Resumo - Coagulação Sanguínea

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Coagulação Sanguínea
Sangue – Hemostasia
• Hemostasia: Conjunto de mecanismos que previne o extravasamento de sangue (hemorragia) para fora do sistema circulatório quando há ruptura do vaso.
· A albumina é uma proteína abundante no plasma que exerce Pressão Osmótica, ao contrário da Hemoglobina que está nas hemácias e não exerce pressão osmótica. Ambas são proteínas globulinas.
· Os zimógenos são moléculas inativas que podem ser ativadas.
Uma lesão gera uma porção de contato – fase de contato- que é intrínseca à cascata de coagulação. Visto que, em tal contato há a exposição do colágeno que passa a agir como um sinalizador para o tampão no local lesionado.
• Mecanismos hemostáticos:
1) Constrição vascular: Diminuir fluxo sanguíneo para o local onde houve a lesão.
2) Formação de tampão de plaquetas, formação de coágulo sanguíneo, como resultado da coagulação do sangue e eventual crescimento de tecido fibroso no coágulo para o fechamento permanente no orifício do vaso.
Mecanismo da Hemostasia 
• Hemostasia primária: Engloba componentes do endotélio vascular e plaquetas, resultando na formação do tampão plaquetário, cujo efeito hemostático é temporário; 
• Em seguida, na Hemostasia Secundária, as proteínas da coagulação formarão fibrina, que reforçará este trombo primário. 
• E por fim, na Fibrinólise (lise do coágulo) o sistema fibrinolítico irá dissolver o trombo gradualmente, a fim de restaurar o fluxo sanguíneo normal.
Cascata de coagulação:
- Necessita de uma concentração localizada dos fatores de coagulação circulantes nos sítios de lesão. 
- Reações mediadas por superfície ocorrem no colágeno exposto, no fosfolipídio plaquetário e no fator tecidual. 
· Fatores de coagulação que atuam na cascata para desencadear o coágulo:
Iniciação da Coagulação do Sangue – Via Extrínseca
A coagulação inicia-se pela interação do fator tecidual (TF), ligado à membrana, exposto após lesão vascular
 
 TF é o único iniciador da geração de trombina e formação de fibrina! Ele está expresso em fibroblastos da adventícia e nos pequenos músculos da parede vascular, em micropartículas na corrente sanguínea, e em outras células não vasculares.
- Entre 1 e 2% do fator VII total do plasma circula em forma ativada, mas não expressa atividade proteolítica, exceto quando ligado ao TF.
 Fator VIIa-TF ativa tanto o fator IX quanto o X. O Fator Xa, na ausência de seu cofator, transforma pequenas quantidades de protrombina em trombina – é insuficiente para iniciar significativa polimerização de fibrina.
- Fator Xa liga-se aos fosfolipídios teciduais (TF) com o fator V para formar o complexo ativador da protrombina que, na presença de Ca2+, cliva a protrombina para formar trombina.
- Fator V atua como um catalizador da ativação da protrombina.
- Trombina realiza feedback positivo sobre o fator V, acelerando todo o processo depois de seu desencadeamento. 
Resumo: A via extrínseca Inicia-se com exposição do FT de membrana a lesão. O FT forma um complexo com o Fator XIIa. Tal complexo ativa o fator X( Stuart). O fator X é o ponto de conversão das duas vias.
Iniciação da Coagulação do Sangue – Via Intrínseca.
 A coagulação inicia-se pela com o trauma ao próprio sangue ou a exposição do sangue ao colágeno da parede vascular traumatizada.
- Trauma sanguíneo causa ativação do fator XII e liberação dos fosfolipídios das plaquetas.
- XIIa depende do cininogênio de alto peso molecular (APM) para ativar o cofator XI em XIa.
- Pré-calicreína acelera a ativação.
- XIa ativa o fator IX, formando o fator IXa.
- Fator IXa, atuando em conjunto com o fator VIIIa (ativado pela trombina) e os fosfolipídios plaquetários faz com que o Fator X seja ativado (Xa).
- Fator VIII (Fator anti-hemofílico)
- Xa combina-se com o fator V e com as plaquetas ou fosfolipídios teciduais para formar o complexo ativador da protrombina que, na presença de Ca2+ cliva a protrombina para formar trombina.
- Fator V atua como um catalizador da ativação da protrombina
Resumo: A Via intrínseca inicia-se com trauma do próprio sangue ou exposição do sangue ao colágeno. Esse sangue ativa o fator XII que logo transforma-se em XIIa pela calicreina ativa juntamente com o cininogênio. XIIa juntamente com APM ativam o fator XIa que atua com o fator VIIIa e formam o fator X.
· A via intrínseca é ativada pela trombina da superfíceie de plaquetas que ativam o fator XI culminando na cascata, independente do fator XII
Função dos Íons Cálcio nas Vias Intrínseca e Extrínseca
• Íons Ca2+ são necessários à promoção ou à aceleração das reações da coagulação sanguínea.
• Na ausência de cálcio, a coagulação não ocorre por qualquer das vias.
Vitamina K
• Os fatores da coagulação que dependem da vitamina K são: a protrombina II, X, IX e VII.
Falta da vitamina K e doença hepática: Pode resultar em aumento da tendência ao sangramento.
Interação Entre as Vias Extrínseca e Intrínseca – Resumo da Coagulação Sanguínea
• Após a ruptura do vaso sanguíneo, a coagulação ocorre de forma simultânea pelas duas vias ao mesmo tempo.
- Fator tecidual desencadeia a via extrínseca e o contato do fator XII e das plaquetas com o colágeno na parede vascular.
• Via extrínseca pode ser explosiva – Uma vez que é iniciada, sua velocidade até a formação do coágulo
final só é limitada pela quantidade de fator tecidual liberado pelos tecidos traumatizados e pelas quantidades dos fatores X, VII e V no sangue – Em um trauma grave pode coagular em até 15s.
- Via intrínseca prossegue muito mais lentamente – Leva de 1 a 6min-
Fibrinólise
• Fibrinólise: Dissolução da fibrina pela plasmina.
A medida que a parede do vaso danificado lentamente se repara, a fibrinólise ajuda a remover o coágulo.
• Quando o coágulo se forma, ele incorpora
moléculas de plasmina, a semente de
sua própria destruição.
· Plasmina: Enzima gerada a partir do
plasminogênio pela trombina e pelo ativador tecidual do plasminogênio (t-PA).
- Plasmina degrada os polímeros de fibrina
formando fragmentos de fibrina.
- Também degrada outras proteínas coagulantes como o fibrinogênio, o Fator V, o Fator VIII, a protrombina e o Fator XII – Pode causar hipocoagubilidade do sangue. 
Modelo de Coagulação baseado em Superfícies Celulares
Fase de Iniciação:
A fase de iniciação do processo da coagulação ocorre quando células que expressam o FT em sua superfície são expostas aos componentes do sangue no sítio da lesão.
- O FT, uma vez ligado ao FVII presente no sangue, rapidamente o ativa em FVIIa formando o complexo FVIIa/FT, responsável pela ativação de pequenas quantidades de FIX e FX.
- Assim, o FXa associado com o seu cofator, FVa, forma um complexo denominado protrombinase na superfície da célula que expressa o FT. 
O FV pode ser ativado pelo FXa ou por proteases não coagulantes, resultando em FVa necessário para o complexo protrombinase.
 Esse complexo transforma pequenas quantidades de protrombina (Fator II) em trombina, que são insuficientes para completar o processo de formação do coágulo de fibrina, mas são de fundamental importância para a fase de amplificação da coagulação.
· Atualmente, está comprovado que fatores da coagulação, incluindo FVII, FX e protrombina, são capazes de percorrer espaços entre os tecidos, ou seja, podem deixar o espaço vascular. 
· A via de iniciação permanece continuamente ativa, gerando pequenas quantidades de fatores ativados no estado basal. Assim, pequenas quantidades de trombina são produzidas continuamente fora do espaço vascular, independente de lesão vascular.
Portanto, admite-se que pequena atividade da via do FT ocorre todo o tempo no espaço extravascular. O processo da coagulação segue para a fase de amplificação somente quando há dano vascular, permitindo que plaquetas e FVIII (ligado ao fator de von Willebrand) entrem em contato com o tecido extravascular onde se aderem às células que expressam FT.
Fase de amplificação
Devido ao grande tamanho das plaquetas e do FVIII ligado ao fator de von Willebrand (FvW), esses somente passam para o compartimento extravascular quando há lesão vascular.Quando um vaso é lesado, plaquetas escapam de dentro dos vasos, se ligam ao colágeno e a outros componentes da matriz extracelular no sítio da lesão, onde são parcialmente ativadas, resultando em um tampão plaquetário responsável pela hemostasia primária.
- Neste ponto, pequenas quantidades de trombina produzidas pelas células que expressam o FT podem interagir com as plaquetas e o complexo FVIII/FvW. 
- Dessa forma, inicia-se o processo hemostático culminando na formação de fibrina estável, que consolida o tampão plaquetário inicial. Este processo resulta na hemostasia secundária.
-> Esta pequena quantidade de trombina gerada pelas células que expressam o FT possui várias funções importantes, sendo a principal a ativação máxima de plaquetas, que expõem receptores e sítios de ligação para os fatores da coagulação ativados. 
Como resultado dessa ativação, as plaquetas alteram a permeabilidade de suas membranas, permitindo a entrada de íons cálcio e saída de substâncias quimiotáticas que atraem os fatores da coagulação para sua superfície, além de liberarem FV parcialmente ativados.
· Outra função da trombina formada durante a fase de iniciação é a ativação de cofatores FV e FVIII na superfície das plaquetas ativadas. O complexo FVIII/FvW é dissociado, permitindo o FvW mediar a adesão e agregação plaquetárias no sítio da lesão. Além disso, pequenas quantidades de trombina ativam o FXI a FXIa na superfície da plaqueta durante essa fase. A ativação do FXI pela trombina na superfície das plaquetas explica porque o FXII não é necessário para a hemostasia normal. 
· Simultaneamente, por mecanismos quimiotáticos, os fatores mencionados são atraídos à superfície das plaquetas onde se inícia rapidamente a fase de propagação.
Fase de propagação
A fase de propagação é caracterizada pelo recrutamento de um grande número de plaquetas para o sítio da lesão e pela produção dos complexos tenase e protrombinase na superfície das plaquetas ativadas. 
Primeiramente, o FIXa ativado durante a fase de iniciação pode agora se ligar ao FVIIIa na superfície das plaquetas formando o complexo tenase. Uma quantidade adicional de FIXa pode também ser produzida pelo FXIa ligado às plaquetas. Como o FXa não pode se mover efetivamente das células que expressam FT para a plaqueta ativada, maior quantidade de FXa deve ser produzida diretamente na superfície da plaqueta pelo complexo FIXa/FVIIIa.
Finalmente, o FXa rapidamente se associa ao FVa ligado à plaqueta durante a fase de amplificação, resultando na formação do complexo protrombinase, o qual converte grande quantidade de protrombina em trombina. Esta é responsável pela clivagem do fibrinogênio em monômeros de fibrina, que polimerizam para consolidar o tampão plaquetário inicial.
Fase de finalização
Uma vez formado o coágulo de fibrina sobre a área lesada, o processo de coagulação deve se limitar ao sítio da lesão para se evitar a oclusão trombótica do vaso.
- Para controlar a disseminação da ativação da coagulação, intervêm quatro anticoagulantes naturais, o inibidor da via do fator tecidual (TFPI), a proteína C (PC), a proteína S (PS), e a antitrombina (AT).
O TFPI é uma proteína secretada pelo endotélio, que forma um complexo quaternário FT/FVIIa/FXa/TFPI inativando os fatores ativados e, portanto, limitando a coagulação.
As proteínas C e S são dois outros anticoagulantes naturais, com capacidade de inativar os cofatores procoagulantes FVa e FVIIIa.(16) A proteína C é uma glicoproteína plasmática dependente de vitamina K, cuja síntese, quando ativada, promove a proteólise dos cofatores Va e VIIIa.(17) A proteína C (PC) é ativada pela trombina, que está ligada à proteína transmembrânica trombomodulina (TM) na superfície das células endoteliais intactas. A atividade da PC é aumentada por outro cofator inibidor, também vitamina K dependente, a proteína S (PS). No plasma humano, aproximadamente 30% da PS circula como proteína livre, consistindo na fração que funciona como cofator da PC ativada.
Um outro anticoagulante natural é a antitrombina (AT), a qual inibe a atividade da trombina e outras serino proteases, tais como FIXa, FXa, FXIa e FXIIa. As células endoteliais produzem uma variedade de glicosaminoglicanos, que funcionam como sítios de ligação, de alta afinidade, para a AT, que são cruciais para uma rápida inativação da trombina.
Placa Aterocleótica
Fator XIIIa e hemofilia.