03 - Caso Clínico - Síndrome de Wolf-Hirschhorn

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE CAMPINA GRANDE 
CENTRO DE FORMAÇÃO DE PROFESSORES 
UNIDADE ACADÊMICA DE CIÊNCIAS DA VIDA 
CURSO DE MEDICINA 
 
Disciplina: Alterações Genéticas e Distúrbios do Ciclo Celular 
Aluna: Yahanna da Costa Anacleto Estrela 
 
TRABALHO AVALIATIVO: RELATO DE CASO 02 – C 
 
1. Fisiopatologia da doença: como a alteração genética leva ao fenótipo observado. 
A Síndrome de Wolf-Hirschhorn é causada pela deleção na região distal do braço 
curto do cromossomo 4, mais especificamente a região 4p16.3, incluindo os genes 
LETM1 e WHSC1, WHSC2, MSX1. Aproximadamente 55% dos indivíduos com WHS 
exibem a exclusão de 4p16.3 e aproximadamente 40-45% são translocações 
desequilibradas, acompanhada de trissomia parcial de alguma outra região 
cromossômica, sendo mais comuns as translocações entre os cromossomos 4 e 8. 
Rearranjos genômicos complexos, como o cromossomo anel 4, também podem estar 
presentes em um número menor de casos. Devido ao tamanho variável na extensão das 
deleções de 4p16.3, o fenótipo dos afetados apresenta ampla variabilidade, dificultando 
em algumas situações o diagnóstico clínico. 
A região excluída necessária para expressar o fenótipo SWH foi relatada para 
abranger duas regiões críticas adjacentes. A primeira região descrita como a região crítica 
WHS (WHSCR) abrange um tamanho de intervalo de 165 kb em 4p16.3. Dois genes estão 
presentes nesta região, a parte proximal do WHSC1 e o fator de alongamento negativo 
membro complexo A (NELFA) ou gene WHSC2. WHSC1 está envolvido no controle da 
expressão de vários genes e que interage com o fator de transcrição cardíaco NKX2.5. O 
gene NELFA altera a expressão dos genes-alvo, participando na regulação do 
alongamento da transcrição de polimerase II do RNA, atrasando a passagem da fase-S 
para fase-M e alterando a montagem da cromatina.. 
A segunda região é o WHSCR2, que engloba o gene de proteína transmembrana 
contendo zíper leucina-EF (LETM), que origina uma proteína envolvida na homeostasia 
do cálcio cuja deleção levaria a convulsões, e o final de 5′ de WHSC1, o qual também 
origina uma enzima de remodelação da cromatina cuja deleção estaria envolvida no 
desenvolvimento da face característica da WHS. Em geral, ambas as regiões 1 e 2 
sobrepõem-se, sendo que todos os pacientes com WHS são portadores de deleções no 
gene WHSC1. 
 
 
Fonte: 
https://www.lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/180605/001070340.pdf?sequence=1 
O gene FGFRL1 foi associado à WHS, sugerindo que as características 
craniofaciais desta condição são devidas à haploinsuficiência de mais de um gene. O 
receptor semelhante do fator de crescimento de fibroblastos FGFRL1 mostra a expressão 
particularmente pronunciada nos primórdios dos ossos e nos tecidos cartilaginosos 
permanentes da traqueia e do nariz. Embora o músculo da língua e do diafragma 
expressem FGFRL1 em quantidades relativamente elevadas, no coração, músculo 
esquelético, cérebro, pulmão, rim, fígado e intestino a expressão deste gene ocorre em 
taxas basais. Sugere-se que a deleção clássica levaria a uma dismorfia facial mais leve, 
enquanto que a deleção de ambos os genes, WHSC1 e FGFRL1 resultaria na apresentação 
completa das características faciais esperadas nesta síndrome. 
A deleção do gene C4orf48 estaria associada aos aspectos neuronais da WHS. 
Embora o domínio funcional deste gene seja desconhecido, seu padrão de expressão 
sugere um potencial papel na formação de estruturas cerebrais e cerebelares humana, bem 
como uma função associada à plasticidade de neurônios no cérebro adulto. 
O gene TACC3 também têm sido relacionado à neurogênese, embora sua função 
seja ainda desconhecida. Entretanto, sugere-se que esteja envolvido no crescimento e na 
diferenciação celular. O gene TACC3 estaria envolvido na regulação da dinâmica dos 
microtúbulos durante a divisão celular. A superexpressão deste em células HeLa resulta 
em microtúbulos parcialmente desestabilizados levando a defeitos no pareamento 
cromossômico e no bloqueio do processo mitótico. Tem sido ressaltada a importância da 
dinâmica dos microtúbulos durante a formação do fuso mitótico para a neurogênese 
adequada no córtex cerebral. Entretanto, a representação clínica de pacientes com 
duplicação desta região não é bem entendida. 
Há evidências de que a proteína expressa por NELF-A, localizado na SRO 
proposta por este estudo, é necessária para o recrutamento da proteína de ligação de stem-
loop (SLBP), na qual regula a síntese de histonas durante a fase S. Portanto, a 
haploinsuficiência de NELF-A e/ou SLBP pode afetar a progressão do ciclo celular, a 
replicação do DNA e a montagem da cromatina. Curiosamente, NELF-A está localizado 
em WHSCR1 e SLBP em WHSCR2, sugerindo uma contribuição independente de ambos 
os genes, quando excluídos, na patogênese WHS. 
NAT8L (N-acetiltransferase 8 like) ou CML3, contém uma sequência conservada 
da superfamília GCN5 ou NAT (N-acetiltransferases). Esta proteína é uma proteína 
específica para neurónios e é a enzima biossintética de N-acetilaspartato (NAA), 
catalisando a síntese de NAA a partir de L-aspartato e acetil-CoA. A NAA é uma 
importante forma de armazenamento e transporte de acetil coenzima A específica para o 
sistema nervoso. A mutação genética resulta na deficiência de NAA primária 
(hipoacetilaspartia) 
O fenótipo observado em indivíduos portadores da WHS mostra o caráter 
multigênico da condição evidenciando que a haploinsuficiência de genes contíguos está 
associada com as principais manifestações clínicas da síndrome. As deleções envolvendo 
a região 4p16.3 apresentaram extensão variável, desde 3,7 Mb a 26 Mb. A determinação 
da região cromossômica de sobreposição comum (SRO) permitiu a identificação desses 
genes candidatos. Deleções superiores a 3 Mb parecem estar associadas a um maior risco 
de defeitos cardíacos e fenda palatina. Deleções cromossômicas maiores de 10Mb, 
abrangendo a região 4p15.33-16.3 foram descritas em pacientes com atraso de 
crescimento, características faciais, hipotonia, microcefalia e deficiência intelectual. 
 
 
2. Epidemiologia: incidência da doença no Brasil e no mundo, quando existirem dados 
disponíveis. 
A SWH possui incidência rara, ocorrendo 1 em cada 50.000 nascidos vivos. Além 
disso, há uma frequência maior em mulheres do que homens, tendo uma proporção de 2 
mulheres para cada homem (2:1). Dados de 2008 mostram que mais de 120 casos foram 
notificados desde a primeira descrição clínica. 
A maioria dos fetos ou bebês com síndrome de Wolf-Hirschhorn morre antes do 
nascimento ou antes do primeiro ano de vida, pois as complicações médicas associadas a 
essa condição podem se tornar muito graves. 
 
3. Patologias relacionadas à doença: outras doenças que são comumente associadas a 
causa genética principal da doença. 
1) Defeitos cardíacos: 
a. Defeito do septo atrial 
b. Defeito do septo ventricular 
c. Insuficiência aórtica 
d. Persistência do ducto arterial 
e. Estenose pulmonar 
 
2) Defeitos auditivos e oculares: 
a. Alterações na condução auditiva atribuíveis à otite média repetida 
b. Alterações oculares tais como: blefaroptose, Coloboma da íris, 
estrabismo divergente, estenose lacrimal, fissuras palpebrais 
antimongolóides. 
 
3) Anormalidades esqueléticas: 
a. Clinodactilia, escoliose, cifose, idade óssea retardada, crista ilíaca 
pequena, coxa valga, subluxação dupla da primeira falange, ausência 
de núcleos de ossificação, ausência de ossificação do osso púbico. 
 
4) Microcefalia. 
 
5) Outros distúrbios neurológicos: 
a. Epilepsia, afinamento do corpo caloso, diminuição no volume da 
matéria branca, hipoplasia/agenesia dos lobos posteriores de ambos 
os hemisférios cerebelares, giroscópio hipoplásico. 
 
6) Defeitos no trato geniturinário: 
a. Uropatia obstrutiva, infecções crônicas do trato urinário, refluxo 
vesicouretral, hipospadia, agenesia renal, criptorquismo, hérnia 
inguinal.7) Imunodeficiência: 
a. Deficiência de anticorpos IgA e IgG. 
 
 
4. Sinais e sintomas. 
Os achados clínicos comumente identificados nos indivíduos com SWH, são 
hipotonia, dimorfismo facial: “capacete grego”, retardo no crescimento intrauterino e pós 
natal, déficit neurológico, hipertelorismo ocular, orelhas displásicas de implantação 
baixa, boca de carpa, testa alta com glabela proeminente, ponte larga do nariz contínua 
com a testa, sobrancelhas muito arqueadas, fissura palpebral obliqua, fenda palatina, 
aumento da distância entre os mamilos, implantação anormal do polegar, pele 
avermelhada, pés tortos, nos homens: hipospadia e criptoquidia. 
 
 
 
 
 
5. Tratamento da patologia. 
Sendo uma doença genética, a síndrome de Wolf-Hirschhorn não tem cura, pois 
suas causas estão profundamente enraizadas nas informações genômicas disponíveis em 
cada célula. Assim, o tipo de intervenções médicas e psicoeducacionais visa aliviar os 
sintomas da patologia e favorecer a autonomia dessas pessoas. 
O tratamento inclui reabilitação, terapia da fala, comunicação e linguagem de 
sinais. Ácido valpróico para convulsões e técnicas especiais de alimentação como 
gastrostomia. Tratamento padrão preventivo, como acompanhamento frequente para 
anomalias esqueléticas, oftalmológicas, defeitos cardíacos congênitos, perda auditiva, 
distúrbios do sono e adenomas hepáticos também são recomendados. 
Além disso, é feita a prevenção de complicações secundárias com o uso de 
antibiótico para refluxo vesicoureteral, antibióticos contínuos para os casos com 
deficiências de anticorpos e acompanhamento sistemático para monitorar a reabilitação, 
hemograma completo anual, teste da função renal e ultrassonografia hepática de rotina. 
As convulsões são tratadas com Drogas Antiepilépticas Convencionais (AEDs), 
considerando o tipo de convulsão para escolher o AED mais adequado. As dificuldades 
alimentares podem ser tratadas com terapia alimentar e medidas anti-refluxo nos casos 
mais leves, até gastrostomia ou aplicação de fundo gastroesofágico na mais grave. Deve-
se ainda fazer acompanhamento com médicos geneticista pois os pais devem ter uma 
sessão de aconselhamento genético. A expectativa de vida é curta, tendo em vista as 
complicações cardiorrespiratórias. 
 
 
REFERÊNCIAS 
MEDINA R,et al . Síndrome de Wolf-Hirschhorn: Reporte de un caso clínico y revisión 
de la literatura. Archivos Venezolanos de Puericultura y Pediatría [Internet]. 2008 Sep 1 
[cited 2022 May 27];71(3):91–5. Available from: 
http://ve.scielo.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-06492008000300006 
Cytogenomic Integrative Network Analysis of the Critical Region Associated with 
Wolf-Hirschhorn Syndrome By Thiago Corrêa, Rafaella Mergener, Júlio César 
Loguercio Leite, Marcial Francis Galera, Lilia Maria de Azevedo Moreira, José 
Eduardo Vargas, Mariluce Riegel Year: 2018 Container: BioMed Research International 
Volume: 2018 Page: e5436187 DOI: 10.1155/2018/5436187 URL: 
https://www.hindawi.com/journals/bmri/2018/5436187/ 
MOTOI , et al. Wolf-Hirschhorn (4p-) syndrome with West syndrome. Epilepsy & 
Behavior Case Reports [Internet]. 2016;6:39–41. Available from: 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27504263/ 
DUARTE RCB,et al. Síndrome de Wolf-Hirschhorn (deleção do braço curto do 
cromossomo 4p): Relato de caso. Revista Paraense de Medicina [Internet]. 2007 Sep 1 
[cited 2022 May 27];21(3):53–7. Available from: 
http://scielo.iec.gov.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0101-59072007000300009