Maturação e ativação dos Linfócitos B

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Imunologia Aplicada À Medicina Luiza Marinho Motta Santa Rosa – 73 A (2021/1) 
 
 
 
 
 
Caso clínico: IgG, IgA e IgE < VR; IgM > VR 
[Souza A. H. et al, SBPT, 2014]. 
Síndrome de hiper IgM, não ocorre troca de 
isotipos. IDP por mutação no CD40L, rara (1: 
100.000 nascimentos). 
 
Linfócitos 
Estágios de maturação iguais, todos na MO. 
Subpopulações: 
o B circulantes (B foliculares) 
o B Zona Marginal 
o B-1 
 
Estrutura igual ao anticorpo: 2 cadeias pesadas 
(isotipo Ig) e 2 leves (lambda ou kappa). 
 
Pré-BCR 
Cadeia pesada Mu formada; recombinação VDJ 
ocorreu para ela. 
Cadeia leve substituta (transitória). 
Ponto de controle: presença de pré-BCR formado 
adequadamente. 
 
Organização das linhagens germinativas nos lócus 
da Ig 
Parte constante relacionada a cadeia µ (IgM), δ 
(IgD), γ (IgG), α (IgA) e ε (IgE). Primeira cadeia a 
ser formada é sempre µ. 
o Proliferação das células pré-B (+ linfócitos 
úteis); 
o Estimulação da recombinação da cadeia 
leve kappa. 
 
 
LB imaturo 
o BCR formado; 
Cadeia leve expressa – lambda (40%) e kappa 
(60% primeira é k). 
Ponto de controle relacionado ao BCR e 
testagem com antígeno próprio: 
Fraco – selecionado; 
Forte – edição do receptor (substituição da 
cadeia k pela lambda). Seleção positiva se 
passar a ser fraco. 
 
LB maduro 
o BCR já selecionado; 
Órgão linfoide periférico, mais uma etapa – 
processamento. 
Splicing alternativo do RNA com a porção 
constante (não envolve VDJ). Ocorre no órgão 
linfoide periférico, por isso nomenclatura de 
maduro. Ocorre para LB folicular (B-FO). 
 
Maturação e 
ativação dos LB 
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Subgrupos de LB 
B-1: formado no fígado fetal. CTH tem todos os 
estágios de maturação (IgM). 
B-2: CTH da MO, maturação até B folicular (IgM 
e IgD) e B da zona marginal (IgM). Expressam 
receptores diferentes. 
 
B foliculares 
Maioria das células B, fazem recirculação. Produz 
IgM e IgD, coexpressa cadeias pesadas µ e δ. 
o Splicing alternativo para que passe a 
expressar δ. 
o Mantém éxon VDJ. 
o Receptores de membrana com mesma 
especificidade. 
 
Linfócitos B-1 
Autorrenovável, encontrada no peritônio e 
mucosas, derivadas do fígado fetal. 
Diversidade limitada de BCR (TdT não expressa no 
FF – enzima que adiciona nucleotídeo). 
Responsável por secretar espontaneamente IgM em 
resposta a lipídios e polissacarídeos; resposta a 
flora microbiana. 
Produz maioria dos anticorpos naturais, sistema 
ABO. 
 
B-2 da zona marginal 
o Localizada nas proximidades do seio 
marginal no baço. 
Semelhantes a B-1, diversidade BCR limitada; 
resposta a antígenos polissacarídeos e geração de 
anticorpos naturais. 
Podem mediar respostas timo-dependentes, + 
independentes. 
 
Ativação dos LB 
Fase da resposta imune humoral 
1º sinal: sempre BCR. Resposta timo-dependente 
ou outros sinais (independente). 
Timo-dependente 
Antígenos proteicos 
2º sinal: LT auxiliar (CD40L) 
o Plasmócito de vida longa e célula B de 
memória, por isso resposta secundária. 
 
Timo-independente 
Antígenos multivalentes 
2º sinal: ligação cruzada BCR ou receptores inatos 
(Ex. Tipo Toll) 
 
 
Subpopulações associadas a tipos distintos de 
respostas de anticorpos. 
 
Interação BCR-Ag 
LB alojados nos folículos, Ag deve chegar até lá. 
Antígenos menores → vasos linfáticos aferentes; 
Antígenos maiores → macrófagos e células 
dendríticas. 
Antígenos em imunocomplexo → possível ligação 
a receptores do complemento, como CR2 = células 
dendríticas foliculares. 
o São captados não fagocitados! (macrófagos 
no seio subcapsular e células dendríticas na 
medula) 
o BCR não interage com MHC, fagocitose 
envolve esse processamento e 
apresentação. 
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o Antígeno apresentado para LB geralmente 
com conformação intacta nativa. 
 
Respostas funcionais induzidas pela ligação: 
Ligação cruzada (pode ocorrer na independente, 
mas ainda necessita LT CD4), menos comum para 
antígenos proteicos por não apresentar domínios 
repetidos. 
Sem ela pode alterar expressão do receptor de 
quimiocina e promover endocitose do ag., mas é 
insuficiente para induzir proliferação e 
diferenciação de LB. 
 
*CCR7 é receptor de quimiocina. 
 
Timo-independente 
Polissacarídeos, glicolipídios e ácidos nucleicos; 
maioria multivalentes (epítopos idênticos 
repetidos). 
Não processados e apresentados via MHC. 
Segundo sinal: 
o Ligação cruzada BCR; 
o Ativação receptor inato (TLRs); 
o Ativam sistema do complemento, gerando 
C3d que liga ao antígeno e é reconhecido 
por CR2. 
Pouca troca de isotipo; anticorpos naturais 
(patógenos da própria microbiota). 
 
Timo-dependente 
Ativação das células B e T, migração para que se 
encontrem. 
Interação inicial com geração de plasmócitos de 
vida curta e reação no centro germinativo. 
Participação de célula T auxiliar extrafolicular; 
plasmócito não migra. 
Abrem mão de seus receptores para interação → 
alteração no receptor do LB para interagir com LT 
(expressão aumentada de CCR7). Alteração dos 
receptores de quimiocinas, “complementares” para 
encontro. 
 
 
Apresentação de antígenos pelas LB, interação com 
LT CD4 (já ativado para que haja 2º sinal). 
Expressa CD40 L – ligação com CD40; LB são 
ativadas pelo engajamento com ele, leva 
sinalização = auxílio, estímulo para produção de 
anticorpos melhores, plasmócito de vida longa, 
gerar memória. 
 
Mutações no CD40L 
Síndrome da hiper-IgM ligada ao X: defeitos na 
produção de anticorpos, troca de isotipos, 
maturação de afinidade e geração de LB de 
memória. 
 
Vírus Epstein-Barr (EBV) 
Capaz de infectar LB e induzir sua proliferação, 
levando ao desenvolvimento de linfomas. Proteína 
do EBV se associas às mesmas moléculas que 
CD40 (mimetiza CD40L) e aciona a proliferação. 
 
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Centro germinativo 
o Reação inicialmente na borda do folicular, 
migra para ele. 
Depende da presença das FDC = células dendríticas 
foliculares 
Localizada nos folículos linfoides; apresentação do 
antígeno para LB no centro germinativo. 
Não é CD normal (APC) → não expressam MHC 
II e não são derivadas da medula. 
 
 
*Célula T presente é chamada de folicular. 
Ocorre 2ª interação – para ela é necessário BCR-
MHC; CD40-CD40L e citocinas. 
Levam à sinalização interna no LB. 
 
Troca de isotipo 
o Ocorre na zona clara, interações citadas. 
Citocinas indicam qual isotipo de imunoglobulina 
o LB vai passar a secretar. 
Recombinação de troca, alteração na expressão da 
cadeia pesada. VDJ não muda. 
Ligação do CD40 induz enzima AID (deaminase 
induzida por ativação) que leva sinais ao DNA que 
será rearranjado. Dirigida para regiões de troca de 
modo pouco conhecido. 
 
 
Maturação de afinidade 
o Hipermutação somática; anticorpo liga com 
mais força ao antígeno. 
Mutações pontuais ocorrem na região variável 
(VDJ só no órgão primário), apenas em anticorpo 
T-dependentes – especialmente regiões 
determinantes de complementariedade (CDRs). 
Mais mutações em IgG que IgM (avaliar teste de 
avidez de IgG); 
Enzima AID envolvida; 
Mutações geram anticorpos de alta afinidade, 
outras geram perda ou declínio da capacidade de 
ligação ao antígeno → seleção. 
 
Seleção no centro germinativo 
Migração para zona clara, rica em FDCs. 
Apoptose se não houver reconhecimento 
antigênico. 
Alta afinidade: 
• Ligação ao antígeno em baixas 
concentrações; 
• Endocitam preferencialmente o antígeno e 
interagem com Tfh recebendosinais para 
sobrevivência. 
 
Diferenciação LB em plasmócitos 
Plasmócitos de vida curta: resposta T-independente 
e início da T-dependente. 
Plasmócitos de vida longa: T-dependente. Produzem 
anticorpos por muito tempo, migram novamente 
para a medula (não é LB de memória, não produz). 
o Alteração nas cadeias pesadas das Ig da 
forma de membrana para a secretada; célula 
aumenta de tamanho. 
 
Geração LB de memória 
Durante reação no centro germinativo; 
Respostas T-dependentes (interação CD4); 
Respostas rápidas diante de introdução do 
antígeno. 
Imunologia Aplicada À Medicina Luiza Marinho Motta Santa Rosa – 73 A (2021/1) 
 
Feedback de anticorpos 
Regulação negativa das respostas por receptores 
Fc, garantir que não seja exacerbada. 
o Imunocomplexos se ligam ao receptor pela 
região Fc; 
Motivo de inibição ITIM (ITAM é ativação) 
bloqueia sinalização de BCR.