease que separa 
as cromátides-irmãs e desencadeia a anáfase, como descrito mais tarde. As S-ciclinas e as M-
ciclinas são os segundos principais alvos do APC/C. A destruição dessas ciclinas inativa a maioria 
das Cdks da célula (ver Figura 17-11). O resultado é que muitas proteínas fosforiladas por Cdks 
da fase S ao início da mitose são desfosforiladas por várias fosfatases na célula em anáfase. Essa 
desfosforilação de alvos das Cdks é necessária para a conclusão da fase M, incluindo as etapas 
finais da mitose e citocinese. 
Seguindo sua ativação na metade da mitose, APC/C permanece ativa em G1 para fornecer um 
período estável de Cdk inativa. Quando G1/S-Cdk é ativada em G1 tardio, APC/C é inativado, 
permitindo, desse modo, um acúmulo da ciclina no próximo ciclo celular. 
O sistema de controle do ciclo celular também utiliza outra ubiquitina-ligase chamada SCF. Ela 
tem várias funções na célula, mas seu principal papel no ciclo celular é ubiquitinar certas 
proteínas CKI em G1 tardio, ajudando, portanto, o controle da ativação de S-Cdks e replicação 
de DNA. SCF é também responsável pela destruição das ciclinas G1/S na fase S inicial. 
Tanto o APC/C como a SCF são grandes complexos de multissubunidades que possuem 
componentes em comum, mas que são diferencialmente regulados. As modificações na 
atividade de APC/C durante o ciclo celular, inicialmente como resultado das trocas nas suas 
associações com uma subunidade ativadora – tanto Cdc20 na metade da mitose ou Cdh1 a partir 
do final da mitose através de G1 precoce. Tais subunidades ajudam o APC/C a reconhecer suas 
proteínas-alvo (Figura 17-15A). A atividade de SCF depende das subunidades ligadas ao 
substrato chamadas proteínas F-box. Contudo, diferentemente da atividade do APC/C, a 
atividade da SCF é constante durante o ciclo celular. Em vez disso, a ubiquitinação pela SCF é 
controlada por mudanças no estado de fosforilação de suas proteínas-alvo, uma vez que as 
subunidades de F-box reconhecem somente proteínas específicas fosforiladas (Figura 17-15B). 
 
 
Figura 17-15 O controle da proteólise pelo APC/C e pela SCF durante o ciclo celular. 
(A) O APC/C é ativado na mitose por associação a Cdc20, que reconhece sequências específicas 
de aminoácidos na M-ciclina e em outras proteínas-alvo. Com a ajuda de duas proteínas 
adicionais chamadas E1 e E2, APC/C liga cadeias poliubiquitina à proteína-alvo. O alvo 
poliubiquitinado é, então, reconhecido e degradado em um proteassomo. 
(B) A atividade da ubiquitina-ligase SCF depende de subunidades de ligação ao substrato 
denominadas proteínas F-box, das quais existem muitos tipos diferentes. A fosforilação de uma 
proteína-alvo, como a CKI mostrada, permite que o alvo seja reconhecido por uma subunidade 
específica de F-box. 
O controle do ciclo celular também depende de regulação transcricional 
Nos ciclos celulares simples de embriões precoces de animais a transcrição de genes não ocorre. 
O controle do ciclo celular depende exclusivamente de mecanismos pós-transcricionais que 
envolvem a regulação de Cdks e ubiquitinas-ligase e de suas proteínas-alvo. Contudo, nos ciclos 
celulares mais complexos da maioria dos tipos celulares, o controle transcricional proporciona 
um nível adicional de regulação importante. 
As mudanças na transcrição dos genes de ciclinas, por exemplo, auxiliam o controle dos níveis 
de ciclinas na maioria das células. Uma variedade de métodos discutidos no Capítulo 8 tem sido 
usados para analisar modificações na expressão de todos os genes do genoma conforme a célula 
progride através do ciclo celular. Os resultados desses estudos são surpreendentes. Na levedura 
de brotamento, por exemplo, cerca de 10% dos genes codificam mRNAs cujos níveis oscilam 
durante o ciclo celular. Alguns desses genes codificam proteínas de função conhecida no ciclo 
celular, mas as funções de muitas outras são desconhecidas. 
 
O sistema de controle do ciclo celular funciona como uma rede de interruptores 
bioquímicos 
 
 
 
A Tabela 17-2 resume alguns dos principais componentes do sistema de controle do ciclo celular. 
Essas proteínas estão funcionalmente ligadas, formando uma intensa rede, que opera de forma 
essencialmente autônoma e ativa uma série de interruptores bioquímicos, cada um dos quais 
desencadeia um evento específico do ciclo celular. Quando as condições para a proliferação 
celular são adequadas, vários sinais externos e internos estimulam a ativação de G1-Cdk, que 
por sua vez estimula a expressão de genes que codificam G1/S-ciclinas e S-ciclinas (Figura 17-
16). Então, a ativação resultante de G1/S-Cdk controla a progressão através do Início da 
transição. 
Por meio de mecanismos que discutiremos posteriormente, as G1/S-Cdks desencadeiam uma 
onda de atividade das S-Cdks, que inicia a duplicação dos cromossomos na fase S e também 
contribui para alguns eventos iniciais da mitose. Então, a ativação de M-Cdk dispara a 
progressão através da transição de G2/M e eventos da mitose inicial, levando ao alinhamento 
de pares de cromátides-irmãs na placa equatorial do eixo mitótico. 
Finalmente, APC/C, junto ao ativador Cdc20, dispara a degradação de securinas e ciclinas, 
desencadeando a separação de cromátides-irmãs e a segregação e finalização da mitose. 
Quando a mitose está completa, múltiplos mecanismos colaboram na supressão da atividade 
das Cdks, resultando em um período estável de G1. 
Resumindo: 
O sistema de controle do ciclo celular desencadeia eventos do ciclo celular e assegura que eles 
sejam apropriados e coordenados. O sistema de controle responde a vários sinais intracelulares 
e extracelulares e interrompe o ciclo quando a célula falha em completar um processo 
essencial do ciclo celular ou encontra condições ambientais ou intracelulares desfavoráveis. 
Os componentes centrais do sistema de controle são proteínas-cinase dependentes de ciclina 
(Cdks), que dependem de subunidades de ciclina para suas atividades. As oscilações nas 
atividades de diferentes complexos de ciclina-Cdk controlam vários eventos do ciclo celular. 
Dessa maneira, a ativação de complexos de ciclina-Cdk da fase S (S-Cdk) inicia a fase S, ao passo 
que a ativação de complexos de ciclina-Cdk da fase M (M-Cdk) desencadeia a mitose. Os 
mecanismos que controlam as atividades dos complexos de ciclina-Cdk incluem a fosforilação 
das subunidades das Cdks, a ligação de proteínas inibidoras de Cdk (CKIs), a proteólise de 
ciclinas e mudanças na transcrição de genes que codificam reguladores das Cdks. O sistema de 
controle do ciclo celular também depende decisivamente de dois complexos enzimáticos 
adicionais, o APC/C e as ubiquitinas-ligase SCF, que catalisam a ubiquitinação e a consequente 
degradacão de proteínas reguladoras específicas que controlam eventos críticos do ciclo. 
 
 
Figura 17-16 Visão geral do sistema de controle do ciclo celular. O componente central do 
sistema de controle do ciclo celular consiste em uma série de complexos de ciclina-Cdk 
(amarelo). A atividade de cada complexo também é influenciada por vários mecanismos 
inibidores, que fornecem informações sobre o ambiente extracelular, danos celulares e eventos 
incompletos do ciclo celular (parte superior). Esses mecanismos inibitórios não estão presentes 
em todos os tipos celulares; muitos não estão presentes nos ciclos celulares iniciais do embrião, 
por exemplo. 
 
FASE S 
A duplicação dos cromossomos na fase S envolve a replicação exata de toda a molécula de DNA 
em cada cromossomo, assim como a duplicação das proteínas da cromatina que se associam ao 
DNA e controlam vários aspectos da função dos cromossomos. A duplicação dos cromossomos 
é desencadeada pela ativação da S-Cdk, queativa as proteínas que desenrolam o DNA e 
iniciam sua replicação em origens de replicação. Uma vez ativada uma origem de replicação, a 
S-Cdk também inibe proteínas necessárias para que a origem inicie novamente a replicação do 
DNA. Assim, cada origem de replicação é ativada uma vez e somente uma vez em cada fase S, 
não podendo ser reutilizada até o próximo ciclo celular. 
 
MITOSE 
Seguindo a conclusão da fase S e a transição através de G2, a célula sofre uma grande 
perturbação da fase M. O início da mitose, durante a qual as cromátides-irmãs são separadas e 
distribuídas (segregadas) para o par de núcleos-filhos idênticos, cada um com sua própria cópia 
do genoma. A mitose é tradicionalmente dividida em cinco etapas 
– prófase, prometáfase, metáfase, anáfase e telófase –, inicialmente definidas com base no 
comportamento do cromossomo como visto em microscópio. Uma vez concluída a mitose, o 
segundo principal evento da fase M – citocinese – divide a célula em duas metades, cada uma 
com um núcleo idêntico. 
 
 A M-Cdk promove o início da mitose 
Uma das características mais notáveis do controle do ciclo celular é que uma única proteína-
cinase, a M-Cdk, ocasiona todos os diversos e complexos rearranjos celulares que ocorrem 
nos estágios iniciais da mitose. A M-Cdk deve, no mínimo, induzir a formação do fuso 
mitótico e assegurar que cada cromátide-irmã de um par esteja ligada ao polo oposto do 
fuso. Ela também desencadeia a condensação dos cromossomos – a reorganização em 
grande escala das cromátides-irmãs entrelaçadas em estruturas compactas, similares a um 
bastão. Em células animais, a M-Cdk também promove a desintegração do envelope nuclear 
e rearranjos do citoesqueleto de actina e do aparelho de Golgi. 
Acredita-se que cada um desses processos seja iniciado quando a M-Cdk fosforila 
proteínas específicas envolvidas no processo, embora a maioria dessas proteínas ainda 
não tenha sido identificada. A M-Cdk não atua sozinha na fosforilação de proteínas-chave 
envolvidas no início da mitose. Duas famílias adicionais de cinases, as cinases similares a 
Polo e as cinases Aurora, também dão importantes contribuições ao controle dos eventos 
mitóticos iniciais. 
 
 A desfosforilação ativa a M-Cdk no início da mitose 
A ativação da M-Cdk começa com o acúmulo de M-ciclina (ciclina B em células de vertebrados; 
ver Tabela 17-1). Em ciclos celulares embrionários, a síntese de M-ciclina é constante ao longo 
do ciclo celular, e o acúmulo de M-ciclina resulta da alta estabilidade da proteína na interfase. 
Contudo, na maioria dos tipos celulares, a síntese de M-ciclina aumenta durante G2 e M, devido 
principalmente ao aumento da transcrição do gene M-ciclina. O aumento da proteína M-ciclina 
leva a um correspondente acúmulo da M-Cdk (o complexo de Cdk1 e M-ciclina) à medida que 
a célula se aproxima da mitose. Embora nesses complexos a Cdk seja fosforilada em um sítio 
ativador pela cinase ativadora de Cdk (CAK), como anteriormente discutido, a cinase Wee1 a 
mantém em um estado inativo, por meio de fosforilação inibidora em dois sítios adjacentes (ver 
Figura 17-13). 
Assim, no momento em que a célula chega o fim de G2, ela contém um estoque abundante de 
M-Cdk, que está preparada e pronta para agir, mas está inibida por fosfatos que bloqueiam o 
sítio ativo da cinase. 
O que então desencadeia a ativação do estoque de M-Cdk? O evento crucial é a ativação da 
proteína-fosfatase Cdc25, que remove os fosfatos inibidores que restringem a M-Cdk (Figura 
17-20). Ao mesmo tempo, a atividade inibidora da cinase Wee1 é suprimida, assegurando ainda 
mais que a atividade da M-Cdk aumente. 
 
Figura 17-20 A ativação da M-Cdk. A Cdk1 se associa à M-ciclina conforme os níveis de M-ciclina 
gradativamente se elevam. O complexo de M-Cdk resultante é fosforilado em um sítio ativador 
pela cinase ativadora de Cdk (CAK) e em um par de sítios inibidores pela cinase Wee1. O 
complexo M-Cdk inativo resultante é, então, ativado ao fim de G2 pela fosfatase Cdc25. A Cdc25 
é ainda mais estimulada pela M-Cdk ativa, resultando em retroalimentação positiva. A 
retroalimentação é aumentada pela capacidade da M-Cdk de inibir Wee1. 
Os mecanismos que desencadeiam a atividade da Cdc25 no início da mitose não são bem 
entendidos. Uma possibilidade é que as S-Cdks que estão ativas em G2 e no início da prófase 
estimulem a Cdc25. Curiosamente, a Cdc25 também pode ser ativada, ao menos em parte, pelo 
seu alvo, a M-Cdk. A M-Cdk também pode inibir a cinase inibidora Wee1. A capacidade da M-
Cdk de ativar seu próprio ativador (Cdc25) e inibir seu próprio inibidor (Wee1) sugere que a 
ativação da M-Cdk na mitose envolve ciclos de retroalimentação positiva (ver Figura 17-20). De 
acordo com esse modelo, a ativação parcial da Cdc25 (talvez pela S- -Cdk) leva à ativação parcial 
de uma subpopulação de complexos de M-Cdk, que, então, fosforilam mais moléculas de Cdc25 
e Wee1. Isso leva a uma maior ativação da M-Cdk, e assim por diante. Tal mecanismo 
rapidamente promoveria a ativação de todos os complexos de M-Cdk na célula. 
Como anteriormente mencionado, interruptores moleculares semelhantes operam em vários 
pontos do ciclo celular, a fim de promover a transição abrupta e completa de um estado do ciclo 
celular ao próximo. 
 
 O APC/C provoca a separação da cromátide-irmã e a conclusão da mitose 
Após M-Cdk desencadearem um complexo processo que leva à metáfase, o ciclo celular chega 
ao clímax com a separação das cromátides-irmãs na transição metáfase-anáfase (Figura 17-37). 
Ainda que a atividade da M-Cdk monte o palco para esse evento, o complexo promotor da 
anáfase (APC/C) anteriormente discutido desencadeia o processo que inicia a separação das 
cromátides-irmãs, ao ubiquitinar várias proteínas reguladoras mitóticas e, com isso, 
promovendo sua degradação (ver Figura 17-15A). 
Durante a metáfase, coesinas que mantêm as cromátides-irmãs unidas resistem às forças em 
direção aos polos que separam as cromátides-irmãs. A anáfase começa com a perda súbita da 
coesão de cromátides-irmãs, que permite às irmãs se separarem e se moverem a polos opostos 
do fuso. O APC/C inicia o processo ao marcar a proteína inibidora securina para a degradação. 
Antes da anáfase, a securina se liga e inibe a atividade de uma protease chamada de separase. 
A destruição da securina, no final da metáfase, libera a separase, que então fica livre para 
clivar uma das subunidades de coesina. 
As coesinas perdem força, e as cromátides-irmãs se separam (Figura 17-38). 
Além da securina, o APC/C também direciona as S-ciclinas e as M-ciclinas à destruição, levando 
à perda da maioria das atividades das Cdks na anáfase. 
A inativação das Cdks permite que fosfatases desfosforilem muitos dos substratos-alvo de Cdks 
na célula, como requerido à conclusão da mitose e da citocinese. 
Se o APC/C desencadeia a anáfase, o que ativa o APC/C? 
Sabe-se apenas parte da resposta. Como mencionado anteriormente, a ativação de APC/C 
requer a ligação da proteína Cdc20 (ver Figura 17-15A). Ao menos dois processos regulam a 
Cdc20 e sua associação ao APC/C. 
Primeiro, a síntese de Cdc20 aumenta à medida que a célula se aproxima da mitose, devido a 
um aumento da transcrição de seu gene. 
Segundo, a fosforilação do APC/C auxilia a Cdc20 a se ligar ao APC/C, ajudando, com isso, a 
criar um complexo ativo. 
Entre as cinases que fosforilam e consequentemente ativam o APC/C está a M-Cdk. Portanto, a 
M-Cdk não somente desencadeia os eventos mitóticos iniciais que levam à metáfase, mas 
também monta o palco para a progressão à anáfase. 
A habilidade de M-Cdk promover a atividade de Cdc20-APC/C cria um ciclo de retroalimentação 
negativa: M-Cdk põe em movimento um processo regulador que leva à degradação da ciclina e 
assim à sua inativação. 
Resumindo: A M-Cdk desencadeia os eventos do início da mitose, incluindo a condensação 
dos cromossomos, a formaçãodo fuso mitótico e a ligação bipolar dos pares de cromátides-
irmãs aos microtúbulos do fuso. Em células animais, a formação do fuso depende em grande 
parte da capacidade dos cromossomos mitóticos de estimular a nucleação local e a estabilidade 
de microtúbulos, assim como da capacidade de proteínas motoras de organizar os micro túbulos 
em um arranjo bipolar. Muitas células também usam centrossomos para facilitar a formação do 
fuso. 
A anáfase é desencadeada pelo APC/C, que estimula a degradação das proteínas que mantêm 
as cromátides-irmãs unidas. O APC/C também promove a destruição de ciclinas e, assim, a 
inativação da M-Cdk. A desfosforilação resultante de alvos das Cdks é necessária aos eventos 
que completam a mitose, incluindo a dissociação do fuso e a formação do novo envelope 
nuclear. 
 
Resumindo 2: Após a mitose concluir a formação de um par de núcleos-filhos, a citocinese 
finaliza o ciclo celular, dividindo a própria célula. A citocinese depende de um anel de filamentos 
de actina e miosina que se contrai no final da mitose em um sítio a meio caminho entre os 
cromossomos segregados. Em células animais, o posicionamento do anel contrátil é 
determinado por sinais liberados pelos microtúbulos do fuso da anáfase. A desfosforilação de 
alvos das Cdks, resultante da inativação das Cdks na anáfase, desencadeia a citocinese no 
momento correto após a anáfase. Depois da citocinese, a célula entra em um estado estável de 
G1 de baixa atividade das Cdks, onde aguarda por sinais para entrar em um novo ciclo celular. 
 
Os mitógenos estimulam as atividades de G1-Cdk e G1/S-Cdk 
Na grande maioria das células animais, os mitógenos controlam a taxa de divisão celular agindo 
na fase G1 do ciclo celular. Como discutido anteriormente, múltiplos mecanismos agem durante 
G1 para suprimir a atividade Cdk. Os mitógenos liberam esses inibidores na atividade Cdk, 
permitindo, assim, a entrada em um novo ciclo celular. Como discutimos no Capítulo 15, os 
mitógenos interagem com receptores de superfície celular a fim de acionar múltiplas vias de 
sinalização intracelular. Uma via principal age através de GTPase Ras monomérica, a qual leva à 
ativação de uma cascata da proteína-cinase mitógeno-ativada (MAP-cinase) (ver Figura 15-49). 
Isso leva a um aumento da produção de proteínas reguladoras de transcrição, incluindo a Myc. 
Acredita-se que a Myc promova a entrada no ciclo celular por meio de vários mecanismos, um 
dos quais é o aumento da expressão de genes que codificam G1-ciclinas (ciclinas D), 
aumentando, com isso, a atividade da G1-Cdk (ciclina D-Cdk4). A Myc também tem um 
importante papel na estimulação da transcrição de genes que aumentam o crescimento celular. 
A função-chave dos complexos de G1-Cdk em células animais é ativar um grupo de fatores 
reguladores gênicos denominados proteínas E2F, que se ligam a sequências específicas de DNA 
nos promotores de uma grande variedade de genes que codificam proteínas necessárias à 
entrada na fase S, incluindo G1/S-ciclinas, S-ciclinas e proteínas envolvidas na síntese de DNA e 
na duplicação dos cromossomos. Na ausência de estimulação mitogênica, a expressão gênica 
dependente de E2F é inibida por uma interação entre E2F e membros da família de proteínas do 
retinoblastoma (Rb). Quando as células são estimuladas a se dividir pelos mitógenos, a G1-Cdk 
ativa se acumula e fosforila membros da família Rb, reduzindo sua ligação a E2F. As proteínas 
E2F liberadas ativam, então, a expressão de seus próprios genes-alvo (Figura 17-61). 
Esse sistema de controle transcricional, como outros tantos sistemas de controle que regulam o 
ciclo celular, inclui ciclos de retroalimentação que garantem que a entrada no ciclo celular seja 
completa e irreversível. As proteínas E2F liberadas, por exemplo, aumentam a transcrição de 
seus próprios genes. Além disso, a transcrição dependente de E2F dos genes da G1/S-ciclina 
(ciclina E) e da S-ciclina (ciclina A) leva ao aumento das atividades da G1/S-Cdk e da S-Cdk, que, 
por sua vez, aumentam a fosforilação da proteína Rb e promovem a liberação de mais E2F (ver 
Figura 17-61). O membro central da família Rb, a própria proteína Rb, foi originalmente 
identificado por meio de estudos de uma forma hereditária de câncer de olho em crianças, 
conhecido como retinoblastoma (discutido no Capítulo 20). A perda de ambas as cópias do gene 
Rb, leva à excessiva proliferação de algumas células no desenvolvimento da retina, sugerindo 
que a proteína Rb é particularmente importante para controlar a divisão celular nesse tecido. A 
perda completa da Rb não causa imediatamente o aumento da proliferação de células da retina 
ou de outros tipos celulares, em parte porque a Cdh1 e as CKIs também ajudam a inibir a 
progressão a G1, e em parte porque outros tipos celulares contêm proteínas relacionadas à Rb 
que funcionam como uma cópia de segurança na ausência da Rb. É igualmente provável que 
outras proteínas, não relacionadas à Rb, ajudem a regular a atividade de E2F. As camadas 
adicionais de controle promovem um aumento esmagador na atividade de S-Cdk no início da 
fase S. Como mencionado anteriormente, o ativador de APC/C, Cdh1 suprime níveis de ciclina 
após a mitose. Em células animais, entretanto, as ciclinas G1 e G1/S são resistentes a Cdh1–
APC/C e podem, então, funcionar sem oposição pela APC/C para promover a fosforilação da 
proteína Rb e expressão do gene E2F-dependente. A S-ciclina, ao contrário, não é resistente, e 
seu nível é inicialmente retido pela atividade de Cdh1–APC/C. Contudo, a G1/S-Cdk também 
fosforila e inativa Cdh1-APC/C, permitindo, com isso, o acúmulo de S-ciclina, promovendo ainda 
mais a ativação da S-Cdk. A G1/S-Cdk também inativa as proteínas CKI que reprimem a atividade 
da S-Cdk. O efeito global de todas essas interações é a ativação rápida e completa dos complexos 
de S-Cdk necessários ao início da fase S. 
 
 
 
 
Figura 17-61 Estímulo mitogênico da entrada no ciclo celular. Como discutido no Capítulo 15, 
os mitógenos se ligam a receptores de superfície celular para dar início a vias de sinalização 
intracelular. Uma das principais vias envolve a ativação da GTPase Ras, que ativa uma cascada 
de MAP-cinases, levando ao aumento da expressão de diversos genes precoces imediatos, 
incluindo o gene que codifica a proteína reguladora de transcrição Myc. A Myc aumenta a 
expressão de muitos genes de resposta tardia, incluindo alguns que levam ao aumento da 
atividade da G1-Cdk (ciclina D-Cdk4), que aciona a fosforilação de membros da família de 
proteínas Rb. Isso inativa as proteínas Rb, liberando a proteína reguladora gênica E2F para ativar 
a transcrição de genes de G1/S, incluindo os genes de uma G1/S-ciclina (ciclina E) e de uma S-
ciclina (ciclina A). As atividades resultantes da G1/S-Cdk e da S-Cdk estimulam ainda mais a 
fosforilação da proteína Rb, formando um ciclo de retroalimentação positiva. As proteínas E2F 
também estimulam a transcrição de seus próprios genes, formando outro ciclo de 
retroalimentação positiva. 
 
Danos no DNA impedem a divisão celular: a resposta a danos no DNA 
A progressão ao longo do ciclo celular, e, portanto, a taxa de proliferação celular, é controlada 
não somente por mitógenos extracelulares, mas também por outros sinais extra e intracelulares. 
Nesse sentido, um dos mais importantes fatores que influenciam são os danos ao DNA, que 
podem ocorrer em resposta a reações químicas espontâneas no DNA, erros na replicação do 
DNA ou, ainda, exposição à radiação e a certos produtos químicos (discutido no Capítulo 5). É 
essencial que cromossomos com dano sejam reparados antes da duplicação ou segregção. O 
sistema de controle do ciclo celular pode facilmente detectar danos no DNA e parar o ciclo em 
qualquer uma de duas transições – uma no Início, o que impede a entrada no ciclo celular e na 
fase S, e uma na transição G2/M, o que impede a entrada na mitose (ver Figura17-16). Os danos 
no DNA dão início a uma via de sinalização pela ativação de um par de proteínas-cinase 
relacionadas chamadas de ATM e ATR, que se associam ao local do dano e fosforilam várias 
proteínas-alvo, incluindo duas outras proteínas-cinase chamadas de Chk1 e Chk2. Essas várias 
cinases fosforilam outras proteínas-alvo que levam à interrupção do ciclo celular. O principal 
alvo é o gene da proteína reguladora p53, que estimula a transcrição do gene que codifica p21, 
uma proteína CKI; p21 liga-se aos complexos G1/S-Cdk e S-Cdk e inibe suas atividades, ajudando, 
dessa forma, a impedir a entrada no ciclo celular (Figura 17-62 e Animação 17.8). Os danos no 
DNA ativam a p53 por um mecanismo indireto. Em células que não foram danificadas, a p53 é 
altamente instável e está presente em concentrações muito baixas. Em grande parte, isso se 
deve a sua interação com outra proteína, a Mdm2, que age como uma ubiquitina-ligase que 
promove a p53 à degradação nos proteassomos. A fosforilação da p53 após um dano no DNA 
reduz sua ligação à Mdm2. Isso diminui a degradação da p53, o que resulta em um aumento 
marcante da concentração de p53 na célula. Além disso, a diminuição da ligação à Mdm2 
aumenta a capacidade da p53 de estimular a transcrição gênica (ver Figura 17-62). As proteínas-
cinase Chk1 e Chk2 também bloqueiam a progressão do ciclo celular pela fosforilação de 
membros da família de fosfatases proteicas Cdc25, inibindo, dessa maneira, sua função. Como 
anteriormente descrito, essas fosfatases são particularmente importantes à ativação da M-Cdk 
no início da mitose (ver Figura 17-20). Chk1 e Chk2 fosforilam Cdc25 em sítios inibitórios que 
são diferentes dos sítios de fosforilação que estimulam a atividade de Cdc25. A inibição da 
atividade da Cdc25 por danos no DNA ajuda a bloquear a entrada na mitose (ver Figura 17-16). 
A resposta ao dano do DNA pode também ser ativada por problemas que surgem quando uma 
forquilha de replicação falha durante a replicação do DNA. Quando há depleção de nucleotídeos, 
por exemplo, as forquilhas param durante a fase de alongamento da síntese de DNA. A fim de 
impedir que a célula tente segregar cromossomos parcialmente replicados, os mesmos 
mecanismos que respondem a danos no DNA detectam as forquilhas paradas e bloqueiam a 
entrada na mitose até que os problemas estejam resolvidos. Um baixo nível de danos no DNA 
ocorre durante a vida normal de toda célula, e esses danos se acumulam na progênie da célula, 
se a resposta a danos ao DNA não estiver funcionando. Em longo prazo, o acúmulo de lesões 
genéticas em células que não possuem a resposta a danos leva a um aumento da frequência de 
mutações que promovem o câncer. Na verdade, as mutações no gene p53 ocorrem em pelo 
menos metade de todos os cânceres humanos (discutido no Capítulo 20). Essa perda de função 
da p53 permite à célula cancerosa acumular mutações mais facilmente. Similarmente, uma 
doença genética rara, conhecida como ataxia telangiectasia, é ocasionada por um defeito na 
ATM, uma das proteínas-cinase ativada em resposta a danos no DNA induzidos por raios X; os 
pacientes com essa doença são muito sensíveis a raios X e sofrem de taxas elevadas de câncer. 
O que acontece se uma lesão no DNA é tão grave que o reparo não é possível? A resposta é 
diferente para diferentes organismos. Os organismos unicelulares, como a levedura de 
brotamento, interrompem seu ciclo celular para tentar reparar o dano, mas o ciclo prossegue 
mesmo que o reparo não tenha sido concluído. Para um organismo de célula única, uma vida 
com mutações é aparentemente melhor que nenhuma vida. Em organismos multicelulares, 
porém, a saúde do organismo tem prioridade sobre a vida de uma célula individual. As células 
que se dividem com danos graves no DNA constituem uma ameaça à vida do organismo, uma 
vez que danos genéticos podem muitas vezes levar ao câncer e a outras doenças. Assim, células 
animais com danos graves no DNA não tentam continuar a divisão e, em vez disso, cometem 
suicídio, sofrendo apoptose. Assim, a menos que o dano no DNA seja reparado, a resposta a 
danos no DNA pode levar ou à interrupção do ciclo celular ou à morte celular. A apoptose 
induzida por danos no DNA depende, muitas vezes, da ativação da p53. Na verdade, é 
exatamente essa função promotora de apoptose da p53 que é aparentemente mais importante 
na nossa proteção contra o câncer. 
 
 
 
 
Figura 17-62 Como um dano no DNA interrompe o ciclo celular em G1. Quando o DNA é 
lesionado, várias proteínas-cinase são recrutadas ao local do dano e dão início a uma via de 
sinalização que provoca a interrupção do ciclo celular. A primeira cinase no local do dano é a 
ATM ou a ATR, dependendo do tipo de dano. Outras proteínas-cinase, denominadas Chk1 e 
Chk2, são, em seguida, recrutadas e ativadas, resultando na fosforilação da proteína reguladora 
de transcrição p53. A Mdm2 normalmente se liga à p53 e promove sua ubiquitinação e 
degradação nos proteassomos. A fosforilação da p53 bloqueia sua ligação à Mdm2; o resultado 
é o acúmulo de altos níveis de p53, estimulando a transcrição de vários genes, incluindo o gene 
que codifica a proteína CKI p21. A p21 se liga e inativa os complexos de G1/SCdk e S-Cdk, parando 
a célula em G1. Em alguns casos, os danos no DNA também induzem a fosforilação da Mdm2 ou 
um decréscimo na produção da Mdm2, o que ocasiona um aumento ainda maior da p53 (não 
mostrado). 
 
2- Compreender os mecanismos de insensibilidade a inibidores de 
crescimento e quais alterações celulares eles causam? 
 
CONCEITOS ANTERIORES 
 Proto-oncogenes, Oncogenes e Oncoproteínas 
Os proto-oncogenes podem ter múltiplas funções, mas todas elas participam em algum nível nas 
vias de sinalização que levam à proliferação. Portanto, os proto-oncogenes de pró-crescimento 
podem codificar fatores de crescimento, receptores do fator de crescimento, transdutores de 
sinal, fatores de transcrição ou componentes do ciclo celular. Os oncogenes correspondentes 
geralmente codificam oncoproteínas que servem funções semelhantes às suas contrapartes 
normais, com a importante diferença de que elas normalmente são constitutivamente ativas. 
Como resultado desta atividade constitutiva, as oncoproteínas de pró-crescimento favorecem 
células com a autossuficiência em crescimento. 
 
 Fatores de Crescimento 
As células normais requerem uma estimulação pelos fatores de crescimento para 
proliferarem. A maioria dos fatores de crescimento solúveis são produzidos por um tipo 
celular e agem em uma célula adjacente para estimular a proliferação (ação parácrina). 
Contudo, muitas células cancerígenas adquirem a habilidade de sintetizar os mesmos 
fatores de crescimento a que são responsivas, criando uma alça autócrina. Por exemplo, 
muitos tumores cerebrais chamados glioblastomas expressam o fator de crescimento 
derivado de plaquetas (PDGF) e tirosinas cinases receptoras do PDGF, enquanto muitos 
sarcomas superexpressam tanto o fator de transformação α (TGF-α) quanto seu receptor 
cognato, o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), outro membro da família 
de receptores tirosina cinase. Nos tumores em que uma alça autócrina é um elemento 
patogênico importante, o próprio gene do fator de crescimento normalmente não é 
alterado nem sofre mutação. O mais comum é que os sinais transduzidos por outras 
oncoproteínas causem superexpressão e secreção aumentada de fatores de crescimento, 
desse modo iniciando e amplificando a alça autócrina. 
 Mutações de genes da família da RAS, gene BRAF e da família de proteínas PI3K são 
muito comuns em certos tipos de câncer. 
PATOGÊNESE MOLECULAR 
O câncer é uma doença que envolve alterações dinâmicas no genoma. Como proposto por 
Hanahan e Weinberg, praticamente todas as células cancerosas adquirem seis capacidades 
marcantes: a autossuficiência em sinais de crescimento, a insensibilidade aos sinais 
anticrescimento, a evasão de apoptose,o potencial replicativo ilimitado, a angiogênese 
sustentada e a invasão tecidual e metástase. 
 
A ordem em que essas capacidades marcantes são adquiridas parece bastante variável e pode 
diferir de tumor para tumor. Os eventos que levam à aquisição dessas características podem 
variar amplamente, embora, em geral, os cânceres surjam como resultado de acúmulos de 
mutações de ganho de função em oncogenes e mutações de perda de função nos genes 
supressores de tumor. 
 
Marcas Celulares e Moleculares do Câncer 
 
Ao longo das últimas décadas, centenas de genes mutados em câncer foram descobertos. É 
tradição descrever as consequências funcionais dessas alterações em um gene de cada vez. No 
entanto, a tempestade de genes mutados que surgiram a partir do sequenciamento de genomas 
do câncer tem coberto o cenário e revelado as limitações ao tentar entender as propriedades 
fundamentais do câncer gene por gene. 
 
Por exemplo, estima-se que a compilação de um catálogo razoavelmente completo das 
principais alterações genéticas no carcinoma da mama exigirá todo o sequenciamento genômico 
de milhares de tumores e conduzirá à identificação de dezenas a centenas de mutações 
condutoras distintas, e isto é apenas um entre cem tipos diferentes de câncer, alguns dos quais 
são substancialmente mais complexos geneticamente do que o carcinoma da mama. 
 
Uma maneira muito mais tratável e conceitualmente satisfatória de pensar sobre a biologia do 
câncer é considerar as características fenotípicas comuns que são transmitidas para as células 
cancerígenas por suas diversas alterações genéticas e epigenéticas. Parece que todos os 
cânceres exibem oito alterações fundamentais na fisiologia celular, que são consideradas as 
marcas registradas do câncer. Essas alterações estão ilustradas na Figura 7-24 e consistem no 
seguinte: 
 
 
FIGURA 7-24 Marcas registradas do câncer. (Adaptado de Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks 
of cancer: the next generation. Cell 2011; 144:646.) 
 
• Autossuficiência nos sinais de crescimento: 
Os tumores apresentam a capacidade de proliferação sem estímulos externos, em geral como 
consequência da ativação de oncogenes. 
Os genes que promovem o crescimento celular autônomo nas células cancerígenas são 
chamados de oncogenes, e suas contrapartes celulares não mutadas são chamadas de proto-
oncogenes. Os oncogenes são criados por mutações nos proto-oncogenes e codificam proteínas 
chamadas de oncoproteínas que possuem a capacidade de promover o crescimento celular na 
ausência de sinais promotores de crescimento normais. As oncoproteínas lembram os produtos 
normais de proto-oncogenes, mas carregam mutações que muitas vezes inativam elementos 
reguladores internos; consequentemente, a sua atividade nas células não depende de sinais 
externos. Deste modo, as células que expressam oncoproteínas são liberadas dos pontos de 
verificação e controles normais que limitam o crescimento, e como resultado, proliferam 
excessivamente. 
No Capítulo 1, as principais vias de sinalização que regulam o comportamento celular são 
discutidas, incluindo a via do receptor tirosina ccinase, a via do receptor acoplado à proteína 
G, a via JAK/STAT, a via da WNT, a via de Notch, a via Hedgehog, a via TGFβ/SMAD, e a via NF-
κB. Anomalias em todas essas vias estão implicadas no desenvolvimento e progressão de vários 
cânceres. Esse capítulo é focado na via do receptor tirosina cinase, pois esta parece ser a via 
oncogênica que mais sofre mutação em neoplasias humanas. Mutações oncogênicas 
envolvendo outras vias de sinalização também são mencionadas, pois muitas delas 
exemplificam certos conceitos fundamentais subjacentes aos fenótipos de câncer e algumas são 
alvos de terapias eficazes. 
Proto-oncogenes: genes celulares normais, cujos produtos promovem a proliferação celular. 
Oncogenes: versões mutantes ou superexpressas de proto-oncogenes que funcionam de forma 
autônoma, tendo perdido a dependência em sinais promotores de crescimento normais. 
Oncoproteína: uma proteína codificada por um oncogene que impulsiona o aumento da proliferação 
celular através de um dentre vários mecanismos 
• lnsensibilidade aos sinais inibidores do crescimento: 
Os tumores podem não responder a moléculas que inibem a proliferação de células normais, 
devido à inativação de genes supressores de tumores que codificam componentes dessas vias 
inibitórias de crescimento. 
Enquanto os oncogenes conduzem a proliferação de células, os produtos da maioria dos genes 
supressores de tumores aplicam freios na proliferação celular, e anomalias nesses genes levam 
à insuficiência da inibição de crescimento, uma outra marca fundamental da carcinogênese. As 
proteínas supressoras do tumor formam uma rede de pontos de checagem que evitam o 
crescimento descontrolado. 
Muitos supressores de tumor, tais como o RB e a p53, são parte de uma rede regulatória que 
reconhece o estresse genotóxico de qualquer fonte e respondem através da finalização da 
proliferação. De fato, a expressão de um oncogene em uma célula normal com genes 
supressores de tumor intactos leva à quiescência ou à uma interrupção permanente do ciclo 
celular (senescência induzida por oncogenes, discutida a seguir), em vez de levar à proliferação 
descontrolada. Finalmente, as vias inibitórias do crescimento podem levar as células à 
apoptose. Outro conjunto de supressores de tumor parece estar envolvido na diferenciação 
celular, levando as células a entrar em uma população celular pós-mitótica, diferenciada, sem 
potencial replicativo. De maneira similar aos sinais mitogênicos, os sinais inibitórios do 
crescimento e pró-diferenciação se originam fora da célula e usam receptores, transdutores de 
sinal e reguladores da transcrição nuclear para alcançar seus efeitos; os supressores de tumor 
formam uma parte dessas redes. 
Deste modo, os produtos proteicos dos genes supressores de tumor podem funcionar como 
fatores de transcrição, inibidores do ciclo celular, moléculas transdutoras de sinal e receptores 
de superfície celular e como reguladores da resposta celular ao dano no DNA. Nessa seção, serão 
descritos os genes supressores de tumor, seus produtos e os possíveis mecanismos através dos 
quais a perda de suas funções contribui para o crescimento celular desregulado. 
Muitos dos nossos conceitos atuais sobre supressores de tumor evoluíram a partir de estudos 
do gene do retinoblastoma (RB), o primeiro gene supressor de tumor descoberto, que continua 
a ser um protótipo dos genes deste tipo. Como muitas descobertas na medicina, o RB foi 
identificado ao estudar uma rara doença, no caso, o retinoblastoma familiar. Aproximadamente 
40% dos retinoblastomas são familiares, com a predisposição ao desenvolvimento do tumor 
sendo transmitida como um Trace autossômico dominante. Portadores do Trace do 
retinoblastoma apresentam um risco 10.000 vezes maior de desenvolver retinoblastoma 
(muitas vezes em ambos os olhos), em comparação com a população em geral, e apresentam 
também risco muito maior de desenvolver osteossarcoma e outros sarcomas de tecidos moles. 
Cerca de 60% dos retinoblastomas ocorrem esporadicamente (quase sempre em apenas um 
olho), e esses pacientes não apresentam risco aumentado para outros tipos de câncer. Para 
explicar esses dois padrões de ocorrência de retinoblastoma, Knudson propôs sua hipótese “de 
dois eventos” (hoje canônica) da oncogênese. 
Falaremos a seguir de como funciona a maioria dos supressores de tumor, concentrando 
naqueles que mais frequentemente sofrem mutação no câncer ou que destacam mecanismos 
moleculares patogenicamente importantes. 
A) RB: Regulador da Proliferação 
O RB, um regulador negativo fundamental na transição do ciclo celular G1/S, está direta ou 
indiretamente inativado na maioria dos cânceres humanos. O RB também controla a 
diferenciação celular. A proteína RB existe em um estado ativo hipofosforilado nas células 
quiescentes e em um estado inativo hiperfosforilado em células que passamatravés da transição 
entre o ciclo celular G1/S (Cap. 1). A função da RB pode estar comprometida de duas formas 
diferentes: 
• Mutações de perda de função envolvendo ambos os alelos do gene RB. 
• Uma mudança do estado ativo hipofosforilado para o estado inativo hiperfosforilado por 
mutações de ganho de função que regulam positivamente a atividade de CDK/ciclina D ou por 
mutações de perda de função que anulam a atividade de inibidores de CDK. 
Como discutido anteriormente, a decisão de uma célula para progredir de G1 para S é de grande 
importância, pois uma vez que uma célula entra na fase S, ela é obrigada a completar a mitose. 
Altos níveis de complexos de CDK4/ciclina D, CDK6/ciclina D e CDK2/ciclina levam à 
hiperfosforilação e inibição da RB, libertando fatores de transcrição E2F que conduzem à 
expressão de genes que são necessários para a progressão para a fase S (Fig. 7-29). As vias de 
sinalização do fator de crescimento em geral regulam positivamente a atividade dos complexos 
CDK/ciclina e conduzem as células através da transição G1/S, enquanto que os inibidores de 
crescimento fazem pender a balança para o outro lado, regulando positivamente inibidores de 
CDK. A RB é o ponto de integração destes sinais opostos, tornando-se uma peça fundamental na 
regulação da progressão do ciclo celular. 
 
FIGURA 7-29 O papel de RB na regulação do ponto de checagem G1-S do ciclo celular. A RB 
Hipofosforilada no complexo com os fatores de transcrição E2F se liga ao DNA, recruta fatores 
de remodelação da cromatina (histona deacetilases e histonas metiltransferases), e inibe a 
transcrição de genes, cujos produtos são necessários para a fase S do ciclo celular. Quando RB é 
fosforilada por complexos de ciclina D-CDK4, ciclina D-CDK6 e ciclina E-CDK2, ela libera o E2F. 
Esse último, em seguida, ativa a transcrição de genes na fase S. A fosforilação da RB é inibida 
por inibidores da cinase dependente de ciclina, pois eles inativam complexos de ciclina-CDK. 
Praticamente todas as células cancerígenas mostram desregulação do ponto de checagem G1-S 
como resultado da mutação em um dos quatro genes que regulam a fosforilação da RB; esses 
genes são a RB, a CDK4, os genes que codificam proteínas de ciclina D, e a CDKN2A (p16). TGF-
β, fator de crescimento transformador β. 
O paradigma atual é que a perda de controle do ciclo celular normal é fundamental para a 
transformação maligna e que pelo menos um dos quatro principais reguladores do ciclo celular 
(p16/INK4a, ciclina D, CDK4, RB) está desregulado na grande maioria dos cânceres humanos. 
Em células que abrigam mutações em qualquer um destes outros genes, ou em fatores a 
montante que regulam a sua expressão e função (p. ex., tirosina cinases receptoras, RAS), a RB 
pode estar funcionalmente inativada, mesmo se o próprio gene RB não sofrer mutação. 
As proteínas transformantes de diversos vírus de DNA oncogênicos de animais e humanos 
parecem agir também, em parte, através da neutralização das atividades inibitórias do 
crescimento da RB. Nesses casos, a proteína RB é funcionalmente inativada pela ligação a uma 
proteína viral e não age mais como inibidora do ciclo celular. Os antígenos do vírus símio 40 e 
antígenos T grandes do poliomavírus, a proteína EIA do adenovírus e a proteína E7 do HPV – 
todos se ligam à forma hipofosforilada da RB. A ligação ocorre no mesmo local da RB que 
normalmente sequestra fatores de transcrição E2F. 
É importante notar que, no caso do HPV, os tipos virais (tais como o HPV16) que conferem um 
alto risco para o desenvolvimento de carcinoma cervical expressam variantes da proteína E7 
com maior afinidade para a RB do que os tipos virais de menor risco. Assim, a proteína RB, 
incapaz de se ligar aos fatores de transcrição E2F, fica funcionalmente inativada por essas 
oncoproteínas virais, e os fatores de E2F ficam livres para levar à progressão do ciclo celular. 
 
Quando hipofosforilada, a RB exerce efeitos antiproliferativos por ligação e inibição de fatores 
de transcrição E2F que regulam genes necessários para que as células passem através do ponto 
de checagem do ciclo celular da fase G1-S. A sinalização normal de fatores de crescimento leva 
à hiperfosforilação e inativação da RB, promovendo assim a progressão do ciclo celular. 
 
O efeito antiproliferativo da RB é anulado nos cânceres através de uma variedade de 
mecanismos, incluindo: 
 Mutações de perda de função que afetam a RB 
 Amplificações de genes dos genes CDK4 e ciclina D 
 Perda de inibidores de cinase dependentes de ciclina (p16/INK4a) 
 Oncoproteínas virais que se ligam e inibem a RB (proteína E7 do HPV) 
B) TP53: Guardiã do Genoma 
O TP53, um gene supressor de tumor que regula a progressão do ciclo celular, o reparo de 
DNA, a senescência celular e a apoptose, é o gene que sofre mutação em cânceres humanos 
com mais frequência. As mutações de perda de função no TP53, localizados no cromossomo 
17p13.1, são encontradas em mais de 50% dos cânceres. Além disso, as mutações do TP53 
ocorrem com alguma frequência em praticamente todos os tipos de câncer, incluindo os 
carcinomas de pulmão, do cólon e da mama – as três causas principais de óbito por câncer. 
Na maioria dos casos, as mutações estão presentes em ambos os alelos TP53 e são 
adquiridas nas células somáticas (não são herdadas na linhagem germinativa). Menos 
comumente, indivíduos herdam um alelo TP53 que sofreu mutação. Assim como no caso do 
supressor de tumor RB e o retinoblastoma, a herança de uma cópia mutada do gene TP53 
predispõe indivíduos a tumores malignos, pois apenas um “evento” adicional no alelo 
normal solitário é necessário para anular a função do TP53. Esses indivíduos, que 
apresentam a síndrome de Li-Fraumeni, possuem 25 vezes mais chances de desenvolver um 
tumor maligno aos 50 anos em comparação com a população geral. Em contraste com os 
indivíduos que herdam um alelo RB mutante, o espectro de tumores que se desenvolvem 
em pessoas com a síndrome de Li-Fraumeni é bastante variado; os tipos mais comuns de 
tumores são os sarcomas, os carcinomas de mama, leucemias, os tumores cerebrais e os 
carcinomas do córtex da glândula suprarrenal. Pessoas com a síndrome de Li-Fraumeni 
frequentemente desenvolvem câncer em idades mais precoces e são mais propensas a 
sofrer de múltiplos tumores primários de diferentes tipos do que as pessoas normais. 
Esses dados mutacionais, embora impressionantes, só começam a contar a história da 
função alterada do TP53 no câncer. O TP53 codifica a proteína p53, que é rigidamente 
regulada em vários níveis. De forma análoga à RB, muitos tumores sem mutações de TP53 
apresentam, ao invés disso, outras mutações que afetam as proteínas que regulam a 
função da p53. Por exemplo, a MDM2 e proteínas relacionadas da família da MDM2 
estimulam a degradação de p53; essas proteínas são frequentemente superexpressas em 
neoplasias com alelos normais de TP53. De fato, o gene da MDM2 está amplificado em 33% 
dos sarcomas humanos, causando assim a deficiência funcional da p53 nesses tumores. 
Assim como a RB, as proteínas transformadoras de vários vírus de DNA se ligam à p53 e 
promovem sua degradação. A mais conhecida dessas oncoproteínas virais é a proteína E6 
do papilomavírus humano de alto risco, que causa carcinoma cervical e um subconjunto 
de carcinomas de células escamosas da cabeça e pescoço. 
 
A perda frequente de função de p53 em tumores humanos reflete o seu papel crítico na 
prevenção do desenvolvimento do câncer. A p53 desempenha esse papel servindo como 
ponto focal de uma grande rede de sinais que detectam o estresse celular, principalmente 
danos no DNA, mas também o encurtamento dos telômeros, a hipóxia e o estresse causado 
pelo excesso de sinalização pró-crescimento, como pode ocorrer em células portadoras de 
mutações em genes como RAS e MYC. 
Em células saudáveis não estressadas, a p53 é mantida à distância por meio de sua 
associação já mencionada com o MDM2, uma enzima que faz a ubiquitinaçãoda p53, 
levando à sua degradação pelo proteassomo. Como resultado, a p53 é praticamente 
indetectável em células normais. No entanto, em células estressadas, a p53 é liberada dos 
efeitos inibidores do MDM2 . 
 A proteína p53 é o monitor central do estresse na célula e pode ser ativada por anóxia, 
sinalização inadequada por oncoproteínas mutadas ou danos no DNA. 
 A p53 controla a expressão e a atividade das proteínas envolvidas na interrupção do 
ciclo celular, reparoreparo de DNA, senescência celular e apoptose. 
 Os danos no DNA são detectados por complexos contendo cinases da família ATM/ATR; 
essas cinases fosforilam a p53, liberando-a de seus inibidores, como o MDM2. Em 
seguida, a p53 ativa e regula positivamente a expressão de proteínas tais como o 
inibidor da cinase dependente de ciclina p21, causando assim a interrupção do ciclo 
celular no ponto de checagem G1-S. Essa pausa permite que as células reparem os 
danos no DNA. 
 
 Se o dano no DNA não puder ser reparado, a p53 induz eventos adicionais que levam à 
senescência celular ou à apoptose. 
 A maioria dos cânceres humanos demonstram mutações de perda de função bialélica 
no gene TP53. Os raros pacientes com síndrome de Li-Fraumeni herdam uma cópia 
defeituosa do gene TP53 e apresentam uma incidência muito alta de uma grande 
variedade de tipos de câncer. 
 Assim como a RB, a p53 é inativada por oncoproteínas virais, tais como a proteína E6 do 
HPV. 
 O papel da p53 na manutenção da integridade do genoma. A ativação da p53 normal, 
por agentes danificadores do DNA ou por hipóxia, leva à interrupção do ciclo celular em 
G1 e à indução do reparoreparo do DNA por regulação positiva transcricional do inibidor 
da cinase dependente de ciclina da CDKN1A (que codifica o inibidor da cinase 
dependente de ciclina da p21) e os genes da GADD45. O reparo reparo bem-sucedido 
do DNA permite que as células prossigam com o ciclo celular; se o reparo do DNA falhar, 
a p53 desencadeia a apoptose ou a senescência. Em células com perda ou mutações do 
gene da p53, danos no DNA não induzem à interrupção do ciclo celular ou ao 
reparoreparo de DNA, e as células geneticamente danificadas proliferam, dando origem 
finalmente a neoplasias malignas. 
Mecanismos de Ação dos Principais Genes Supressores de Tumor 
APC: codifica um fator que regula negativamente a via da WNT no epitélio do cólon promovendo 
a formação de um complexo que degrada a β-catenina. 
-Mutada na polipose adenomatosa familiar, doença autossômica dominante, está associada ao 
desenvolvimento de milhares de pólipos colônicos e ao carcinoma do cólon de início precoce; o 
desenvolvimento de tumor está associado à perda de um único alelo normal da APC. 
-Mutado em cerca de 70% dos carcinomas do cólon esporádicos; desenvolvimento de tumores 
associados a defeitos bialélicos adquiridos na APC. 
Assim, as células que perdem a APC se comportam como se elas estivessem sendo 
continuamente estimuladas pela WNT. A importância da via de sinalização de APC/β-catenina 
na tumorigênese é atestada pelo fato de que muitos tumores de cólon com genes APC normais 
abrigam mutações na β-catenina que evitam sua destruição dependente do APC, permitindo 
que a proteína mutante se acumule no núcleo e estimule a transcrição. Deste modo, a β-
catenina, o alvo do APC, é por si só uma proto-oncoproteína. A desregulação da via APC/ β-
catenina não é restrita a cânceres do cólon; por exemplo, as mutações de ganho de função na 
β-catenina estão presentes em mais de 50% dos hepatoblastomas e em aproximadamente 20% 
dos carcinomas hepatocelulares. 
[Mediante inibição da b-catenina, a Apc impede que a b-catenina migre para o núcleo, onde iria 
atuar como um regulador transcricional para conduzir a proliferação celular e manter o estado 
de célula-tronco. A perda da Apc resulta em um excesso de b-catenina livre e, assim, leva a 
uma expansão descontrolada da população de células-tronco. Isso gera um aumento massivo 
no número e no tamanho das criptas intestinais.] 
 
FIGURA 7-31 O papel da APC na regulação da estabilidade e função da β-catenina. A APC e a 
β-catenina são componentes da via de sinalização WNT. A, Nas células epiteliais do cólon em 
repouso (não expostas à WNT), a β-catenina forma um complexo macromolecular que contém 
a proteína APC. Esse complexo leva à destruição da β-catenina, e os níveis intracelulares de β-
catenina são baixos. B, Quando as células epiteliais normais do cólon são estimuladas por 
moléculas de WNT, o complexo de destruição é desativado, a degradação da β-catenina não 
ocorre e os níveis citoplasmáticos aumentam. A β-catenina se transloca para o núcleo, onde se 
liga ao TCF, um fator de transcrição que ativa os genes envolvidos na progressão do ciclo 
celular. C, Quando o APC está mutado ou ausente, como ocorre frequentemente em pólipos e 
cânceres colônicos, a destruição da β-catenina não ocorre. A β-catenina se transloca para o 
núcleo e coativa os genes que promovem a entrada no ciclo celular, e as células se comportam 
como se estivessem sob constante estimulação pela via WNT. 
E-caderina: molécula de adesão celular que desempenha um papel importante na inibição do 
crescimento mediado por contato de células epiteliais; que também se liga e sequestra a β-
catenina, uma proteína de sinalização que funciona na via da WNT 
-Mutações de perda de função da linhagem germinativa no gene da E-caderina (CDH1) 
associadas com carcinoma gástrico familiar autossômico dominante 
-Perda de expressão observada em vários carcinomas esporádicos; associada com perda de 
inibição de contato, perda de adesividade, maior capacidade invasiva e aumento da sinalização 
da WNT 
epitélio, interrompe a interação entre a E-caderina e a β-catenina, e também promove o 
aumento da translocação da β-catenina para o núcleo, onde ela estimula genes que promovem 
a proliferação; essa é uma resposta apropriada para a injúria, que pode ajudar na reparo da 
ferida. O restabelecimento desses contatos da E-caderina à medida que a ferida cicatriza, faz 
com que a β-catenina seja novamente sequestrada na membrana e diminui o sinal de 
proliferação; diz-se que essas células estão sob “inibição de contato”. A perda da inibição de 
contato por mutações no eixo E-caderina/β-catenina, ou por outras alterações, é uma 
característica-chave dos carcinomas. Além disso, a perda de E-caderina pode contribuir para o 
fenótipo maligno por permitir a fácil desagregação das células, que podem então provocar 
invasão local ou metástase. A redução da expressão da E-caderina na superfície celular tem sido 
observada em muitos carcinomas, incluindo aqueles que surgem no esôfago, cólon, mama, 
ovário, e próstata. As mutações de perda de função nas linhagens germinativas do gene da E-
caderina, conhecido como CDH1, causam carcinoma gástrico familiar, e uma proporção variável 
de carcinomas gástricos esporádicos também estão associados com a perda de expressão de E-
caderina. As bases moleculares da redução da expressão da E-caderina são variadas. Em uma 
pequena proporção dos casos, há mutação no gene da E-caderina (localizado no 16q); em outros 
cânceres, a expressão da E-caderina é reduzida como efeito secundário de mutações ativadoras 
nos genes da β-catenina. Além disso, a E-caderina pode ser regulada negativamente por 
repressores da transcrição, como o SNAIL, que são envolvidos na transição epitelial-
mesenquimal e na metástase. 
CDKN2A: locus complexo que codifica duas proteínas supressoras de tumor, o inibidor de cinase 
dependente de ciclina p16/INK4a que aumenta a função da RB, e o ARF, que estabiliza a p53 
-Mutações de perda de função na linha germinativa estão associadas com melanoma familiar 
autossômico dominante 
-Perda de função bialélica observada em diversos cânceres, incluindo leucemias, melanomas e 
carcinomas 
O locus do gene CDKN2A codifica dois produtos de proteína: o inibidor da cinase dependente de 
ciclina p16/INK4a, que bloqueia a fosforilaçãoda RB mediada por CDK4/ciclina D, reforçando 
assim o ponto de checagem da RB; e a p14/ARF, que ativa a via da p53 inibindo a MDM2 e 
evitando a destruição da p53. Assim, a mutação ou silenciamento do CDKN2A impacta em ambas 
as vias supressoras de tumor, da p53 e da RB. A p16 também parece ser importante na indução 
da senescência celular. As mutações germinativas no CDKN2A estão associadas a formas 
familiares de melanoma, e mutações esporádicas deste locus foram detectados no câncer de 
bexiga, tumores da cabeça e pescoço, leucemias linfoblástica agudas e colangiocarcinomas. Em 
alguns tumores, tais como o câncer do colo do útero, a p16/INK4a é frequentemente silenciada 
através da hipermetilação do gene, ao invés de uma mutação. Outros inibidores de cinases 
dependentes de ciclina também funcionam como supressores de tumores, forem mutações 
frequentemente ou são silenciados em muitas malignidades humanas. 
Via de TGF-β: potente inibidor da proliferação celular em tecidos normais 
-Mutações de perda de função frequentes que envolvem os receptores de TGF-β (cólon, 
estômago, endométrio) ou transdutores de sinal à jusante (SMADs, pâncreas) em diversos 
carcinomas 
-Papel complexo na carcinogênese; pode também desempenhar um papel pró-oncogênico, 
aumentando a evasão imune de tumores 
PTEN: codifica uma fosfatase lipídica que é um importante regulador negativo da sinalização de 
PI3K/AKT 
-Mutações de perda de função na linha germinativa associados à síndrome de Cowden, distúrbio 
autossômico dominante associado com alto risco de câncer de mama e carcinoma endometrial 
-Perda de função bialélica comum em diversos tipos de câncer 
NF1: codifica a neurofibromina 1, uma GTPase que atua como um regulador negativo da RAS 
-Mutações de perda de função na linha germinativa causam neurofibromatose tipo 1, um 
distúrbio autossômico dominante associado com um alto risco de neurofibromas e tumores 
malignos da bainha do nervo periférico 
NF2: codifica a neurofibromina 2 (merlina), uma proteína do citoesqueleto envolvida na inibição 
de contato 
-Mutações de perda de função na linhagem germinativa causam neurofibromatose tipo 2, um 
distúrbio autossômico dominante associado com um alto risco de schwannomas bilaterais 
WT1: codifica um fator de transcrição que é necessário para o desenvolvimento normal dos 
tecidos geniturinários 
-Mutações de perda de função na linhagem germinativa associadas com tumor de Wilms, um 
câncer renal pediátrico; mutações de WT1 semelhantes também são encontradas no tumor de 
Wilms esporádico 
PTCH1: codifica os receptores de membrana que são reguladores negativos da via de sinalização 
de Hedgehog 
-Mutações de perda de função na linhagem germinativa causam a síndrome de Gorlin, um 
distúrbio autossômico dominante associado com um alto risco de carcinoma basocelular e 
meduloblastoma 
-Mutações bialélicas adquiridas de perda de função da PTCH1 são observadas com frequência 
em carcinomas basocelulares esporádicos e meduloblastomas 
VHL: codifica um componente de uma ubiquitina ligase que é responsável pela degradação dos 
fatores induzidos por hipóxia (HIFs), fatores de transcrição que alteram a expressão gênica em 
resposta à hipóxia 
-Mutações de perda de função na linhagem germinativa causam a síndrome de von Hippel-
Lindau, um distúrbio autossômico dominante associado a um alto risco de carcinoma de células 
renais e feocromocitoma 
-Mutações bialélicas adquiridas de perda de função são comuns no carcinoma esporádico de 
células renais 
• Metabolismo celular alterado. 
As células tumorais são submetidas a uma mudança metabólica para a glicólise aeróbica 
(chamada de efeito Warburg), que permite a síntese de macromoléculas e organelas que são 
necessárias para o crescimento celular rápido. 
• Evasão da apoptose: 
Os tumores são resistentes à morte celular programada. 
• Potencial de replicação ilimitado (imortalidade): 
Os tumores possuem capacidade proliferativa irrestrita, uma propriedade similar às células-
tronco que permite que as células tumorais evitem a senescência celular e a catástrofe mitótica. 
 
• Angiogênese mantida: 
As células tumorais, assim como as células normais, não são capazes de crescer sem um 
suprimento vascular para trazer nutrientes e oxigênio e remover os produtos do catabolismo. 
Portanto, os tumores devem induzir a angiogênese. 
 
• Capacidade de invadir e metastatizar: 
As metástases tumorais são a causa da grande maioria das mortes por câncer e surgem da inter-
relação de processos que são intrínsecos às células tumorais e sinais que são iniciados pelo 
ambiente tecidual. 
 
• Capacidade de evadir da resposta imune do hospedeiro. 
Você deve se lembrar que as células do sistema imune inato e adaptativo podem reconhecer e 
eliminar células que apresentam antígenos anormais (p. ex., uma oncoproteína com mutação). 
As células cancerígenas exibem inúmeras alterações que lhes permitem evadir a resposta imune 
do hospedeiro. 
A aquisição das alterações genéticas e epigenéticas que conferem essas marcas pode ser 
acelerada pela instabilidade genômica e pela inflamação promotora do câncer. Essas são 
características consideradas capacitoras pois promovem a transformação celular e a progressão 
subsequente do tumor. 
3 - Conceitue prevenção primária, secundária, terciária e quaternária e diferencie 
exames de prevenção, rastreio e diagnóstico. 
 
 
4- Sobre HPV / câncer de colo de útero 
 
Conceitos anteriores 
 
O colo uterino tem a forma cilíndrica e apresenta uma parte interna, que constitui o chamado 
canal cervical ou endocérvice, e uma parte externa, que mantém contato com a vagina e é 
identificada como ectocérvice. 
 
A endocérvice é revestida por uma camada única de células cilíndricas produtoras de muco, 
chamada de epitélio colunar simples, enquanto a ectocérvice é revestida por um tecido de várias 
camadas de células planas, chamado de epitélio escamoso e estratificado. 
 
Entre esses dois epitélios, encontra-se a Junção Escamocolunar (JEC), que é uma linha que pode 
estar tanto na ecto como na endocérvice, dependendo da situação hormonal da mulher. Na 
infância e no período pós-menopausa, geralmente a JEC situa-se dentro do canal cervical. No 
período da menacme, fase reprodutiva da mulher, geralmente a JEC situa-se no nível do orifício 
externo ou para fora desse e recebe o nome de ectopia ou eversão. 
 
Nessa situação, o epitélio colunar fica em contato com um ambiente vaginal ácido, hostil a essas 
células. Assim, células subcilíndricas bipotenciais, de reserva, se transformam por meio de 
metaplasia em células mais adaptadas (escamosas), dando origem a um novo epitélio situado 
entre os epitélios originais, chamado de terceira mucosa ou zona de transformação. Nessa 
região pode ocorrer obstrução dos ductos excretores das glândulas endocervicais subjacentes, 
dando origem a estruturas císticas sem significado patológico, chamadas de cistos de Naboth. 
 
O câncer do colo do útero é caracterizado pela replicação desordenada do epitélio de 
revestimento do órgão, comprometendo o tecido subjacente (estroma) e podendo invadir 
estruturas e órgãos contíguos ou à distância. 
 
Epitélio colunar (cilíndrico) simples: É o epitélio característico da região endocervical, 
constituído por uma única camada de células responsáveis pela secreção do muco cervical 
(epitélio cilíndrico simples ou epitélio glandular). 
 
Epitélio escamoso estratificado não queratinizado: É o epitélio característico da região da 
ectocérvice, formado por várias camadas de células, o que confere maior proteção à região. Esse 
epitélio também reveste os fundos de saco e a vagina em toda sua extensão. 
 
JEC (Junção Escamocolunar): O estudo da topografia do colo uterino identifica duas zonas: a 
ectocérvice e a endocérvice. A ectocérvice é revestida por epitélio escamoso estratificado não 
queratinizado. A endocérvice é revestida por epitélio colunar (cilíndrico) simples. O ponto de 
encontro