BIOQUÍMICA - Cascata de Coagulação e Fibrinólise

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CASCATA DE COAGULAÇÃO 
E FIBRINÓLISE
• Hemostasia 
• Cascata de coagulação sanguínea 
• Fibrinólise. Regulação Integra.
HEMOSTASIA:
 processo de reparo da lesão de um vaso, buscando controlar a hemorragia.
O processo de hemostase ou de hemostasia é importante, pois: Previne a perda da volemia.
HIPOVOLEMIA:
A perda de líquidos corporais ocorre nos espaços: intracelulares, extracelulares e intravasculares.
Sintomas: olhos profundos, pele e mucosa ressecadas, sonolência, tonteira, prejuízo da função global cardiovascular.
Fases do processo hemostático;
1. Hemostasia primária: refere-se à reação vascular a uma determinada agressão;
2. Hemostasia secundária: ativação da cascata de coagulação. 
3. Fibrinólise: degradação do coágulo de fibrina. 
HEMOSTASIA PRIMÁRIA
Na figura, no rodapé, delimitada pelo quadrado vermelho, observa-se o sítio da lesão endotelial com a 
matriz subendotelial e colágeno. No canto superior circulado em vermelho, observa-se a plaqueta 
estimulada, dando início às quatro fases de ativação (circuladas em verde).
A primeira fase de ativação são as alterações 
morfológicas que ocorrem nas plaquetas 
pela produção dos pseudópodes.
Em segundo lugar, na sequencia, tem a 
resposta funcional das plaquetas, com 
agregação, que é a coesão plaquetária. Em 
seguida tem a secreção, que é a liberação de 
proteínas dos grânulos plaquetário. Após, tem 
a atividade pró-coagulante, o que aumenta a 
produção de trombina. 
A estreita relação com a superfície plaquetária e a coagulação ocorre em razão de que quando as 
plaquetas são ativadas, os lipídeos aniônicos são expostos e o fator V armazenados nos grânulos 
plaquetários é liberado e expresso na superfície da plaqueta ativada. Esse fator V é ativado ao fator VA 
pela trombina (circulo laranja). Este fator ativado, atua como sítio de montagem para o fator XA. Dessa 
forma, esse complexo é conhecido como complexo PROTROMBINASE, destacado pelo circulo laranja.
A geração de trombina pelo complexo protrombinase é cerca de 300 mil vezes mais eficiente do que a 
geração de trombina pelo fator XA de fase fluida e a protrombina isoladamente, como é proposto pelo 
modelo antigo da cascata de coagulação, o que reforça o modelo de coagulação celular.
Na sequência, o fator XA ligado ao fator VA também está protegido contra a inibição de inibidores 
fisiológicos, como a antitrombina.
O processo de coesão plaquetária ocorre mediante a presença de glicoproteínas na superfície das 
plaquetas, já no formato de pseudópodes, estabelecendo uma rede de contato com o fibrinogênio. 
Assim, mediante a essa coesão, há uma tendência da adesão plaquetária ao endotélio e caracterizando 
uma deposição dessas plaquetas na matriz subendotelial.
HEMOSTASIA SECUDÁRIA — COAGULAÇÃO SANGUÍNEA 
Esse processo de coagulação sanguínea é caracterizado 
como uma série de reações químicas entre várias 
proteínas que convertem os zimógenos em enzimas 
ativas chamadas de proteases. Essas proenzimas e 
enzimas são denominadas conjuntamente fatores de 
coagulação.
Na figura ilustra uma estrutura tridimensional de uma 
proteína circulante e três mecanismos (tipo 1, 2 e 3) que 
são para controle de proteínas na circulação sanguínea. 
Esses mecanismos são importantes para ativar essas 
proteínas circulantes em momento de necessidade. 
O tipo 2 ilustra o que ocorre com a ativação dos 
zimógenos em suas formas proteolíticas ativas, que é o 
processo de clivagem de ligação peptídica. 
A ativação destes fatores é provavelmente iniciada pelo endotélio ativado e finalizada na superfície das 
plaquetas ativadas e tem como produto essencial a formação de trombina que promoverá 
modificações na molécula de fibrinogênio liberando monômeros de fibrina na circulação.
Monômeros de fibrina vão unindo suas terminações e formando um polímero solúvel (fibrina S) que, 
sob a ação do fator XIIIa (fator XIII ativado pela trombina) e íons cálcio, produz o alicerce de fibras 
que mantêm estável o agregado de plaquetas previamente formado – FIBRINA ESTÁVEL, para conter o 
sangramento.
TÓPICOS IMPORTANTE SOBRE OS COMPONENTES A COAGULAÇÃO SANGUÍNEA 
• Todos os pró-coagulantes são sintetizados no fígado, com exceção do VWF, que é sintetizado nos 
megacariócitos e nas células endoteliais.
● Vários pró-coagulantes, requerem vitamina K. Os pró-coagulantes dependentes de vitamina K são 
protrombina, fator VII, fator IX e fator X;
● Os anticoagulantes dependentes de vitamina K são proteína C e proteína S.
● VITAMINA K - favorece a formação de resíduos de ácido C-carboxiglutâmico - pela C-carboxilação de 
resíduos de ácido glutâmico dependente de vitamina K - confere propriedades ligadoras de cálcio e 
capacidade de interagir com fosfolipídios aniônicos na superfície de plaquetas ativadas.
A
FATORES DA COAGULAÇÃO 
São numerados de I ao XIII, com seus respectivos sinônimos. O número correspondente para cada fator 
foi designado considerando a ordem de sua descoberta e não do ponto de interação com a cascata.
 
O fator IV é utilizado para designar o cálcio iônico (Ca++), que deve ser mantido na concentração sérica 
acima de 0,9 mM/L para a otimização da formação do coágulo.
COAGULAÇÃO SANGUÍNEA NORMAL
HEMOSTASIA 
Processo pelo qual o 
organismo responde à 
lesão de vaso sanguíneo, 
procurando controlar a 
hemorragia 
DE ACORDO COM A VISÃO MODIFICADA DA COAGULAÇÃO 
• A hemostasia normal não é possível na ausência do fator tecidual associado às células e plaquetas.
 
• Esse modelo enfatiza a interação dos fatores da coagulação com superfícies celulares especificas.
A hemostasia requer substâncias pró-coagulastes ativadas que permaneçam localizadas no sítio da lesão 
para a nova formacao de tampão plaquetário e de fibrina neste local.
Na VISÃO CLÁSSICA proposto para coagulação sanguínea, possui duas vias, a intrínseca e a extrínseca.
A via intrínseca é ativada pela exposição do sangue a uma carga negativa, isto é, aos fatores circulantes. 
Na via extrínseca é ativada pelo fator tecidual ou tromboplastina, ou seja, é uma proteína não circulante, 
é gerada no endotélio. Segundo essa visão clássica, essas duas vias citadas são independentes.
Na VISÃO MODIFICADA, a formação ou a exposição do fator tecidual a tromboplastina ocorre após a 
lesão do endotélio, a ferida, que é o evento fisiológico primário que dá inicio a coagulação sanguínea. 
Esse modelo, considera que as vias intrínsecas e extrínsecas são interdependentes. 
Na imagem, observa que o complexo fator tecidual e fator VIIa ativa diretamente o fator Xa (via 1) e serve 
como cofator para ativar a via do fator IX (via 2). 
No decorrer das reações ativa-se a trombina que, por Feedback ativa o fator XIa (via 3) e, como 
consequência a ativação do fator IXa. Assim essa amplificação terciária gera trombina adicional, a qual é 
necessária no evento de uma lesão vascular que é significativa.
Vasoconstrição
Hemóstase Primária 
Formação do tampão plaquetário
Hemóstase Secundária
Coagulação 
• Reduz o volume perdido.
• Favorece a adesão plaquetária.
• Formacao do trombo plaquetário.
• Formacao de fibrina.
• Estabilidade do tampão platário.
• Ativação das serinoproteases por 
clivagem proteolítica.
op
*
Br
•
Modelo de coagulação baseado 
nas superfícies celulares
Fases:
1. Iniciação 
2. Amplificação 
3. Propagação 
4. Finalização 
Esse modelo enfatiza a interação 
dos fatores da coagulação com 
superfícies celulares especiais
MODELO HEMOSTÁTICO CELULAR COMPREENDENDO A INICIAÇÃO, AMPLIFICAÇÃO E 
PROPAGAÇÃO
In vivo a ativação dos zimógenos ocorre de forma interdependente e, inicialmente, pela
estimulação das plaquetas.
A ativação do FXI pela trombina na superfície das plaquetas explica porque o FXII não é necessário para 
a hemostasia normal.
Considerando a importância do complexo PROTROMBINASE para gerar trombina e continuar a fase de 
amplificação – destaca- se que a deficiência do Fator IX (Hemofilia B) gera um quadro hemorrágico leve.
Deficiência do Fator VII – gera um quadro similar à hemofilia.POR QUE OS HEMOFÍLICOS SANGRAM?
Se a via extrínseca está em atividade normal em pacientes hemofílicos, porque está via (extrínseca) falha na 
compensação da disfunção da via intrínseca, ou, em outras palavras, porque os hemofílicos sangram?
A hemofilia é especiaste uma deficiência de geração de fator Xa na superfície das plaquetas, resultando na 
falta de produção de trombina na superfície das mesmas. Papel ativo das células para gerar um 
microambiente hemostático na condição IN VIVO.
Ta A
MODELO DA CASCATA DE COAGULAÇÃO BASEADO EM SUPERFÍCIES CELULARES
FATOR TECIDUAL FUNDAMENTAL 
FORMAÇÃO DA FIBRINA ESTÁVEL
A TROMBINA ativa as plaquetas no TROMBO HEMOSTÁTICO e ativa os e atua sobre o fibrinogênio. 
fatores V, VIII, XIII.
Na ação sobre o fibrinogênio, há liberação de fibrinopeptídios A e B gerando os monômeros de 
fibrina – fibrina solúvel (monômeros estabilizados por ligações de hidrogênio)
• Fator XIII – estabilização dos monômeros de fibrina por meio de ligação covalente – FIBIRINA ESTÁVEL 
– INSOLÚVEL.
• No microambiente hemostático – a TROMBINA possui o potencial para coagular todo sangue 
circulante.
• A importância dos mecanismos de controle é para ação de anticoagulantes FIBRINÓLISE.
• Coagulação intravascular disseminada (CID) — características da COVID-19 grave. Predominantemente 
pró-trombótico, com altas taxas de tromboembolismo venoso, níveis elevados de D-dímero, altos 
níveis de fibrinogênio (solúvel) e baixos níveis de antitrombina.
 “qualquer que seja o evento desencadeante, a iniciação da coagulação sanguínea se faz mediante 
expressão do seu componente crítico — o FATOR TECIDUAL — a sua exposição ao espaço intravascular”
i
.
A
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Nota:
As interações na fibrina são 
estabilizadas por ligações cruzadas 
geradas pela condensação de 
determinados resíduos de Lys de 
uma subunidade com resíduos de 
Gln de outra subunidade, catalisada 
por uma transglutaminase, o fator 
XIIIa. A fibra com ligações cruzadas 
resultante,
a fibrina, ajuda a manter o coágulo 
firme.
MECANISMO INTEGRADO DE REGULAÇÃO DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA E FIBRINÓLISE
Papel da trombina na desaceleração de formação de coagulo:
A Trombina + Trombomodulina cliva o zimogênio da protease (proteína C). A proteína C ativada, 
namoram de complexo com uma proteína regulatória (proteína S), cliva e invasiva os fatores Vá e VIIIa, 
levando à supressão da cascata toda. 
ANTITROMBINA III (AT III)
 É um inibidor de trombina (FII) e Fator Xa (serinoproteases). Tem a função de controle da formação de 
fibrina, levando a inibição da coagulação.
TFPI (“tissue factor pathway inhibitor”)
Proteína produzida pelas células endoteliais, as quais tem a função de inibir o complexo fator VIIa/FT e o 
Fator Xa, o que resulta na limitação do coagulo de fibrina e inibe a coagulação. 
PAI (“plasminogen activator inhibitor”)
Bloqueia conversão do plasminogênio em plasmina. Assim, inibe os ativadores do plasminogênio, o que 
nao gera plasmina e, consequentemente, nao degrada fibrina. Favorece a coagulação.
TAFI (“thrombin-activatable 
fibrinolysis inhibitor”) 
Inibidor da fibrinólise ativado pela 
trombina/tripsina/plasmina. 
Inibe a fibrinólise. Remove resíduos de 
lisina da fibrina, o que impede que 
“remanescentes de fibrina” atirem o 
plasmingênio. FAVORECE A 
COAGULAÇÃO.
A imagem abaixo ilustra um seguimento de um vaso sanguíneo. No leito extracelular tem-se os fatores 
que são necessários para ativação da cascata e a ativação de fibrina que é favorecida. Seguindo, vale 
destacar a geração de um fragmento chamado de D-DÍMERO, o qual é um dos produtos de 
degradação da fibrina. A reação para gerar o D-dímero é mediada pela plasmina (protease que tem 
como alvo a fibrina).
Esses D-dímeros são acumulados em situações que o paciente apresente TROMBOSE VENOSA 
PROFUNDA ou TROMBOEMBOLISMO PULMOAR. Além disso a gestação, alguns casos de câncer ou 
idade avançada, estados inflamatórios, traumas, pós-operatórias, são situações típicas em que a cascata 
de coagulação pode ser acionada, resultando na ativação da plasmina e a formação de D-dímeros. 
Assim, a coagulação intravascular não controlada gera um excesso de D-dímero.