Resumo - Farmacologia dos Antidepressivos

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Antidepressivos
· Na outra aula foi discutido sobre a função importância do estresse e como ele, passando do limite, pode tornar-se deletério
REAÇÕES DE DEFESA
· Frente as situações de estresse, existem as reações de defesa que pode acontecer que são duas: Ansiedade e Medo. 
Tanto a ansiedade quanto o medo tem funções claras na manutenção da integridade do organismo, mas elas são coisas diferentes e que as vezes são tratadas como a mesma coisa
As principais diferenças são as seguintes:
Ansiedade
· Tem caráter antecipatório (não está exposto a uma situação, mas está prevendo e sofrendo por antecipação)
· Risco não é real, ele é potencial (ainda não aconteceu, mas ele pode acontecer)
· Gatilhos são internos 
Exemplos: frente a uma prova, existem pessoas que ficam mais ansiosas que as outras, mesmo ainda não ocorrendo a prova, ou seja, não tem um “risco real” acontecendo, mas a pessoa já está sofrendo e como existem fatores endógenos envolvidos com a ansiedade pode haver pessoas que tem uma liberação maior de hormônios de estresse, ficando mais ansiosas que as outras pessoas. 
Medo 
· Ameaça eminente (já tá exposto a uma situação de risco real)
· Risco real 
· Gatilhos externos (depende da ameaça que já está acontecendo para acontecer uma resposta)
OBS: O medo acaba sendo mais homogêneo entre as pessoas, pois a resposta costuma ser mais ou menos parecida frente aos mesmos estímulo. 
Exemplo: primatas e humanos têm um medo natural de cobra. 
SE TORNA PATOLÓGICO...
· Quando se pensa em respostas de defesa se tornando patológicas, é correlacionado com essas alterações que a gente sofreu nas sociedades atuais, então basicamente as respostas são consideradas patológicas quando elas alteram a rotina da pessoa, a produtividade e pode influenciar a vida de pessoas em torno. 
· Uma das teorias que justifica a ocorrência dessas duas patologias é que a “Evolução social que ocorreu em descompasso com a evolução biológica”. 
Ou seja, os problemas que se tem hoje em dia, são os que os nossos organismos não estão preparados para lidar
Exemplos: estamos preparados para lidar com escassez de alimentos, fuga de predador, mas não estamos preparados para lidar com pressão interna e externa, medo do fracasso, estresse associados a vida social, etc.
· Ansiedade é uma resposta a coisas que acontecem na vida, isso é um problema porque infelizmente a gente tem a sociedade evoluindo para um padrão que a gente não tem controle de mudança real e a curto prazo, então todos estão expostos a essas situações. Então, a forma como você reage a esses fatores estressantes é determinantes para que haja uma resposta normal e adaptada ou uma resposta patológica (transtornos de ansiedade e medo). 
MANIFESTAÇÕES DA ANSIEDADE
· Além de sintomas subjetivos e psicológicos, existem também sintomas somáticos muito claros.
· Sintomas somáticos e autonômicos: taquicardia, tremores, sudorese, distúrbios TGI (constipação ou diarreia), agitação e insônia. 
· Mas o que faz uma pessoa procurar um médico, é quando tem um prejuízo cotidiano: Baixa concentração, Baixa atenção e Fadiga /exaustão 
TRANSTORNOS DE ANSIEDADE
Ansiedades patológicas tem duas classificações básicas: CID-10 e o principal, DSM (manual de transtorno mental). 
· Existem alterações que acontecem na ansiedade e outras que acontecem no medo, existindo transtornos que tem majoritariamente componentes de ansiedade e majoritariamente componentes de medo
· Tipos de Ansiedade: Ansiedade generalizada, TOC (Transtorno compulsivo obsessivo) e Ansiedade social (ansiedade voltada a exposição social, falar em público, se relacionar, etc). 
· Tipos de medo: fobias simples (de algum animal ou situação), Pânico (ataque com uma sensação de morte e sufocamento) e Estresse pós-traumático (memórias intensas que faz com que a pessoa lembre disso tempo todo).
NEUROQUIMICA DE ANSIEDADE
· Tanto o estresse quanto a ansiedade, acontecendo de maneiras crônicas, podem causar depressão, que podem estar muitas vezes associados.
· Já foi falado muito sobre o Gaba, que é responsável pelo controle inibitório, mas tem outros que serão falados nessa aula, como a serotonina (pode ter papel ansiolítico ou antigênicos, dependendo do local onde está atuando no cérebro e o tipo de regulação)
· Facilitando a ansiedade tem os: glicocorticoides (liberado pela adrenal), glutamato, noradrenalina (liberada no cérebro), adrenalina (liberada no SNP frente à uma situação de medo) e serotonina
· Fármacos que atuam na via serotoninérgicas pode ser utilizados para tratar depressão e ansiedade
O QUE VEM POR AI...
· Depressão e características gerais da doença
· Neurobiologia da depressão 
· Fármacos – as 3 classes principais:
1 – Inibidores da monoamina-oxidade (iMAO)
2 – Antidepressivos tricíclicos (ADT)
3 – Inidores seletivos da recapitação de serotonina (ISRS)
Além de citar exemplos dos principais fármacos
TRANSTORNOS DE HUMOR
Estresse, ansiedade e medo podem induzir a transtornos depressivos e transtornos bipolares (oscilam entre estado de depressão e estados maníacos).
A depressão é caracterizada como transtornos de humor e não de ansiedade
Sintomas de depressão: 
· Humor deprimido, Anedonia (perda de prazer) e Negatividade;
· Sentimento de culpa e desvalia;
· Diminuição da atenção, memória e concentração;
· Fadiga, perda de energia ou libido; Perda de energia 
· Alterações no peso e apetite (podem ser pra mais e pra menos)
· Alterações no sono (podem ser pra mais e pra menos)
· Pensamentos de morte (medo da morte ou ideação suicida) 
OBS: Depressão é diferente de humor deprimido. 
Incidência: 
· Mais comum em mulher do que em homens, praticamente o dobro em mulheres; 
· Existem fatores genéticos (endógena ou familiar) ou ambientais (reativos). Atualmente, maioria dos casos são reativos, isso é bom, porque os reativos são mais bem tratados que os genéticos.
· Pode ser secundária a várias condições, como uso de drogas ilícitas ou licitas, condições médicas (alterações endócrinas, como uma hiperliberação de cortisol, por exemplo)
OBS: Cada evento depressivo que a pessoa tem aumenta mais as chances de novos episódios
Esquema terapêutico representado no gráfico:
· Espectro normal de humor está relacionado à faixa verde e oscilações normais ao longo da vida que são as quedas que podem ser leve, moderada e severa. 
· Quando se inicia o tratamento da depressão, vai ter uma melhora gradual desse humor, sendo que a retirada de um fármaco a curto prazo (até 12 meses de uso) aumenta a chance grande de ter uma recaída. 
· Tratamento de depressão atualmente é feito de no mínimo 2 anos, embora a maior parte dos casos o tratamento é mais longo que isso. 
Na depressão tem uma série de modificações anatômicas que já foram descritas: 
· Atrofia hipocampal e cortical, devido à perda de neurônio e células da glia (Hipocampo é uma das principais estruturas com a formação de memória, tendo então um prejuízo na formação de memórias)
· Aumento de volume ventricular
· Hipoativação global do encéfalo, com exceção da amígdala (estrutura subcortical para controle de humor e respostas de defesa) que mantém bem ativadas (hiper-reativa), o que justifica a ocorrência anormal de respostas de medo e ansiedade durante a depressão. 
Predisposição ou consequência? Mais bem aceito que é consequência. 
Se é consequência, provavelmente alguma coisa acontece, com isso, haverá as teorias que tentam explicar. 
TEORIAS
BASE NEUROENDÓCRINA DA DEPRESSÃO
Uma das mais bem descritas
Pacientes com depressão tem uma alteração do eixo HPA (Hipotálamo, pituitária e adrenal) que acontecem devido o estresse crônico. 
Uma reação de estresse causa uma ativação hipotalâmica permitindo:
Liberação de CRH, que vai liberar ACTH no sangue e ativa a adrenal, liberando o cortisol, que é um hormônio envolvido com o estresse, responsável por causar respostas subjetivas e alteraçãoes metabólicas, como desvio metabólico e energético. A longo prazo a ativação desse eixo é desregulada quando tem um estresse crônico acontecendo, existem estruturas encefálicas envolvidasno controle desse eixo, tanto o hipocampo quanto o córtex fazendo um controle negativo sobre a liberação do cortisol, o próprio cortisol inibe o eixo HPA (inibe sua própria liberação). Ao contrário disso, a amígdala que estimula a ativação do eixo HPA, liberando cortisol. 
O grande problema é que o cortisol em quantidades elevadas tem um efeito neurotóxico, podendo induzir a apoptose e morte celular.
No caso em pessoa com depressão e estresse crônico, tem uma atrofia pré-frontal e hipocampo (tornando o eixo HPA mais reativo) e aumento da ativação da amígdala que também ativa o eixo HPA, culminado em maior liberação de cortisol. Além disso, em doses aumentadas, o cortisol para de exercer o efeito de feedback negativo, porque existe umas dessensibilização de receptores. Ao longo do tempo, o cortisol então vai só aumentando e estimulando atrofia de regiões corticais. 
Ou seja, a curto prazo tem uma ativação constante do eixo HPA e cortisol sendo ativado em quantidades constantes. Com o passar do tempo, isso já cria efeitos neurotóxico e reduzir atividades dessas estruturas (atrofia). Com o estresse crônico, acontece que atrofia regiões de controle negativo e causa uma hiper-ativação das regiões de controle positivos. 
BASES NEUROFISIOLÓGICAS E SINÁPTICAS
· Além dessas duas bases, tem a base neurofisiológica ou sináptica 
· Essa teoria vai explicar o porquê o antidepressivos funcionam e o jeito que eles funcionam
TEORIA MONOAMINÉRGICA
Essa teoria foi explicada com base no estudo do cérebro das pessoas mortas e que tinham depressão e constatou que elas tinham quantidades muito reduzidas de monoaminas no encéfalo, incluindo principalmente a serotonina, mas também a noradrenalina e dopamina.
Em uma pessoa normal haverá a liberação normal de serotonina ativa receptores pós-sinápticos e pré-sinápticos. Em geral, esses receptores pré-sinápticos são de caráter inibitório, reduzindo a liberação da própria serotonina. Além disso, os receptores pré-sinápticos tem uma finidade muito maior pelo transmissor do que os pós-sinápticos, pois mesmo com uma liberação pequena de serotonina, o neurônio precisa saber que ela foi liberada para regular a liberação desse transmissor. 
em um pessoa deprimida haverá uma liberação reduzida de serotonina, não se sabe o porquê. Como tem liberação menor e a afinidade pré-sináptica é maior, essa serotonina liberada vai se ligar preferencialmente nos receptores pré-sinápticos e inibe assim a sua própria liberação. Com isso, uma liberação pequena de serotonina aumentaria o ciclo de inibição, pois quanto menos serotonina você libera, menos você vai liberar. 
TEORIA DA SUPRARREGULAÇÃO
Pouco tempo depois, surgiu essa teoria que adiciona na teoria monoaminérgica
Supõe que uma redução crônica de serotonina e monoaminas, levariam uma alteração no estado de sensibilidade do receptor. Então, em uma pessoa com depressão, tem uma liberação menor de serotonina que faz com que você ative menos receptores pós-sinápticos e o que ocorre é uma suprarregulação de receptores pós-sinápticos, pois sendo menos ativados, o neurônio entende que essa ativação é normal e que eles precisam ser mais ativados, então eles disponibilizam mais receptores na membrana para facilitar a possibilidade de serem ativados. Mesmo os receptores pré-sinápticos, embora eles sejam preferencialmente ativados, eles vão ser menos ativados, pois tem menos serotoninas sendo liberadas, sofrendo também uma suprarregulação. Com isso, tem que menos serotonina liberada, consiga inibir muito esse neurônio, justamente porque teve uma aumento na disponibilidade desses receptores inibitórios também. 
Em outras palavras: a longo prazo, essa redução de monoaminas, causam uma série de modificações em nível de sensibilidade de receptores. Então, a serotonina liberada em poucas quantidades, não ativa receptores pós-sinápticos e pré-sinápticos na intensidade que deveria, isso faz com que os neurônios disponibilizem mais receptores, essa suprarregulação de receptores tem a capacidade de aumentar a sensibilidade do neurônio a pouca serotonina que está sendo liberada. Embora a afinidade seja a maior, a liberação menor do transmissor também faz que a liberação deles sejam reduzidas, então a suprarregulação também acontece em receptores pré-sinápticos. 
Então, essa alteração na sensibilidade do receptor causa um desbalanço na presença desses receptores na sinapse monoaminérgica. Isso é a base para a ocorrência da depressão que não acontece quimicamente pela redução de serotonina, ela acontece pela redução crônica de serotonina que leva a um desbalanço no remodelamento das sinapses. Por isso, a ideia dos antidepressivos não é simplesmente aumentar a liberação de serotonina, mas aumentar a liberação de serotonina para rebalancear o que está alterado. 
É bastante comum que quando um paciente começa a tomar um antidepressivo ele tem uma piora muito clara nos sintomas de depressão e ansiedade. Essa piora pode acontecer até na terceira semana, com isso, os antidepressivos tem uma latência muito grande para acontecer, demorando de 21 dias até um mês para acontecer. 
Se a teoria monoaminérgica simples fosse uma verdade absoluta, ao administrar um antidepressivo era pra pessoa ter um efeito antidepressivo a curto prazo. Então, essa teoria de suprarregulação explica muito os dois efeitos. 
Uma pessoa que tem depressão tem a suprarregulação dos receptores e quando a pessoa começa a tomar antidepressivos, você aumenta a liberação de monoaminas em uma sinapse que está hipersensível, porque ela tem muito receptor. Isso causa uma ativação muito grande de receptores de serotonina e essa hiper-ativação anormal é responsável pelos sintomas paradoxais do início do tratamento da depressão (serotonina sempre está relacionada com efeitos em polos opostos, então serotonina em excesso é um problema, em falta, é um problema). Nesse caso, estamos falando de um excesso de transmissão serotoninérgicas que acabam sendo traduzidos em aumento dos sintomas da depressão e ansiedade, sendo responsáveis pela piora aguda do tratamento inicial da depressão. 
Ao longo do tempo, o antidepressivo por um mês causa uma readaptação, ou seja, os receptores que estão sendo ativados em uma intensidade muito grande vão ser dessensibilizados e vão retornar a um estado parecido do que seria fisiológico. 
Então, o mecanismo de ação dos antidepressivos não justifica completamente o efeito terapêutico. Pois é necessário um aumento na liberação de serotonina para causar uma regulação e retorno para um estado homeostático semelhante ao normal, causando o efeito antidepressivo. 
 
BASE NEUTRÓFICA
· É a mais atual (2000). Leva em conta que como existe neurogênese em algumas situações, justificando o surgimento de novos neurônios. Na depressão, esses pacientes tem uma redução de fatores neurotrópicos do SNC e uma redução de plasticidade e neurogênese, ou seja, essa síntese e origem de novos neurônios estariam reduzidos em pacientes depressivos. Isso justifica um pouco a atrofia encefálica que acontece, pois a perda de neurônios que eles têm por neurotoxidade causada pelo cortisol, mas eles não conseguem aumentar a população neuronal, pois a neurogênese está prejudicada. 
A neurogênese só acontece em resposta a um evento de morte neuronal, então um paciente que teve um AVC, tendo uma morte neuronal grande, ele vai ter uma neurogênese muito maior que uma pessoa que não teve o AVC, pois ele está tentando contrabalancear essa perda, assim como na depressão, causando uma neurotoxidade com morte neuronal, tendendo a ter mais neurogênese, mas por algum motivo essa neurogênese não acontece, por isso sempre vai ter uma perda maior de neurônios do que reposição. Os motivos para essa neurogênese não acontecer é principalmente devido ao estresse crônico, aumentando o nível de cortisol que além de matar neurônios maduros, impede e proliferação de novos neurônios; como também o aumento de glutamato que além de ter uma efeito ansiogênico, em quantidades grandes também é neurotóxico.Atualmente, sabe-se que as monoaminas, incluindo a serotonina, vão facilitar os efeitos neurotrópicos, através da liberação de fatores neurotrópicos que facilitam a neurogênese e por isso ela normalizaria a neurogênese encefálica em pacientes com depressão. Por isso, alguns médicos já prescrevem antidepressivos para pacientes que sofreram AVC, pois a tendência é que se tenha uma recuperação melhor e uma ocorrência de sequelas muito menor, já que você vai ter uma neurogênese facilitada nesses pacientes, podendo recuperar algumas funções que foram perdidos. 
Estudos em animais comprovaram que se você bloquear a neurogênese de alguma maneira, os animais perdem o efeito antidepressivo desses fármacos. Eles foram expostos a radiação que diminui a neurogênese e tratados com antidepressivo e esses fármacos não agiam, mostrando que os antidepressivos dependem da neurogênese. 
Outra questão é que a demora para surgimento dos efeitos antidepressivos (em torno de um mês) coincide com a demora do surgimento significativo de novos neurônios
Em síntese, essas teorias não se excluem, elas conversam entre si, então todas as teorias discutidas acima com todas as alterações endócrinas, neurotrópicas, monoaminas e desbalanço de receptor culminado na depressão. Então, independente dessas bases, elas tem uma inter-relação muito grande. 
Como existe várias teorias, com o passar do tempo pode-se ter antidepressivos voltados a essas outras frentes, sendo normal que novos fármacos surjam com mecanismos de ação diferentes conforme o conhecimento sobre a depressão vai aumentando. 
No tratamento de depressão é necessário fazer várias abordagens diferentes, claro que a farmacoterapia é extremamente importante, pois a pessoa as vezes tá em estado de depressão muito severo, não respondendo bem a outras abordagens, justamente porque ela não tem ânimo, não vai cooperar. Assim, a farmacoterapia não deve ser vista a única abordagem possível, até porque ela tem função de “muleta”, tratando a depressão a curto prazo, embora a origem da depressão ainda está presente, ou seja, a forma com que a pessoa lida com os eventos que acontecem na vida continue errada, assim ao parar de tomar o antidepressivo, ela vai ter a depressão de novo, pois a causa não foi tratada. Com isso, é importante também abordagens farmacológicas, terapias, alterações e entendimento comportamentais e também abordagens alternativas como a acupuntura, por exemplo. 
ANTIDEPRESSIVOS
Antidepressivos são fármacos de primeira escolha para:
· Transtornos depressivos e de ansiedade. 
· Existe também o tratamento de transtorno bipolar que pode associar com um antidepressivo também, principalmente para controlar a fase depressiva. 
· Transtornos alimentares que podem responder bem a antidepressivos como bulimia e alguns tipos de anorexia. 
· Dor crônica ou neuropática (opioide não funciona tão bem nesse tipo de dor). 
· Uso na prevenção ou recuperação em AVC, pois facilita a neurogênese
OBS: Isso é importante para que não se associe o uso de antidepressivo necessariamente com a depressão, uma vez que praticamente todo mundo toma antidepressivo. 
PROBLEMAS GERAIS NO TRATAMENTO COM ANTIDEPRESSIVO
· Esses problemas servem para qualquer antidepressivo
· Estigma social da depressão, muitas vezes associados com falha de caráter, fraqueza, etc. Isso faz com que as pessoas não procurem ajuda ou demorem por questão de orgulho ou para não se expor para outras pessoas, aumentando o subdiagnóstico da depressão e reduz a adesão ao tratamento. Esse impasse só piora a depressão, piorando o quadro, além de maior as chances de reincidência. 
· Vários pacientes são refratários ao tratamento, em torno de 30-40% não respondem a nenhum fármaco. 
Em geral, esses casos são de depressão endógena (genéticos) e não depressões reativas. 
· Quanto maior é a severidade dos episódios depressivos, menor é a eficácia terapêutica. 
· Tratamento deve ser crônico (por mais de 2 anos), isso é um problema, pois as pessoas têm uma resistência muito grande em aderir a um tratamento prolongado, mesmo que os antidepressivos não causem muitos efeitos indesejados, pois a pessoa se sente muito dependente de um fármaco, fazendo com que ela pare. 
· Aspecto paradoxal do tratamento nas primeiras semanas, tendo uma piora. É comum que as pessoas tenham insônias muito severas, ansiedade aumentada, alteração de fome.
· Latência de efeito, sendo difícil explicar para um paciente que começando a tomar hoje o fármaco, seus efeitos serão percebidos só depois de um mês em média, o que diminui também a adesão ao tratamento.
· Alguns antidepressivos aumentam o risco de suicídio a curto prazo em populações específicas (em geral pacientes menores de 25 anos). 
· Além disso, alguns antidepressivos podem ser usados como tentativa de suicídio, pois eles em doses altas são tóxicos. 
· Pacientes que mesmo tomando o antidepressivo ainda mantêm os sintomas, não tendo uma melhora total da depressão, mas uma melhora parcial.
· Existe uma síndrome de retirada suave, eles não causam dependência, mas devido ao uso prologando vai ter uma certa adaptação e quando retirado de uma vez haverá uma efeitos de retirada que costumam ser simples, como taquicardia, sudorese, tontura. Com isso, a retirada desses fármacos tem que ser de forma gradual também. 
· Em geral, a eficácia desses fármacos é muito similar. Então tem classes diferentes que podem ser mais ou menos seguras, mas a eficácia costuma ser a mesma, então a escolha costuma ser empiricamente com base na escolha de como o paciente responde a esse fármaco e o perfil de segurança desse fármaco. 
FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS
· A ideia da terapia dos antidepressivos é aumentar a quantidade de monoaminas cronicamente e re-estabilizar a sinapse que está alterada na depressão. 
· Existem os fármacos de 1ª e 2 ª geração:
· 1ª geração:
1 - Inibidores das monoaminas-oxidase (iMAO) 
2 - Tricíclicos (ADT) 
· 2ª geração: são os mais novos: 
1 - Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) 
2 - Antidepressivos atípicos. 
INIBIDORES DAS MONOAMINAS-OXIDASE (iMAO)
Foram descobertos ao acaso, a Isoniasida (fármaco utilizado para tratar tuberculose) e começam a perceber que pacientes que tinham tuberculose e também tinham depressão e começavam a melhorar da depressão devido a Isoniasida, então descobriram que ela tinha esse efeito de inibir a enzima monoaminas-oxidase. 
Existem dois mecanismos principais de degradação de monoaminas: a MAO (monoaminas-oxidase) que fica ligada à membrana da mitocôndria e a COMT que degrada catecolaminas preferencialmente na pós-sinapse. 
A maior parte das monoaminas é degradadas por ação da MAO. Então, se bloquear uma enzima de degradação, você causa um aumento na disponibilidade do transmissor e é justamente isso que justifica o uso desses fármacos, ou seja, você aumenta a concentração de monoaminas nas sinapses porque você reduziu a degradação. 
Em situações normais, tem uma parcela de monoaminas sendo metabolizada pela MAO e inativadas. Além disso, elas são preferencialmente degradadas após recaptação sináptica. 
PROBLEMAS DOS INIBIDORES DA MONOAMINA-OXIDADE
· Interações com outros fármacos e alimentos fermentados (ricos em tiamina), esses alimentos são principalmente: queijo, chocolate, vinho e cerveja. Quando a pessoa toma o fármaco e come algum desses alimentos, ele está sujeito a passar pela reação do queijo, que consiste em: aumento da ativação simpática, devido a liberação de noradrenalina (tiamina desloca a noradrenalina no citosol), causando vários problemas, como hipertensão, aumentando dores de cabeça, podendo ter até um AVC. Isso faz com que os inibidores da MAO não seja utilizados tão amplamente, mas nem todos os inibidores da MAO causam esses efeitos. 
· No corpo há duas isoformas de MAO, a MAO A e a MAO B. A MAO A está presente na parede do intestino e responde pela degradação de tiamina que a gente ingere na alimentação, enquanto que a MAO B está preferencialmente presente no fígado. A MAO A degrada principalmente serotonina, depois noradrenalinae depois dopamina. A MAO B degrada principalmente dopamina e ambas conseguem degradar anfetamina e tiaminas. 
· Então, se utilizar um fármaco que só inibe uma isoformas e não a outra, não haverá a reação do queijo, pois mantem uma isoformas ativa para degradar a tiamina e evitar essa degradação. 
· O problema então é um fármaco inibidor da MAO que é irreversível e não seletivo para MAO A e MAO B, que são os mais antigos. 
· Inibidores seletivos da MAO A como Moclobenida, utilizados no tratamento da depressão, já que a MAO degrada mais a serotonina. 
Inibidores seletivos da MAO B como a Selegilina, utilizado no tratamento de Parkinson, já que reduz a degradação de dopamina. 
O que tem que ficar claro é o seguinte: não é todo inibidor da MAO que causa reação do queijo, só os que são irreversíveis e não seletivos, pois eles impedem a degradação da tiamina como um todo. 
OUTROS PROBLEMAS DE INIDIDORES DA MAO
· Tremores, insônia, convulsão (relacionados com dose)
· Efeitos anticolinérgicos (boca seca, impotência)
· Alteração de apetite com aumento de peso
· Potencializa simpatomiméticos indiretos (anfetamínicos) 
· Crise hipertensiva e hipertermia com ADTs
· Inibição enzimática CYP450 (interações)
· Mais eficaz em pacientes refratários e dor neuropática 
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS
Com base nos radicais que são alterados nessa estrutura básica, temos vários tricíclicos diferentes, sendo que o mais famoso são:
· Imipramina;
· Desipramina;
· Nortriptilina;
· Amitriptilina;
· Clomipramina.
Em geral, esses fármacos atuam bloqueando ou inibindo a recaptação de serotonina e noradrenalina, isso faz com que elas ficam mais tempo presente nas sinapses, aumentando a sua disponibilidade. 
Antidepressivos tricíclicos funcionam muito bem em dor neuropática e também a pacientes que não respondem a fármacos mais novos, sendo ainda utilizados devido a isso e também porque o custo é baixo. 
PERFIL INDESEJADO DESSE FÁRMACO: 
· Efeitos anti-histamínicos (sedação, ↑fome/peso);
· Efeitos anticolinérgicos (boca seca, impotência...);
· Hipotensão (ação central?) – não se sabe exatamente o porquê. 
· ↑ação de etanol e anestésicos;
· ↓Limiar convulsivo – uma pessoa com epilepsia pode ter crises muito facilmente utilizando esse fármaco.
· Janela terapêutica estreita;
· Sobredose: delírio, mania, coma, arritmia, morte súbita.
OBS: esses fármacos podem ser utilizados na tentativa de suicídio. 
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO 5HT (ISRS)
Esses fármacos seletivamente impedem a recaptação de serotonina quando comparados com a noradrenalina. A vantagem é que são mais seguros, tendo efeitos indesejáveis mais previsíveis e são tão efetivos quanto os outros. 
São primeira escolha tanto para depressão quanto para ansiedade. 
Os principais são: Fluoxetina (prozac), Citalopram e Sertralina
Tem funções para dor neuropática também, pois aumentam serotonina que tem relação com a inibição da via da dor. 
PARTICULARIDADES DESSES FÁRMACOS
· Janela terapêutica dele é mais ampla, dificilmente a pessoa vai se intoxicar
· Tratamento do PTSD – Transtornos do estresse pós-traumático (sertralina e paroxetina);
· Tratamento de TOC e alguns transtornos alimentares;
· Antagonismo 5HT2C (subtipos de receptores de serotonina): saciedade (fluoxetina, sibutramina (essa não é antidepressivo, só que o problema é que ela causa depressão));
· Inibição recaptação Dopamina (sertralina);
· Parcela de pacientes refratários.
IMPORTANTE: NÃO SÃO MAIS EFEITVOS NECESSARIMANETE, MAS ELES SÃO MAIS SEGUROS. 
PERFIL INDESEJÁVEL 
· ↓Libido, frigidez, anorgasmia (impossibilidade ou dificuldade de atingir o orgasmo);
· Náuseas, vômito, fome/anorexia, diarreia/constipação;
· Tontura, cefaleia, fadiga, inquietação, agressividade;
· ↑ Risco de suicídio (jovens); 
· Inibição enzimática CYP2D6 (↑Antidepressivos Tricíclicos);
· Síndrome serotonérgica (+ISRS/iMAO): tremor, hipertermia, alterações Cardiovasculares, morte;
· Sobredose: arritmias e morte súbita (raro, muito seguro).
ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS
Existia a tendência que quanto mais seletivo um fármaco, melhor ele era. Isso não é verdade, ele pode até ser mais seguro, mas não necessariamente são mais efetivos. Então a tendência é que se volte com os antidepressivos mais “sujos”, os que agem em várias vias, para que a eficácia seja aumentada. 
· Inibidores seletivos da recaptação de 5HT/NA (IRSN); 
· Inibidores seletivos da recaptação de NA;
Exemplos principais são a Reboxetina, atomoxina: tendo ↓Efeito antidepressivo; e possivelmente para tratar TDAH
· Inibidores seletivos da recaptação de DA;
Exemplo principal Bupropiona: a vantagem dele é que ↓Efeitos TGI/sexuais (↓interferência 5HT);
Utilizados também para tratar a dependência nicotínica. 
· Antagonistas de receptores monoaminérgicos.
Exemplos: Mirtazapina: bloqueio α2 e 5HT3 e H1. Mianserina: bloqueio α1, α2, 5HT2A e H1. Trazodona/nefazodona: ISRS + bloqueio 5HT2A, 5HT2C e H1.
BUSPIRONA COMO AGENTE ANSIOLÍTICO
· A buspirona é um agente seletivamente ansiolítico (não é antidepressivo). 
· Efeito dual 5HT na ansiedade, atuando como antagonista tem muita serotonina e quanto tem pouco atua como agonista, funcionando como normalizador da função serotoninérgica. 
· Pouca sedação/hipnose;
· Não prejudica a memória;
· Perfil indesejado tolerável;
· Latência de 21 dias (BZD?);
· Ansiedade generalizada;
· Ansiedade com depressão.
EFEITOS INDESEJADOS
· Náuseas, vômito, fome, diarreia ou constipação, tontura, cefaleia, fadiga, inquietação (↑ansiedade);
· ↓Sedação
· ↓Efeitos motores;
· Sem tolerância e dependência
· Melhor tolerado que BZDs. 
ABORDAGENS NÃO-FARMACOLÓGICAS
Pessoas que não respondem a fármacos, pode partir para abordagem não farmacológicos como a eletroconvulsoterapia 
· Eletroconvulsoterapia > Estimulação eletromagnética
· Associado a bloqueadores musculares e anestésicos;
· Efetiva em pacientes refratários aos fármacos;
· Recomendada em ↑severidade (endógena);
· Efeitos a curto prazo;
· Perda de memória e confusão;
· ↑Custo.