Resumo de Farmacologia Psiquiátrica

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TRANSTORNOS DEPRESSIVOS
DEPRESSÃO MAIOR
Para que uma pessoa seja diagnosticada com Depressão Maior, ela precisa ter apresentado um ou mais episódios depressivos com, pelo menos, 2 semanas de humor deprimido ou perda do interesse pela maior parte das atividades do seu cotidiano. 
Além disso, ela precisa apresentar, pelo menos, 4 dos sintomas adicionais apresentados abaixo:
Sentimentos de desesperança, desvalia, culpa, desamparo, alterações do apetite e do sono, fadiga, retardo ou agitação psicomotora, diminuição do desempenho sexual, dificuldade de concentração e raciocínio, e pensamentos recorrentes sobre a morte com ou sem tentativas de suicídio.
No caso das crianças e adolescentes, é preciso estar atento a um sintoma muito importante que é a irritabilidade.
DISTMIA
Diferentemente da depressão maior, este é um quadro crônico que tem como principal sintoma a irritabilidade, além de mau humor, baixa autoestima, desânimo, tristeza e predominância de pensamentos negativos.
Os sintomas abaixo caracterizam um quadro de distmia:
· Pelo menos, 2 anos de humor deprimido na maior parte dos dias;
· Sintomas depressivos que não caracterizam a depressão maior (ou seja, de menor intensidade);
· Mau humor;
· Baixa autoestima;
· Desânimo e tristeza;
· Predominância de pensamentos negativos;
· Alterações do apetite e do sono;
· Falta de energia para agir;
· Isolamento social;
· Tendência ao uso de drogas lícitas ou ilícitas.
O diagnóstico é predominantemente clínico e deve-se considerar a manifestação dos sintomas por, pelo menos, 2 anos consecutivos. Portadores deste quadro podem vir a desenvolver depressão maior com o passar dos anos.
BASES NEURAIS DA DEPRESSÃO
A teoria monoarminérgica é a mais aceita na atualidade para explicar a depressão. Essa teoria propõe que a depressão seja consequência de uma menor disponibilidade de aminas biogênicas cerebrais (Serotonina – 5HT, Noradrenalina – NA e Dopamina – DA), que são usadas como neurotransmissores.
Abaixo, estão listadas algumas evidências que ajudam a comprovar a veracidade dessa teoria:
· Bloqueio da recaptação de NA e 5-HT e inibição da MAO levam ao aumento dos níveis desses NT e estão relacionados com redução de sintomas da depressão;
· Reserpina - depletora de NA - induz quadro depressivo em 10-20% dos pacientes;
· Pacientes deprimidos - menor nível urinário de 3-metoxi-4-hidroxi-fenilglicol (MHPG) - metabólico da NA que reflete sua taxa de renovação. Isso mostra menor taxa circulante de NA nesses pacientes;
· L-triptofano e 5-hidroxitriptofano, precursores da 5-HT, apresentam moderada ação antidepressiva;
· Cérebro de pacientes suicidas, LCR e alguns pacientes deprimidos - baixos níveis de 5-HT e seu metabólito, ácido 5-hidrixiindolacético (5HIAA);
· Privação aguda de L-triptofano - recidiva de depressão em 80% dos pacientes tomando ISRS;
· Administração de alfametilparatirosina, inibidor da síntese de NA, causa recidiva nos pacientes tomando bloqueadores da recaptação de NA.
A redução dos níveis de aminas biogênicas nas vias cerebrais está diretamente relacionada com o desenvolvimento da depressão, e seu aumento com melhoria do quadro.
REFLITA: A teoria monoarminérgica explica as alterações químicas na neurotransmissão cerebral, que estão relacionadas com a depressão, mas não explica as causas que levaram a tais alterações. Por isso, muitas vezes, o tratamento farmacológico da depressão é apenas sintomático e necessita de uma equipe multiprofissional para um tratamento completo e resolutivo.
NA CLÍNICA: Fatores estressantes, psicossociais, como dificuldades sociais crônica (financeiras, habitação), ausência de suporte social (desemprego, relacionamento difícil com o companheiro, espera de um novo filho), perda da mãe na 1ª infância e baixa autoestima podem estar diretamente relacionados com desenvolvimento da depressão.
PRINCÍPIOS GERAIS DE AÇÃO DOS ANTIDEPRESSIVOS
Os pacientes que apresentam um episódio depressivo maior e que recebem tratamento com qualquer antidepressivo costumam demonstrar melhora dos sintomas e, quando esta alcança o nível de 50% ou mais de redução dos sintomas, ela é conhecida como resposta. Antigamente, esse era o objetivo do tratamento com antidepressivos, ou seja, reduzir os sintomas em, pelo menos, 50%. Atualmente, entretanto, o objetivo tem mudado radicalmente, tendo como objetivo a remissão completa dos sintomas.
· Remissão: remoção de quase todos os sintomas nos primeiros meses. 
· Recuperação: remissão mantida por mais de 6 meses. Estes pacientes não apresentam apenas melhoria, eles estão bem clinicamente.
Porém, esses quadros de remissão e recuperação podem ser interrompidos com retorno dos sintomas. Quando a depressão retorna antes de ocorrer remissão completa dos sintomas ou dentro dos primeiros meses após a remissão dos sintomas, chama-se isso de recidiva. Quando a depressão retorna após o paciente ter-se recuperado, denomina-se recorrência. Isso pode ser visto na figura abaixo.
Geralmente, apenas 1/3 dos pacientes obtém remissão em seu primeiro tratamento antidepressivo. 
Até mesmo após 1 ano de tratamento com uma sequência de quatro antidepressivos diferentes administrados, cada um deles por 12 semanas, somente cerca de dois terços dos pacientes deprimidos apresentam remissão dos sintomas.
 Infelizmente, nos pacientes que não apresentam remissão no primeiro tratamento, a probabilidade de remissão com a próxima monoterapia reduz sensivelmente, como pode ser visto na figura abaixo.
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA
Esses fármacos apresentam a capacidade de inibir o transportador neuronal de Serotonina (5-HT) e aumentar a sua biodisponibilidade na fenda sináptica. Dessa forma, a 5-HT poderá ativar seu receptor pós-sináptico de maneira mais eficaz, compensando a redução fisiológica desta Amina Biológica, que é uma alteração neuroquímica presente da depressão.
As indicações clínicas para o uso dos ISRS vão muito além do transtorno depressivo maior, abrangendo particularmente diversos transtornos de ansiedade, bem como o transtorno disfórico pré-menstrual, transtorno do estresse pós-traumático (TEPT), os transtornos alimentares, entre outros.
Quando se administra agudamente ISRS, obtém-se um aumento imediato nos níveis de 5-HT, mas, na prática clínica, não se observa melhoria imediata do quadro depressivo. Muito pelo contrário, esses fármacos apresentam um período de latência que pode variar de 2 a 4 semanas (podendo variar de 2 a 6 semanas) para atingirem seu efeito máximo, embora já seja observado aumento da 5-HT na fenda sináptica. 
Por que será que isso acontece? todas as vezes que um receptor está sendo subutilizado (por bloqueio com o antagonista ou por falta do agonista), o organismo entende que há poucos receptores disponíveis e toma medidas para aumentar o número desses receptores, num processo denominado de Up-Regulation. Isso é observado para muitos receptores Serotonérgicos durante o quadro depressivo. *
Podemos dizer que existem dois grupos de receptores Serotonérgicos, os pré-sinápticos e os pós-sinápticos. Ambos sofrem Up-Regulation no estado depressivo. Temos um receptor pré-sináptico chamado 5-HT1A, cuja função é de reduzir a intensidade do estímulo que o neurônio pré-sináptico levará até o neurônio pós-sináptico. Ou seja, esse receptor funciona como um “freio”, um modulador das sinapses serotonérgicas. Quanto mais ele for ativado, mais fraca será a liberação de Serotonina na fenda pós-sináptica. Podemos ver isso na figura abaixo. 
Como os ISRS aumentam a 5-HT nas fendas sinápticas, esses receptores serão muito ativados e a liberação de 5-HT na fenda pós-sináptica ficará reduzida. Porém, essa sinapse é essencial para promover a remissão e a recuperação do paciente.
Como será resolvido esse problema, para que o medicamento faça seu efeito de maneira completa? Com uso dos ISRS, haverá uma grande concentração de 5-HT na fenda sináptica. Como esse bloqueio ocorre também nos dendritos, onde está a maior parte dos receptores 5-HT1A, eles provocarão excesso de 5-HT nessa região, o que acarretaráem uma superativação dos mesmos. Quando isso acontece, ocorre o fenômeno contrário a Up-regulation, que é a Down-regulation, ou seja, haverá uma redução gradativa dos receptores pré-sinápticos 5-HT1A na medida em que o paciente estiver usando o fármaco, como é observado na figura abaixo (compare as duas figuras e note como a quantidade de receptores 5-HT1A é muito menor).
Quando a Down-regulation acontece, o “freio” sináptico que era realizado pelos receptores 5-HT1A vai perdendo força e, com isso, a sinapse serotonérgica aumenta sua intensidade; ocorre um extravasamento maior de 5-HT na fenda sináptica e maior ativação pós-sináptica, como se pode observar na figura abaixo.
Esse aumento sináptico de 5-HT é fundamental para o efeito dos ISRS. Esse processo leva alguns dias para acontecer. Geralmente, em torno de 14 dias. Por isso, geralmente, todos os ISRS apresentam um período de latência entre o início do uso e o efeito farmacológico sentido pelo paciente.
Uma vez ocorrida a Down-Regulation dos receptores pré-sinápticos, ocorrerá também o mesmo processo nos receptores pós-sinápticos. Esse processo é importante para redução dos efeitos colaterais dos ISRS.
ISRS E SUAS APLICAÇÕES CLÍNICAS
1. Fluoxetina – protótipo do grupo;
2. Paroxetina; 
3. Citalopram; 
4. Escitalopram;
5. Sertralina;
6. Fluvoxamina.
A Fluoxetina é considerada um ISRS com efeito “energizante”, que promove redução da fadiga já na primeira dose, melhorando a atenção e a concentração do paciente. Por isso, ela é mais apropriada para pacientes deprimidos que apresentam redução do afeto positivo, hipersonia, retardo psicomotor, apatia e fadiga.
NA CLÍNICA: O médico precisa estar atento a pacientes que apresentam agitação, insônia e ansiedade, pois a Fluoxetina poderá levar a uma ativação indesejada e, até mesmo, ataques de pânico. Portanto, nesses casos, é melhor evitá-la. 
Ela tem uma meia-vida longa, podendo variar de 2 a 3 dias e o seu metabolito ativo até 2 semanas. Isso parece reduzir as reações de retirada características da suspensão súbita de alguns ISRS.
A Sertralina tem ações ativadoras discretas - melhora os sintomas de hipersonia, baixa energia e reatividade do humor.
A Paroxetina tende a ser mais tranquilizante e, até mesmo, sedativa no início do tratamento; pode inibir a enzima óxido nítrico sintetase, o que pode contribuir para um quadro disfunção sexual.
O Citalopran apresenta propriedades anti-histamínicas leves, é recomendável para idosos, mas doses altas podem provocar prolongamento do intervalo QT do ECG.
O Escitalopram não apresenta ações anti-histamínicas, não prolonga QT. É mais bem tolerado e com menos interações com a citocromo P 450 (CYP) que o Citalopram.
A Fluvoxamina tem sido considerada mais um fármaco para o tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo e da ansiedade. Sua meia-vida mais curta costuma exigir sua administração 2 vezes/dia.
Suas principais aplicações clínicas são:
· Tratamento de Depressão maior; 
· Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC); 
· Transtorno Alimentares; 
· Transtorno do Estresse Pós Traumatico (TEPT); 
· Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG); 
· Transtorno Disfórico Pré-Menstrual (TDPM).
NA CLÍNICA:
Entre os ISRS, a Fluoxetina tem sido o fármaco de escolha para o tratamento de transtornos alimentares, como Bulimia Nervosa. Geralmente, quando o fármaco é usado com esse fim, as doses precisam ser maiores que em outras situações clínicas.
EFEITOS ADVERSOS
Os ISRS são fármacos seguros e que apresentam menos efeitos adversos que os antidepressivos mais antigos, como os Tricíclicos e Inibidores da MAO. Todavia, seus efeitos adversos podem levar à interrupção do tratamento farmacológico pelo paciente. 
- Efeitos no TGI:
· Os principais seriam: náusea, diarreias, cólicas, azias, entre outros; 
· Tendem a diminuir ao longo das primeiras 2 a 4 semanas.
São estratégias para evitar a interrupção do tratamento:
· Titulação do medicamento – aumento da dose paulatinamente até se atingir a dose desejada;
· Usar o medicamento durante as refeições; 
· Uso de antieméticos – Ex.: Ondansetrona (Vonal). 
- Ativação do SNC ou Sedação
Ativação do sistema nervoso central:
· Insônia, nervosismo e agitação;
· Ativação de vias serotonérgicas difusas no SNC.
Estratégias para evitar a interrupção do tratamento:
· Usar os ativadores pela manhã;
· Se necessário: Benzodiazepínicos em dose moderada no início da terapia. Alprazolam (Frontal, Apraz), 0,25 mg, uma ou duas vezes ao dia. 
Sedação:
· Mais comum com a Paroxetina.
Estratégias para evitar a interrupção do tratamento:
· Ingerir a dose em torno das 20h, a fim de combinar o pico do nível sérico com o momento ideal da sedação (aproximadamente, às 22 h). 
- Disfunção Sexual
· Ejaculação retardada, anorgasmia, impotência e diminuição da libido; 
· Incidência de 30% a 40% para todos os ISRS;
· Pode ocorrer adaptação em alguns pacientes – geralmente, é um processo demorado. 
Estratégias para evitar a interrupção do tratamento:
· Uso de fármacos Antidepressivos de outras classes (como a Bupropiona) para solucionar o problema mais rapidamente (Relato de caso (poucos estudos/Dados Controversos)). 
· Buspirona - 20 a 60 mg/dia. 
· Olanzapina - antagonista 5-HT2/D2, foi significativamente mais eficaz do que o placebo. 
· Bupropiona - dose de 300mg ou mais pode ser necessária para melhorar a função sexual. 
Fármacos para impotência sexual: Sildenafila (Viagra) - (50-100 mg/dia). 
- Outros Efeitos Adversos
· Cefaleias – início de tratamento. 
· Transpiração excessiva e boca seca. 
· Ganho de peso e uso crônico dos ISRSs:
· Não existe comprovação deste efeito;
· Depois de um ano de terapia, a maioria dos ISRSs está associada a nenhum ganho de peso; 
· A Paroxetina parece estar associada a um pequeno ganho de peso. 
DESCONTINUAÇÃO DO TRATAMENTO
A interrupção ou descontinuação do tratamento farmacológico com ISRS pode estar relacionada com alguns sintomas de síndrome de abstinência, principalmente se ele for feito de forma abrupta. Os principais sintomas observados nessa situação são:
· Sintomas parecidos com de uma gripe: Mal-estar, náusea e cefaleia – 2 a 7 dias após a retirada do medicamento; 
· Parestesias, tontura, agitação e depressão rebote. 
A forma de redução correta para evitar tais sintomas pós-retirada seria a redução de 25% da dose administrada semanalmente.
A Fluoxetina é o fármaco que apresenta menos problema de síndrome de abstinência devido à sua meia-vida longa.
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA E NORADRENALINA
Esses fármacos combinam a inibição da recaptação de 5-HT, que é observada nos ISRS, com vários graus de inibição da recaptação de NA. Teoricamente, deve haver alguma vantagem terapêutica na adição do inibidor do transportador de Noradrenalina (NAT) ao inibidor do transportador de Serotonina (SERT), visto que um mecanismo contribui para a eficiência do outro ao ampliar o alcance desses antidepressivos nos sistemas de neurotransmissão monoaminérgica em mais regiões cerebrais. 
O aumento das doses desses fármacos tende a levar a um maior recrutamento de receptores de Noradrelanalina e, provavelmente, aumentar sua eficácia farmacológica. 
Atualmente, é discutido se pacientes que não apresentaram remissão dos sintomas usando ISRS poderiam ter sucesso utilizando o IRSN, exatamente por causa do seu maior alcance no SNC.
NA CLÍNICA: Uma área na qual os IRSN, mas não os ISRS, apresentam eficácia bem definida e estabelecida é o tratamento de diversas síndromes dolorosas.
Esses fármacos são conhecidos como fármacos de dupla ação, embora possam exercer uma terceira ação ao inibir a recaptação Dopamina no córtex pré-frontal, mas isso não é observado em outras áreas do cérebro. 
Os principais fármacos desta classe são:
· Venlafaxina: sua ação Serotonérgica é observada em doses baixas, enquanto que suas ações Noradrenérgicas em doses mais elevadas. Ela é convertida em seu metabolito ativo Desvenlafaxina.
· Desvenlafaxina: também possui ação dupla, porém, suas ações sobre a recaptação de NA são maiores que sobre o transporte de 5-HT,quando compactado com a Venlafaxina. Porém, sua ação é ainda mais potente sobre o transportador de serotonina. Embora seja o metabolito ativo da Venlafaxina, hoje, existe na forma de fármaco separado.
· Duloxetina: também capaz de inibir ambos os transportadores de recaptação (NA e 5-HT). Entre os três, ela é considerada o fármaco com inibição mais potente da NA. 
Com relação aos empregos clínicos desses fármacos, podemos citar os seguintes:
· Venlafaxina: depressão maior e vários transtornos de ansiedade;
· Desvenlafaxina: estudo tem mostrado sua eficiência nos sintomas vasomotores em mulheres na perimenopausa, além dos usos tradicionais na depressão maior e transtornos de ansiedade.
· Duloxetina: além dos empregos tradicionais, este fármaco tem sido empregado para alívio de vários tipos de dores, desde a dor da neuropatia periférica no diabético até a fibromialgia e a dor musculoesquelética crônica, como aquela associada à osteoartrite e a problemas lombares.
Efeitos Adversos:
Esses fármacos apresentam efeitos adversos muito semelhantes aos ISRS, até pelo mecanismo de ação muito parecido entre eles. Além desses efeitos, existem relatos de outros que advêm da inativação do Tranportador de Noradenalina (NAT). São eles:
· Hipertensão surgida durante o tratamento – A redução da dose ou adição de um β-Bloqueador podem ser úteis nessa situação.
· Aumento da frequência cardíaca – Também pode se adicionar um β-Bloqueador à terapia, se for o caso. 
NA CLÍNICA: Para pacientes que apresentam Taquiarritmias e pacientes idosos, esses fármacos não seriam a melhor indicação clínica, principalmente ser for o primeiro tratamento de depressão. O ideal para esses grupos seria iniciar o tratamento da depressão utilizando ISRS.
Descontinuação do Tratamento
Esses fármacos apresentam uma meia-vida pequena e, diante disso, podem ser difíceis de retirar sem causar sintomas de síndrome de abstinência. O correto é fazer uma diminuição gradual da dose de qualquer paciente que esteja recebendo o medicamento por mais de sete dias. Em geral, esse desmame deve durar em torno de 2 a 4 semanas. Dependerá da dose e do tempo que o paciente está fazendo uso do fármaco.
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE NORADRENALINA E DOPAMINA
O principal fármaco desta classe é a Bupropiona. A principal hipótese formulada para o seu mecanismo de ação sustenta que ela iniba tanto a recaptação de Dopamina quanto de noradrenalina.
Pelo fato de inibir a Dopamina em várias áreas cerebrais, ela tem sido usada no tratamento da dependência por Nicotina. As drogas de abuso atuam no sistema de recompensa cerebral, na Área Tegmental Ventral (ATV) e núcleo accumbens, aumentando a transmissão dopaminérgica e isto está relacionado com a recompensa das drogas e a sensação de prazer e bem-estar. O tabagismo também é capaz de causar essas sensações agradáveis, principalmente pela ação da nicotina na zona de recompensa cerebral. 
Pelo fato da Bupropiona inibir a recaptação de DA e aumentar os níveis de DA nos circuitos cerebrais relacionados ao prazer (núcleo accumbens), ela é indicada para tabagistas que desejam largar o vício, mas que encontram como principal obstáculo a síndrome de abstinência, caracterizada principalmente pela fissura. E o mais importante é que ela pode aliviar esses sintomas desagradáveis e não possui potencial para causar dependência. 
Com relação a sua eficiência na depressão, ela pode ser muito útil nos pacientes deprimidos que apresentam redução do afeto positivo, pois aumenta a NA e a DA. Dessa forma, ela é capaz de melhorar sintomas de perda de alegria, felicidade, interesse, prazer, energia, entusiasmo, vigilância e autoconfiança.
Muitos pacientes podem apresentar como efeito residual, após tratamento com ISRS ou IRSN, redução do efeito positivo e, para esses casos, a Bupropiona poderia ser muito útil. 
Efeitos Adversos:
Pelo fato de ser um fármaco ativador, a Bupropiona pode apresentar como efeito adverso a insônia. Como ela geralmente é usada em duas doses diárias, uma pela manhã e outra pela noite, uma das maneiras de solucionar esse problema seria trocando o horário da dose noturna para o final da tarde. 
É importante ressaltar que a Bupropiona não parece causar a incômoda disfunção sexual que frequentemente ocorre com o uso dos antidepressivos que atuam por meio da inibição do transporte de 5-HT, provavelmente pelo fato de que a Bupropiona carece de componente serotoninérgico significativo em seu mecanismo de ação.
AGOMELATINA
A depressão pode alterar os ritmos circadianos, causando defasagem de fase no ciclo de sono/vigília. O grau desse retardo correlaciona-se com a gravidade da depressão. 
Diversas medidas fisiológicas dos ritmos circadianos também estão alteradas na depressão, desde achatamento do ciclo diário da temperatura corporal até elevação da secreção de cortisol durante o dia, bem como redução da secreção de melatonina, cujo pico ocorre, normalmente, à noite e no escuro. 
A figura abaixo demonstra que, num ciclo circadiano normal, o pico de melatonina ocorre no período noturno, sendo ela um hormônio responsável pela indução do sono. 
Já o cortisol é complemente o oposto, como mostra figura abaixo, pois ele é um hormônio diurno, que nos ajuda a enfrentar o estresse do dia a dia.
A depressão altera completamente esse ciclo de produção hormonal, causando um prejuízo no ciclo de sono/vigília. Veja isto na imagem a seguir:
A Agomelatina é um antidepressivo que exerce ações agonistas nos receptores de melatonina 1 (MT1) e melatonina 2 (MT2); também exerce ações antagonistas nos receptores 5HT2C. As ações antagonistas de 5HT2C constituem uma das propriedades dos antidepressivos Fluoxetina e dos Antipsicóticos atípicos com ações antidepressivas, a Quetiapina e a Olanzapina. Diferentemente de outros fármacos, ela não inibe os transportadores de nenhuma Amina Biológica. 
Sua ação nos receptores MT1 e MT2 é capaz de reorganizar o ciclo circardiano em paciente com depressão, como pode ser visto na figura abaixo.
Porém, a ação melatonérgica não é suficiente para causar o efeito antidepressivo. Suas ações antagonistas de 5HT2C são capazes de promover um aumento de Noradrenalina e Dopamina no córtex pré-frontal. O receptor 5HT2C faz parte de um interneurônio inibitório no locus coeruleus, que inibe vias neurais dopaminérgicas e noradrenérgicas. Por isso, a inibição desses receptores pela Agomelatina aumenta a NA e DA cortical. 
A combinação de antagonismo 5HT2C com agonismo MT1 /MT2 produz diversos efeitos biológicos, que não são desencadeados por qualquer um dos mecanismos isoladamente: isto é, reajuste das fases sono/vigília e claro/escuro; diminuição da liberação de glutamato induzida por estresse; regulação das cascatas de transdução de sinais corrente abaixo e genes circadianos; ressincronização dos ritmos circadianos e, principalmente, ações antidepressivas.
ANTAGONISTAS ALFA-2
Receptores alfa-2 são autorreceptores e têm como função principal regular a liberação de monoaminas nas fendas sinápticas neuronais. A NA, por exemplo, desativa sua própria liberação ao interagir com autorreceptores α-2 pré-sinápticos nos neurônios noradrenérgicos; há liberação de serotonina ao interagir com heterorreceptores alfa-2 pré-sinápticos nos neurônios serotoninérgicos. 
Portanto, a inibição desses autorreceptores é uma forma interessante de aumentar a biodisponibilidade tecidual desses neurotransmissores, o que é fundamental no tratamento da depressão. 
Embora não se disponha de nenhum antagonista alfa-2 seletivo para uso como antidepressivo, existem vários fármacos com propriedades α-2 proeminentes, como Mirtazapina, Mianserina e alguns dos antipsicóticos atípicos. 
Além de bloquear receptores alfa-2, Mirtazapina e a Mianserina também são capazes de bloquear os receptores 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 e receptores histaminérgicos H1. As ações anti-histaminérgicas provavelmente reduzem a insônia noturna e melhoram a ansiedade diurna. Porém, podem causar sonolência durante o dia. 
A associação dos bloqueadores alfa-2 com ISRS e IRSN determina efeitossinérgicos e proporciona um sinal de desinibição muito mais potente para esses dois neurotransmissores que o bloqueio de apenas um mecanismo. Por esse motivo, a Mitazarpina pode ser combinada com IRSN para tratamento que não responda a um IRSN isolado.
INIBIDORES DA MAO
Estes fármacos foram os primeiros a serem utilizados no tratamento da depressão. Na verdade, foram descobertos por acaso, em pacientes em tratamento de tuberculose que estavam utilizando um antibiótico que também aliviava o estado depressivo deles. Foi constatado mais tarde que este fármaco denominado Iproniazida possuía efeito antidepressivo por inibir a MAO. Esses fármacos são poderosos antidepressivos que também podem ser usados para transtorno do pânico e fobia social. Hoje em dia, são muito pouco utilizados, pois existem fármacos com excelente efetividade e efeitos adversos menos frequentes e de menor gravidade. 
Existem dois subtipos de MAO, A e B. De preferência, a forma A metaboliza as monoaminas ligadas mais estreitamente à depressão (serotonina e noradrenalina), enquanto a forma B metaboliza, em especial, oligoaminas, como a feniletilamina. A MAO-A no cérebro precisa ser inibida para que ocorra eficiência antidepressiva com o uso de IMAO, pois esta é a forma pela qual a MAO metaboliza preferencialmente a serotonina e a noradrenalina, duas das três monoaminas ligadas à depressão e às ações dos antidepressivos. 
A inibição da MAO-B não é tão efetiva para a ação antidepressiva, visto que não há nenhum efeito direto sobre o metabolismo da serotonina ou da noradrenalina.
Da mesma forma que os ISRS, esses fármacos precisam de um tempo significativo, em torno de 2 a 4 semanas, para que seu efeito antidepressivo seja sentido pelo paciente. 
Interações com Alimentos e outros Fármacos:
Um dos grandes problemas no uso de IMAO é sua interação com alimentos e outros fármacos, pois existem interações que podem levar a uma crise hipertensiva. Esse é um dos problemas que mais limita o uso deste tipo de fármacos antidepressivos. Alguns alimentos possuem Tiramina, uma substância que tem efeito simpatomimético indireto, pois é capaz de aumentar a liberação de Noradrenalina. 
Em não usuários de IMAO, isso não resulta em nada, pois a MAO-A degrada a NA que liberada, porém, quando uma pessoa está usando IMAO, haverá um aumento significativo de NA circulante, por redução na sua taxa de metabolização. A NA é uma substância capaz de promover vasoconstrição e taquicardia, podendo levar o paciente a uma crise hipertensiva. Diante disso, as restrições dietéticas se fazem necessárias. O alimento que está mais relacionado com a Tiramina é o queijo, porém, ele não é único que contém essa substância. 
Devido ao risco potencial de uma crise hipertensiva em consequência de reação à tiramina em pacientes que fazem uso de IMAO irreversíveis, surgiu um certo mito com relação à quantidade de tiramina presente em diversos alimentos e, portanto, às restrições dietéticas que se fazem necessárias. Como a reação à tiramina é designada “reação do tipo queijo”, existe um mito de que todos os queijos deveriam ser restringidos em pacientes em uso de IMAO. Todavia, isso é válido apenas para os queijos envelhecidos, mas não para a maioria dos queijos processados ou para a maioria dos queijos utilizados em pizzarias. Além disso, não é verdade que o paciente em uso de IMAO tenha que evitar todos os tipos de vinho e cerveja. As cervejas em lata e em garrafa apresentam baixo teor de tiramina; em geral, apenas o chope e as cervejas não pasteurizadas precisam ser evitados e muitos vinhos apresentam, na realidade, um teor muito baixo de tiramina. Naturalmente, todos aqueles que fazem prescrição devem dar aconselhamento dietético aos pacientes em uso de IMAO clássicos e precisam se manter atualizados sobre o conteúdo de tiramina dos alimentos que seus pacientes desejam consumir.
Segue alguns alimentos ricos em Tiramina e que precisam ser evitados por usuários de IMAO-A: 
· Carne, frango ou peixe secos, envelhecidos, defumados, fermentados, estragados ou inadequadamente armazenados; 
· Queijos envelhecidos;
· Chope e cerveja não pasteurizada;
· Chucrute, kimchi (vegetais fermentados típicos da culinária coreana);
· Produtos de soja/tofu;
· Casca de banana;
· Suplementos nutricionais contendo Tiramina.
Alimentos permitidos:
· Carne, frango e peixe frescos ou processados; peixe defumado ou em conserva adequadamente armazenado; 
· Queijos processados, queijo tipo cottage, queijo ricota, iogurte, cream cheese;
· Cerveja e bebidas alcoólicas em lata ou garrafa;
· Levedo de cerveja e fermento de padaria;
· Amendoim;
· Banana, Abacate, Framboesa. 
Da mesma forma, existem fármacos que devem ser evitados pelos usuários de IMAO. Existem dois tipos gerais de interações perigosas com IMAO e fármacos que precisam ser compreendidas e evitadas: as interações passíveis de elevar a pressão arterial por ações simpaticomiméticas e aquelas que podem causar uma síndrome serotoninérgica fatal pela inibição da recaptação de serotonina.
Fármacos são drogas que potencializam a noradrenalina, portanto, devem ser usados com cautela com inibidores da MAO:
· Descongestionantes nasais contendo vasoconstritor – Ex.: Fenilefrina;
· Estimulantes do SNC. Ex.: Anfetaminas e Metilfenidato; 
· Antidepressivos que inibem a recaptação de NA;
· Anestésicos locais com Vasoconstritores;
· Cocaína e Metanfetamina.
Fármacos a serem evitados em associação a um inibidor da MAO, devido ao risco de síndrome/toxicidade serotoninérgica:
· Todos os ISRS e IRSN; 
· Erva-de-São-João;
· Cocaína, Êxtase e Metanfetamina; 
· Tramadol, Metadona e Meperidina; 
As manifestações clínicas gerais da síndrome serotoninérgica podem envolver desde enxaqueca, mioclonia, agitação e confusão na extremidade branda do espectro, até hipertermia, convulsões, coma, colapso cardiovascular, lesão cerebral hipertérmica permanente e, até mesmo, morte em casos graves do espectro.
NA CLÍNICA: Se o médico for optar pela prescrição de IMAO, ele deve estar atento a todos os demais medicamentos que seu paciente esteja tomando, tendo em mente que será preciso evitar qualquer fármaco que aumente os níveis fisiológicos de NA e 5-HT e também Adrenalina. Além dos medicamentos, os alimentos devem ser cuidadosamente escolhidos para evitar síndrome hipertensiva.
Efeitos Adversos
Hepatotoxicidade:
· Mais frequente com os derivados da hidrazina – Fenelzina;
· Lesão do parênquima hepático;
· Frequência baixa.
Crise hipertensiva:
· Interação dos IMAO com alimentos e outros medicamentos;
· Pode ocorrer em minutos ou horas;
· Sintomas: cefaléia occipital, palpitação, dor retro-orbitária, náuseas, entre outros.
Outras reações: Boca seca, hipotensão postural, disfunção sexual (retardo na ejaculação), Ganho de peso.
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS
Os antidepressivos Tricíclicos foram inicialmente sintetizados e testados como fármacos antipsicóticos, porém, sua eficiência nesta área não se demonstrou satisfatória. Mais tarde, eles foram testados como antidepressivos e foi observado clinicamente um bom efeito nos pacientes. Os tricíclicos são capazes de inibir tanto a recaptação de noradrenalina quanto a de serotonina. Alguns desses fármacos apresentam uma potência igual ou maior aos ISRS, porém, no geral, seus efeitos adversos são muito mais amplos e de maior gravidade. 
Eles apresentam afinidades por outros receptores, tais como: bloqueio de receptores muscarínicos, histamínicos e alfa1 adrenérgico – tudo isso está relacionado com as reações adversas desses fármacos. Os agentes mais novos ou de 2ª geração são mais seletivos e, portanto, mais seguros. 
São fármacos que apresentam índice terapêutico baixo e que concentrações mais elevadas podem levar a bloqueio de canais de sódio, causando interferência com a condução elétrica: alterações cardíacas, depressão respiratória, agitação, delírio, alucinações, convulsões, coma e morte (arritmias). 
Eles também podem ser usados em outras situações clínicas, como: ansiedade, enurese noturna em crianças, bulimia, alcoolismo, dor crônica,tensão pré-menstrual. 
Reações adversas:
· Boca seca, visão borrada, constipação, retenção urinária, precipitação de glaucoma e da epilepsia;
· Cardíacos: aumento da atividade devido ao excesso de catecolaminas;
· Aumento de dose - depressão da condução elétrica – arritmias;
· Hipotensão ortostática;
· Sedação;
Pacientes com tendência suicida devem ter acesso restrito aos medicamentos.
Exemplo de ADT ainda em uso: Clomipramina, Imipramina, Amitriptilina, Nortriptilina, Protriptilina, Maprotilina, Amoxapina, Doxepina, Desipramina, Trimipramina, Dothiepin, Lofepamina, Tianeptina.
NA CLÍNICA: Os antidepressivos tricíclicos não são meramente antidepressivos, visto que um deles (clomipramina) tem efeitos no transtorno obsessivo-compulsivo. Além disso, muitos deles exercem efeito antipânico em doses antidepressivas e mostram-se eficazes para alívio da dor neuropática e dor lombar em doses baixas. 
Em virtude de seus efeitos adversos e potencial risco de morte em superdosagem, os antidepressivos tricíclicos passaram a ser usados como agentes de segunda linha na depressão.
ESTABILIZADORES DO HUMOR
DISTÚRBIOS BIPOLARES
O transtorno afetivo bipolar (TAB) é um transtorno de humor caracterizado pela alternância de episódios de depressão, mania ou hipomania. 
O gráfico abaixo demonstra como se comporta o humor de paciente bipolar que cicla entre a mania e a depressão severa, passando por estágios de hipomania e depressão. Além de fazer uma comparação entre a depressão unipolar e a bipolar.
Síndrome maníaca
Nesta fase da doença o indivíduo apresenta-se com humor aumentado. As principais características desta fase são:
· Exaltação do humor;
· Aceleração do pensamento com fuga de ideias;
· Aumento da atividade motora.
Existem algumas características associadas a essas, que são:
· Aumento de energia (com diminuição da necessidade de sono);
· Pressão de fala e taquilalia;
· Irritabilidade;
· Paranoia;
· Hipersexualidade;
· Impulsividade.
A intensidade, o tipo e a cronicidade desses sintomas determinam a subdivisão do diagnóstico entre mania ou hipomania. Na hipomania, as alterações são mais moderadas e podem ou não resultar em sérios problemas para o indivíduo. Já na mania propriamente dita, os sintomas tendem a ser mais agressivos e podem resultar em graves problemas para o paciente. No quadro de mania, o comprometimento das atividades diárias é maior que no quadro de hipomania, em que, geralmente, não ocorre sintomas psicóticos.
Depressão Bipolar
Geralmente, caracterizada por uma lentificação ou diminuição de quase todos os aspectos de emoção e comportamento:
· Velocidade de pensamento e fala;
· Redução da energia;
· Interferência na sexualidade;
· Perda da capacidade de sentir prazer.
Assim como nos episódios maníacos, a gravidade pode variar consideravelmente, de uma discreta lentificação física e mental, com quase nenhuma distorção cognitiva ou perceptiva, até quadros graves, com delírios e alucinações.
Não há praticamente nenhuma diferença dos quadros de depressão unipolar. O que faz a diferença para estabelecer um diagnóstico correto de TAB são os episódios de mania apresentados pelo paciente que se alternam com os quadros depressivos. Portanto, o que diferencia a depressão bipolar da unipolar é a associação do quadro com os episódios de mania.
Uma das razões para a dificuldade em se diagnosticar o TAB é o fato de que a ocorrência de sintomas depressivos é maior do que a de sintomas maníacos ou hipomaníacos durante o curso da doença, que frequentemente tem início com um episódio depressivo. Dessa forma, até o aparecimento de um episódio maníaco ou hipomaníaco, é possível haver o diagnóstico incorreto de depressão unipolar.
Diferentemente do que se acreditava décadas atrás, pacientes com TAB apresentam prejuízo cognitivo não apenas em episódios de mania ou de depressão, mas também durante os períodos de eutimia (humor normal, adequado às circunstâncias ambientais).
Fatores que podem estar relacionado a um prognóstico pior:
· Maior número de estressores vitais (traumas, perdas, estresse grave);
· Maior número de episódios de alterações de humor;
· Maior frequência de uso de substâncias psicoativas;
· Atraso no início do tratamento específico;
· Pior adesão ao tratamento;
· Maior número de comorbidades clínicas e psiquiátricas.
Classificação estatística internacional de doenças e problemas relacionados à saúde (Cid-10):
F31.1 Transtorno afetivo bipolar, episódio atual maníaco sem sintomas psicóticos;
F31.2 Transtorno afetivo bipolar, episódio atual maníaco com sintomas psicóticos;
F31.3 Transtorno afetivo bipolar, episódio atual depressivo leve ou moderado;
F31.4 Transtorno afetivo bipolar, episódio atual depressivo grave sem sintomas psicóticos;
F31.5 Transtorno afetivo bipolar, episódio atual depressivo grave com sintomas psicóticos;
F31.6 Transtorno afetivo bipolar, episódio atual misto;
F31.7 Transtorno afetivo bipolar, atualmente em remissão.
DIAGNÓSTICO
Episódio Maníaco
O diagnóstico de episódio maníaco é realizado quando são atendidos todos os critérios de A a D abaixo:
A) Um período distinto de humor anormal e persistentemente elevado, expansivo ou irritável, e aumento anormal e persistente da energia ou da atividade dirigida a objetivos, com duração mínima de 1 semana e presente na maior parte do dia, quase todos os dias;
B) Durante o período de perturbação do humor e aumento da energia ou da atividade, pelo menos, três dos seguintes sintomas:
B.1) Autoestima inflada ou grandiosidade;
B.2) Redução da necessidade de sono;
B.3) Fuga de ideias ou pensamento acelerado;
B.4) Distratibilidade – Atenção desviada com muita facilidade;
B.5) Aumento da atividade dirigida a objetivos sociais, trabalho, escola ou sexualmente;
B.6) Agitação psicomotora (atividade sem propósito não dirigida a objetivos);
C) A perturbação do humor é suficientemente grave para causar prejuízo acentuado no funcionamento social ou profissional ou para necessitar de hospitalização;
D) O episódio não é atribuível aos efeitos fisiológicos de uma substância (droga de abuso, medicamento ou outro tratamento) ou a outra condição clínica.
Episódio Depressivo Maior
Os critérios de A a C devem ser atendidos:
A) Cinco (ou mais) dos seguintes sintomas estiveram presentes durante o mesmo período de duas semanas e representam uma mudança em relação ao funcionamento anterior. Além disso, pelo menos, um dos sintomas é (1) humor deprimido ou (2) perda de interesse ou prazer:
A.1) Humor deprimido na maior parte do dia, quase todos os dias;
A.2) Acentuada diminuição de interesse ou prazer em todas, ou quase todas, as atividades;
A.3) Perda ou ganho significativo de peso sem fazer dieta;
A.4) Insônia ou hipersonia quase diária;
A.5) Agitação ou retardo psicomotor quase todos os dias;
A.6) Fadiga ou perda de energia quase todos os dias;
A.7) Sentimentos de inutilidade ou culpa excessiva ou inapropriada;
A.8) Capacidade diminuída de pensar ou se concentrar, ou indecisão quase todos os dias;
A.9) Pensamentos recorrentes de morte, ideação suicida ou tentativa de tirar a própria vida;
B) Os sintomas causam sofrimento clinicamente significativo ou prejuízo no funcionamento social ou profissional;
C) O episódio não é atribuível aos efeitos fisiológicos de uma substância ou a outra condição clínica.
Atenção: os critérios A-C representam um episódio depressivo maior. Esse tipo de episódio é comum no TAB do tipo I, embora sua ocorrência não seja necessária para o diagnóstico desse transtorno.
Transtorno Bipolar Tipo I
O paciente normalmente apresenta um ou mais episódios maníacos ou mistos, acompanhados de episódios depressivos maiores.
Transtorno Bipolar Tipo II
O paciente normalmente apresenta um ou mais episódios depressivos maiores acompanhados de episódios de hipomania.
Obs.: além da mania propriamente dita, os episódios de mania podem ocorrer de acordo com os quadros de:
Episódios Mistos: alternância rápida entre episódios maníacos e depressivos, com frequência diária por, pelo menos, 1 semana;
Hipomania: quadro menos severo que o de mania esem sintomas psicóticos (sem prejuízo social ou ocupacional para o paciente).
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
O tratamento do TAB deve ser feito com os fármacos chamados estabilizadores do humor. Este termo foi primeiramente aplicado aos sais de lítio, quando ficou determinado que eram eficazes não apenas no alívio da mania, mas também como profilaxia contra os ciclos maníacos e depressivos.
O primeiro objetivo deste tratamento é conseguir uma remissão dos sintomas de mania e depressão para estabilizar o paciente e, em seguida, vem o tratamento de manutenção, com a finalidade de prevenir a recorrência de novos episódios.
O Lítio foi introduzido nos Estados Unidos em 1969 e é considerado o primeiro estabilizador do humor. Além dele, temos:
· Anticonvulsivantes: Ácido Valpróico e Carbamezepina;
· Antipsicóticos: Resperidona, Quetiapina, Olanzapina, Haloperidol e Clozapina.
Carbonato de Lítio:
Os efeitos anti-bipolares do lítio são provavelmente o resultado de ações complexas em, pelo menos, três sistemas:
· Equilíbrio entre os efeitos excitatórios e os inibitórios de vários neurotransmissores: Serotonina, GABA, Noradrenalina, Glutamato e Dopamina;
· Promove plasticidade neural por meio de seus efeitos nas enzimas: glicogênio sintase quinase-3β, AMP cíclico quinase dependente e na proteinoquinase C.
· Ajusta a atividade sinalizadora pelos efeitos sobre segundos mensageiros.
Em virtude de esse fármaco afetar uma série de neurotransmissores, alguns pesquisadores especularam que sua ação principal pode se dar no sinal pós-sináptico criado por vários neurotransmissores. As proteínas G têm sido de particular interesse na pesquisa do lítio, porque funcionam como transdutores de sinal para uma série de tipos de neurotransmissor.
Farmacocinética:
· Bem absorvido pela via oral;
· Passagem para o SNC é lenta;
· Meia-vida de 18-24h;
· 90% excretado por via renal;
· Ocorre alto nível de reabsorção no túbulo contorcido proximal (TCP) nos locais para o sódio - Sobrecarga de sódio aumenta a excreção de lítio. Dieta baixa de sódio, diuréticos, diarreias e atividades físicas que induzem a sudorese podem reduzir a excreção de lítio;
· Taxa de eliminação variável - rápida nas primeiras 10 horas (40% da excreção total). O restante é excretado lentamente em 14 dias.
Reações adversas:
· A frequência e a gravidade dos efeitos adversos encontram-se diretamente relacionadas com as taxas séricas do Li.
IT = 3; janela terapêutica: 0,5 - 1,5 mEq/litro;
Concentrações abaixo de 1,5 mEq/litro - reações de pequena gravidade; Acima de 2,5 mEq/litro - reações muito graves;
Reações mais comuns: acne, aumento de apetite, edema, fezes amolecidas, ganho de peso, gosto metálico, náuseas, polidipsia, poliúria e tremores finos;
Toxicidade leve: náuseas, vômitos, dor abdominal, diarreia, poliúria, sedação, tremor - picos plasmáticos após absorção aguda;
Toxicidade neurológica: confusão mental, tremor grosseiro, hiperreflexia, disartria, convulsões, coma progressivo e morte.
NA CLÍNICA: Como a janela terapêutica do Lítio é estreita, é importante fazer a dosagem plasmática deste fármaco para evitar intoxicações graves. Porém, para que os resultados sejam fidedignos, os pacientes precisam fazer a coleta do material 12 horas após a última dose.
Um dos efeitos adversos observados pelo uso de Lítio é o Hipotireoidismo. O TSH parece estimular a função tereoideana por meio da formação de AMPc. Como o Lítio pode interferir na formação de segundo mensageiro (AMPc), o TSH não consegue estimular a Tireoide de forma adequada. Sendo assim, a produção de T3 e T4 fica comprometida. Ocorre elevação do TSH em 30% dos pacientes e o bócio aparece em 3% deles.
Outro problema observado para uso de Lítio é a poliúria (grande volume urinário) e a polidipsia (ingestão de grande volume de água). O paciente pode apresentar uma eliminação de água superior a 3 litros de urina/dia. Isso provavelmente ocorre devido à inibição do ADH (sua ação depende do aumento do AMPc).
Alguns pacientes experimentam ganho de peso progressivo durante o uso do lítio, o qual é secundário apenas aos efeitos adversos cognitivos, resultando no abandono do medicamento pelos pacientes. Os mecanismos subjacentes desse efeito são obscuros. Entretanto, parece que o lítio possui uma ação do tipo insulina, a qual pode resultar em relativa hipoglicemia.
ANTICONVULSIVANTES
Nas últimas três décadas, houve um aumento do interesse no uso de medicamentos anticonvulsivantes na psiquiatria, especialmente para promover a estabilização do humor. A possível explicação para esses agentes serem usados nessa doença é que tem sido demonstrado que os sintomas psiquiátricos também poderiam emanar de convulsões límbicas.
Carbamazepina e Ácido Valproico são anticonvulsivantes que agem preferencialmente no lobo temporal ou nos sistemas límbicos, que são eficazes nos pacientes com transtorno bipolar, sobretudo, na mania aguda.
A Carbamazepina tem como mecanismo de ação o bloqueio dos canais de sódio neurais, impedindo assim a despolarização neuronal e a deflagração de potencial de ação. O Ácido Valpróico também possui capacidade de inibir os canais de sódio, mas seu mecanismo de ação é mais amplo, podendo inibir também a GABA transaminase, enzima responsável pela degradação do GABA, e ativação da ácido glutâmico descarboxilase, enzima responsável pela degradação do Glutamato, principal neurotransmissor excitatório do SNC. Além disso, é possível que tenha a capacidade de inibir os canais de Cálcio tipo T.
Efeitos adversos:
Ácido Valpróico:
· Sedação - Efeito adverso muito comum;
· Desconforto Gastrointestinal: náusea, vômitos, cólicas abdominais, anorexia, diarreia, indigestão - Segundo efeito adverso mais comum;
· Ganho de peso – principal motivo de descontinuação;
· Hepatotoxicidade grave;
· Pancreatite – geralmente após longo período de uso;
· A trombocitopenia e a disfunção plaquetária;
· Alopecia.
Carbamazepina
Mais comuns:
· Boca seca;
· Vômitos;
· Anorexia;
· Constipação;
· Dor abdominal;
· Tonturas;
· Cefaleia;
· Ataxia
· Sonolência;
· Visão Borrada;
· Rash Cutâneo.
Efeitos adversos raros:
· Anemia Aplástica;
· Agranulocitose;
· Síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético;
· Arritmias;
· Hepatite.
NA CLÍNICA: O Valproato deve ser descontinuado na gravidez, pois podem ocorrer defeitos no tubo neural (por exemplo: espinha bífita, anencefalia). Se a manutenção for extremamente necessária para evitar uma recidiva, deve iniciar uso de folato, 1 mg/dia, no início da gravidez.
NA CLÍNICA: O uso clínico de Carbamazepina deve ser feito com bastante cuidado quando tiver que ser associado com outros fármacos, pois ela é uma indutora enzimática e pode afetar a biodisponibilidade de outros fármacos metabolizados via citocromo P450, por exemplo, antidepressivos, anticonvulsivantes, Risperidona, Haloperidol e anticoncepcionais.
ANTIPSICÓTICOS
Há muito tempo, os antipsicóticos são bons como agentes importantes no tratamento da mania aguda. A clorpromazina foi o segundo fármaco aprovado para a mania aguda, depois do Lido. Os agentes antipsicóticos provaram ser mais versáteis, de ação mais rápida e mais eficaz na fase depressiva da doença do Rio ou do Valproato.
Além disso, comparados ao Lido e à Carbamazepina, os antipsicóticos tendem a funcionar mais rapidamente no controle da excitação, da suspensão, do transtorno do pensamento e da psicose, que podem acompanhar uma mania aguda. Entretanto, mesmo nos contextos em que os sintomas psicóticos não estão presentes, os antipsicóticos funcionam pelo menos tão bem quanto o Lítio na mania aguda.
Os agentes atípicos (são denominados dessa forma os antipsicóticos que possuem atividade antiserotornérgica) também não aparecem os níveis séricos como os estabilizadores do humor. Além disso, diversos agentes atípicos, incluindo a Olanzapina, o Aripiprazol, a Ziprasidona, a Risperidona e a Quetiapina, estão constantes no tratamento de manutenção do transtorno bipolar e na prevenção de recaída. Por isso, eles estão entre os agentes mais empregados no tratamento dessa condição.No tratamento do TAB, de acordo com o Protocolo Clínico do Ministério da Saúde, são usados os seguintes Antipsicóticos: Risperidona, Quetiapina, Olanzapina, Clozapina, todos atípicos, e o Haloperidol, o único típico com este clínico.
Efeitos Adversos:
· Sedação: todos eles podem apresentar efeito sedativo nos usuários, dependendo da dosagem.
· Efeitos autonômicos: hipotensão postural, efeitos anticolinérgicos, constipação intestinal e problemas sexuais, como e amante retrógrada e impotência sexual.
· Efeitos endócrinos: aumento dos níveis de Prolactina (mais comum com os de primeira geração) e ganho de peso (para todos as classes).
· Efeitos Neurológicos: o bloqueio do receptor dopaminérgico no núcleo estriado é um mecanismo muito comum em todos os efeitos adversos neurológicos dos medicamentos antipsicóticos. Entre eles, podemos citar:
· Distonia: espasmo muscular tónico na língua, no maxilar e no pescoço;
· Pseudoparkinsonismo: tremores e rigidez muscular;
· Acinesia: redução no movimento espontâneo e voluntário; 
· Acatisia: varia desde a combinação de desagrado com o desconforto muscular até um andar agitado, desesperado, acentuadamente disfórico, com dificuldade de escrever e de chorar. Entre esses extremos, os pacientes descobrem-se incapazes de sentar durante um tempo. tendo de ficar de pé e mover-se em círculos ou mudar de posição com frequência.
TRATAMETO DO TAB
O TAB é uma doença crônica caracterizada por episódios de agudização e períodos de remissão. De forma geral, seu tratamento requer um planejamento de longo prazo. No entanto, antes de se estabelecer uma conduta de longo prazo, o primeiro passo é o tratamento medicamentoso de um episódio agudo (maníaco ou depressivo), com o objetivo de se atingir uma remissão dos sintomas de humor. O segundo passo envolve o tratamento de manutenção, com a prevenir a recorrência de novos episódios.
A farmacoterapia ainda constitui a modalidade principal terapia nesse processo, mas o médico precisa lembrar que um tratamento que envolve uma equipe multiprofissional, como abordagens psicológicas, pode contribuir muito para manter o paciente engajado no tratamento e evitar recidivas.
Tratamento da Mania:
O Carbonato de Lítio é o medicamento mais bem validado no tratamento do TAB, tanto no tratamento de episódios agudos de humor como na prevenção de novos episódios, além de ser o único que demonstração de redução de suicidalidade e mortalidade para todas as causas em pacientes com transtornos de humor; seu uso é recomendado como primeira escolha entre as opções de estabilizadores de humor.
Entre os antipsicóticos, Olanzapina, Quetiapina, Risperidona, Aripiprazol e Ziprasidona (todos atípicos) são efetivos na redução dos sintomas maníacos.
Em relação aos antipsicóticos típicos, apenas o Haloperidol se enquadra nessa terapia. O fármaco de primeira escolha entre eles é a Risperidona.
A conduta terapêutica medicamentosa mais eficaz para uma mania é uma associação de um estabilizador de humor (Carbonato de Lítio, Ácido Valproico ou Carbamazepina) com um antipsicótico. Essa combinação ajustada mostra-se mais eficaz que a monoterapia com um estabilizador de humor. Sendo assim, a combinação entre Risperidona e Carbonato de Lítio é adequada como nível 1 no tratamento da TAB, como pode se ver na figura abaixo.
Até o momento existem poucos ensaios clínicos para aplicação da Clozapina no TAB. Na atualidade, ela é indicada em monoterapia ou em combinação como opção para pacientes com refratariedade a outros medicamentos.
Diretrizes para o tratamento dos episódios maníacos:
· Objetivo primário: remissão de sintomas maníacos.
· Tempo de tratamento da fase aguda: 8 a 24 semanas.
· Escolha dos fármacos:
Preferencialmente, uma combinação entre um estabilizador do humor com um antipsicótico. Se não for possível, pode-se recurso por monoterapia;
A escolha deve ser feita com base no quadro I;
Deve-se avaliar a resposta ao tratamento em até 2 semanas, com o tratamento combinado (estabilizador mais antipsicótico) em dose adequada, antes de troca de medicamento.
NA CLÍNICA: Pacientes em crises agudas de mania podem apresentar agitação grave. Para estes casos, os antipsicóticos são os fármacos de escolha, pois pode ser necessário controlar rápido a agitação e o comportamento agressivo do paciente. Sempre que possível, devem ser administrados por via oral, deixando a via intramuscular para quando a via oral não for possível. Para idosos e pacientes com comorbidade, recomenda-se doses menores e intervalos maiores.
Tratamento da depressão bipolar:
O Carbonato de Lítio é indicado como nível 1 também no tratamento do episódio depressivo bipolar. O segundo medicamento com melhor nível de evidência é a Quetiapina. A lamotrigina é um fármaco antiepilético com comprovada eficácia no tratamento da depressão bipolar e no tratamento de manutenção do TAB.
NA CLÍNICA: Diferentemente da depressão unipolar, os inibidores seletivos de receptação de Serotonina (ISRS) devem ser usados com muita cautela na depressão bipolar e somente em combinação com outros fármacos. O único aprovado pelo Ministério da Saúde é a Fluoxetina, mesmo assim, no ultimo nível de evidência.
Diretrizes para o tratamento da Depressão Bipolar:
· Objetivo primário: remissão de sintomas depressivos.
· Tempo de tratamento da fase aguda: 8 a 24 semanas.
· Escolha dos fármacos:
O tratamento do episódio depressivo deve ser feito preferencialmente em monoterapia. As associações são preconizadas apenas nos casos de refratariedade, contraindicação ou intolerância a Litio, Quetiapina e Lamotrigina.
A escolha dos fármacos deve ser feita com base nos níveis de recomendação do Quadro II.
A avaliação da resposta clínica, feita pela monitorização da melhora dos sintomas depressivos, deve ser feita em até 4 a 6 semanas, antes da troca por outro fármaco.
Tratamento de Manutenção:
O tratamento de manutenção deve ser feito após melhora dos sintomas agudos e deve ser uma continuação do tratamento dessas fases. 
O Carbonato de Litio ainda é o estabilizador de humor recomendado como primeira escolha no tratamento de manutenção desse transtorno. 
No entanto de forma geral, deve-se manter durante o tratamento de manutenção o medicamento que foi eficaz no tratamento do episódio agudo.
Medicamentos com comprovada eficácia no tratamento de manutenção:
· Carbonato de Litio;
· Ácido Valproico;
· Lamotrigina;
· Olanzapina;
· Quetiapina;
· Risperidona;
· Carbamazepina;
· Clozapina;
· Haloperidol: se tiver sido efetivo no tratamento agudo, pode ser continuado na fase de manutenção.
NA CLÍNICA: A Lamotrigina previne apenas recidiva de episódios depressivos, não amplia benefício na prevenção da mania; Uma clozapina é atribuída após a falha terapêutica de, no mínimo, duas diferenças diferentes de estabilizadores de humor e antipsicóticos;
Diretrizes para o tratamento de manutenção:
· Objetivo primário: prevenção de novos episódios de humor.
· Tempo de tratamento: não pode ser determinado.
· O ideal é reduzir ao máximo o número de fármacos durante a fase de manutenção para facilitar a adesão e reduzir os efeitos colaterais;
· Sempre que possível, deve-se reduzir a dose dos antidepressivos após 6 a 8 semanas de remissão e suspensão para uso se o quadro permitir.
PSICOSE E TRANSTORNO ESQUIZOFRÊNICO 
A psicose é um sintoma de doença mental caracterizado por um senso distorcido ou inexistente da realidade. 
A esquizofrenia é o considerada a mais importante das psicoses e, por isso, nela é observada a maior indicação terapêutica dos antipsicóticos. 
As causas dos transtornos esquizofrênicos são ainda desconhecidas. O modelo de doença de maior aceitação é o da “vulnerabilidade versus estresse”, um conceito que propõe que a vulnerabilidade aumenta o risco para o desenvolvimento de sintomas na presença de estressores ambientais e na falha de mecanismos adaptativos para lidar com eles. Os fatores de vulnerabilidade são baseados em um componente biológico, que inclui predisposição genética, interagindo com fatores complexos físicos, ambientais e psicológicos.As principais alterações neurais observadas nesta doença são as seguintes: 
⇒ Dilatação dos ventrículos laterais - atrofia de tecido nervoso. 
⇒ Redução do tamanho do giro para-hipocampal, amígdala e hipocampo: mais acentuadas no hemisfério esquerdo - problemas de linguagem e pensamento lógico. 
⇒ Alterações no lobo temporal - alucinações, ideias delirantes, déficit de aprendizado e memória. 
⇒ Hipofrontalidade - redução do fluxo sanguíneo e do metabolismo da glicose no lobo pré-frontal e no giro cíngulo anterior. 
· Redução da capacidade realizar tarefas que envolvem o desenvolvimento de novas estratégias. 
· Relacionado aos sintomas negativos. 
⇒ Desorientação das células piramidais do hipocampo - defeito na migração celular durante o desenvolvimento. 
⇒ Anormalidades no desenvolvimento fetal, ocorridas no segundo trimestre de gravidez. 
Sintomas esquizofrênicos:
⇒ Sintomas positivos: 
Delírios, pensamentos incoerentes, alucinações, afeto incongruente, agitação psicomotora, discurso e comportamento desorganizado.
⇒ Sintomas negativos: 
Apatia, avolição (marcante pobreza de fala e fala vazia de conteúdo), alogia (incapacidade de iniciar ou persistir na busca de um objetivo), isolamento social, incapacidade de sentir prazer e perda da iniciativa. 
Além disso, o paciente costuma apresentar também os déficits cognitivos, principalmente de memória de trabalho, velocidade de processamento, cognição social e resolução de problemas. 
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO 
Mecanismo de ação dos fármacos:
A hipótese neuroquímica que explica o transtorno esquizofrênico é sobre hiperatividade da Dopamina (DA), que, por sua vez, levou ao desenvolvimento da primeira classe terapêutica de agentes antipsicóticos, que apresentam propriedades antidopaminérgicas. Estes medicamentos diferem em potência, mas partilham o mecanismo comum de bloqueio significativo dos receptores D2 da dopamina, e risco associado de efeitos adversos extrapiramidais. 
Na figura seguinte, temos as principais vias dopaminérgicas. Por meio da inibição dessas vias dopaminérgicas, ocorre a ação terapêutica dos antipsicóticos e seus efeitos adversos chamados de efeitos extrapiramidais. Além disso, é preciso deixar claro que a ação destes fármacos não gera nenhum efeito benéfico sobre os sintomas negativos.
Os primeiros antipsicóticos como a Clorpromazina e o Haloperidol apresentavam apenas propriedades antidopaminérgicas e foram chamados de antipsicóticos típicos, ou de primeira (1ª) geração.
A hiperatividade dopaminérgica, que provavelmente tem relação direta com os SINTOMAS POSITIVOS da esquizofrenia, envolve a vias mesolímbica e mesocortical. Possivelmente, são nesses locais que os antipsicóticos exercem seus efeitos terapêuticos no controle dos sintomas positivos.
Os efeitos comportamentais e o curso de tempo da resposta antipsicótica são concomitantes com o aumento da ocupação de D2 e incluem tranquilização da agitação psicomotora, diminuição da agressividade, diminuição do isolamento social e menos interferência de processos de pensamento desorganizados ou delirantes e alucinações. 
A figura a seguir demonstra que o excesso de Dopamina na via mesolímbica está diretamente relacionado com o desenvolvimento dos sintomas positivos descritos anteriormente, e que o bloqueio dos receptores D2 pelos antipsicóticos é capaz de reduzi-los.
Postula-se que os receptores D2 no sistema dopaminérgico mesolímbico medeiem não apenas os sintomas positivos da psicose, mas também o sistema de recompensa normal do cérebro, e o nucleus accumbens é amplamente considerado como o “centro do prazer” no cérebro. Pode constituir a via final comum de toda a recompensa e reforço – não apenas a recompensa normal (como o prazer de comer uma boa comida, o orgasmo e o ato de ouvir música), como também a recompensa artificial do uso abusivo de substâncias. Se esses receptores no sistema mesolímbico forem bloqueados, isso pode não apenas reduzir os sintomas positivos da esquizofrenia, como também bloquear os mecanismos de recompensa. Desse modo, os pacientes ficam apáticos, com anedonia e falta de motivação, de interesse e de alegria com as interações sociais, um estado que se assemelha muito ao dos sintomas negativos da esquizofrenia. 
A quase paralisação da via dopaminérgica mesolímbica necessária para melhorar os sintomas positivos da psicose pode contribuir para o agravamento da anedonia, da apatia e dos sintomas negativos, o que explica, em parte, a elevada incidência de tabagismo e uso abusivo de drogas ilícitas na esquizofrenia. 
Além do bloqueio no sistema dopaminérgico mesolímbico, os antipsicóticos também bloqueiam os receptores D2 na via DA mesocortical, sendo que a DA já pode estar deficiente na esquizofrenia. Isso pode causar ou agravar os sintomas negativos e cognitivos, embora exista apenas baixa densidade de receptores D2 no córtex.
Embora a hipótese de DA seja um avanço em relação a conceituações anteriores de psicose, ela tem limitações, e não é responsável pelos déficits cognitivos associados à esquizofrenia, que parecem estar relacionados com a diminuição da sinalização de DA no córtex pré-frontal. 
Como esses fármacos bloqueiam receptores D2 em várias vias no SNC, eles podem bloquear os receptores dopaminérgicos na via nigroestriatal. Esse bloqueio pode provocar vários distúrbios do movimento, que podem se assemelhar muito aos da doença de Parkinson. Este é o motivo pelo qual esses movimentos são, às vezes, chamados de parkinsonismo induzido por fármacos. Como a via nigroestriatal faz parte do sistema nervoso extrapiramidal, esses efeitos adversos motores associados ao bloqueio dos receptores D2, nessa parte do cérebro, também são denominados sintomas extrapiramidais. 
Os antipsicóticos mais recentes, também receberam o nome de atípicos, ou de segunda (2ª) geração. Do ponto de vista farmacológico, os antipsicóticos atípicos atuais, como classe, podem ser definidos como antagonistas da serotonina-dopamina, com antagonismo simultâneo dos receptores de serotonina (5-HT) que acompanha o antagonismo de D2. 
O bloqueio dos receptores 5-HT aumenta a liberação de Dopamina em várias vias cerebrais. Os receptores 5-HT2A são amplamente distribuídos, mas o antagonismo exerce o maior efeito sobre a liberação de dopamina nos gânglios pré-frontal e basal e o fluxo noradrenérgico, no mesencéfalo. Desta forma, quando se bloqueia esses receptores, pode-se aumentar a liberação de Dopamina na via mesocortical, que está deficiente na esquizofrenia e é responsável, por exemplo, pelos sintomas negativos. 
A estimulação 5HT2A dos neurônios piramidais corticais pela serotonina bloqueia hipoteticamente a liberação de dopamina no estriado (via nigroestriatal). Portanto, os fármacos que inibem esses receptores, aumentam a quantidade de Dopamina na via nigroestriatal e causam menos efeitos extrapiramidais. Mas esses fármacos também apresentam efeito antagonista direto sobre D2, o que demonstra os efeitos de alguns deles sobre os sintomas positivos. 
As figuras seguintes demonstram o antagonismo de 5HT2A pelo antipsicóticos e o aumento da liberação de DA na via nigroestriatal.
Os antipsicóticos que eram conhecidos como atípicos ou de segunda geração deveriam apresentar uma atividade reduzida em receptores em D2 e uma atividade mais significativa em receptores serotonérgicos. Isso faria com que tivessem menos efeitos extrapiramidais e fossem mais eficientes no tratamento dos pacientes com sintomas negativos. Com exceção da Clozapina, todos os demais antipsicóticos não apresentam tais propriedades. Por apresentarem efeito antidopaminérgicos, praticamente como os fármacos mais antigos (antigamente chamados de típicos), essa nomenclatura (típicos e atípicos ou primeira geração e segunda geração), não é mais usada, por exemplo, em protocolos clínicos, embora ainda estejam presentes em muitos livros de farmacologia (no nosso vídeo de abertura também, pois ainda é comum no dia a dia de muitos profissionais).***
Reações Adversas:
· Sedação: todos os antipsicóticos podem ser sedativos paraalguns indivíduos em determinadas dosagens, mas a Clorpromazina em geral é o mais sedativo deles. Esse efeito pode ser benéfico no início do tratamento, quando o paciente apresenta um estado de agitação mais acentuado. 
· Efeitos autonômicos: todos os antipsicóticos podem causar hipotensão postural. Eles também podem apresentar ação anticolinérgica (os mais antigos) e, devido a isso, podem provocar: boca seca, visão borrada e constipação intestinal. 
· Efeitos endócrinos: principalmente os mais antigos, podem causar aumento dos níveis de prolactina, e isso poderá levar ao desenvolvimento de galactorreia e ginecomastia. O ganho de peso, geralmente bastante excessivo, pode ocorrer com todos antipsicóticos. Não está claro se ele é resultante do aumento do apetite ou da redução da atividade.
· Cardiovasculares: os principais efeitos são hipotensão, alterações ECG e arritmias. 
· Hematológicas: agranulocitose e leucopenia. 
· Oculares: pigmentação da córnea, cristalino e retina e glaucoma. 
· Cutâneas: alergia e fotossensibilidade. 
· Efeitos neurológicos: o bloqueio dos receptores dopaminérgicos no núcleo estriado (via nigroestriatal) é o mecanismo comum envolvido em todos os efeitos adversos neurológicos dos medicamentos antipsicóticos. Esses efeitos são denominados de efeitos extrapiramidais.
NA CLÍNICA: A maneira clássica de evitar os efeitos antidopaminérgicos na via nigroestriatal que, entre outras coisas, pode estar relacionada com desenvolvimentos com Parkisonismo, é a associação destes fármacos com antimuscarínicos. Não é aconselhável repor a Dopamina, como acontece na doença de Parkinson clássica, pois isso poderia reduzir o efeito dos antipsicóticos, que são antidopaminérgicos.
Efeitos neurológicos dos antipsicóticos são: 
· Distonia: em geral, manifestada pelo espasmo muscular tônico na língua, no maxilar e no pescoço, normalmente ocorre nas primeiras horas ou nos primeiros dias após a administração do antipsicótico. Pode ser rapidamente aliviada pelos agentes antiparkinsonianos intravenosos ou anticolinérgicos parenterais, como a Prometazina. 
· Acatisia: uma agitação interna, que pode variar desde sensação subjetiva de desagrado com o desconforto muscular até um andar agitado, desesperado, acentuadamente disfórico, com dificuldade de escrever e de chorar. A acatisia, às vezes, é erradamente interpretada como agitação psicótica e tratada de forma inadequada pelo aumento da dose do antipsicótico. A inquietação das pernas para frente e para trás pode ser considerada uma forma de acatisia. Aparece geralmente em quanto tempo. 
· Crises oculogíricas: manifestadas pela rotação forçada do olho, em geral, na direção ascendente. 
· Parkisonismo: em oposição à doença idiopática de Parkinson, o tremor característico é muito raro, mas rigidez muscular, rigidez em roda denteada, postura instável, rosto com aparência de máscara e até mesmo salivação são muito comuns. 
· Acinesia: redução no movimento espontâneo e voluntário. 
· NA CLÍNICA: Parkisonismo, acinesia e depressão podem ser confundidos com os sintomas negativos da esquizofrenia. Uma forma de diferenciá-los, seria fazer um tratamento com Biperideno (antimuscarínico) por duas semanas. Se os sintomas negativos desaparecerem, provavelmente eram um efeito colateral de algum antipsicótico.
· Discinesia tardia: ocorre geralmente após, semanas, meses e anos de uso contínuo de antipsicóticos. Consiste em movimentos involuntários, irregulares, coreiformes ou atetoides de gravidade variável, exacerbados por tensão emocional e que desaparecem durante o sono. 
· Síndrome neuroléptica malígna: é uma complicação resultante do uso de antipsicótico, que pode ameaçar a vida. Consiste em uma rara manifestação extrapiramidal, que pode levar a uma intensa rigidez muscular, hipertermia e disfunção autonômica. A orientação é pela suspensão. 
 Aplicações clínicas:
Os principais objetivos do tratamento farmacológico são obter alívio dos sintomas-alvo, evitar efeitos adversos, melhorar o funcionamento psicossocial e aumentar a produtividade; além de obter adesão ao esquema prescrito e envolver o paciente do plano de tratamento. 
Amplos debates foram realizados sobre a superioridade de novos componentes (antigos atípicos) sobre os antidopaminérgicos mais antigos, com ação apenas em D2. Concluiu-se que todos os medicamentos têm potência semelhante para a maioria dos pacientes, com exceção de Clozapina, que é considerada melhor para pacientes não responsivos a outros antipsicóticos e sua indicação permanece para esses casos. 
Só se pode dizer que houve falha terapêutica com o tratamento de um determinado antipsicótico se, após 6 semanas de uso contínuo do fármaco, o paciente não apresentar melhora de pelo menos 30% na escala de Avaliação Psiquiátrica Breve (ABF). Neste caso, o médico deverá substituí-lo por algum outro antipsicótico. 
Todos os antipsicóticos, com exceção de Clozapina, podem ser utilizados no tratamento, sem ordem de preferência, dos pacientes com diagnóstico de esquizofrenia que preencham os critérios de inclusão. Os tratamentos devem ser feitos com um medicamento de cada vez (monoterapia), de acordo com o perfil de segurança e a tolerabilidade do paciente. 
A Clozapina é considerada superior para pacientes não responsivos a outros antipsicóticos, e sua indicação permanece para esses casos, demonstrando superioridade. Ela deve considerada em caso de refratariedade a pelo menos 2 medicamentos utilizados por pelo menos 6 semanas e que não proporcionaram melhora de pelo 30% ABF. Também pode ser utilizada em caso de risco alto de suicídio e discinesia tardia de repercussão significativa, mesmo antes de se completarem 6 semanas. 
Caso haja intolerância a Clozapina por agranulocitose, após sua indicação por refratariedade, a troca poderá ser por Olanzapina, Quetiapina, Risperidona ou Ziprasidona, preferencialmente as que não foram utilizadas nos dois tratamentos iniciais.
Não há evidência de que a adição de um segundo antipsicótico, após a indicação de Clozapina, possa trazer benefícios aos pacientes.
TRATAMENTO INICIAL 
Os objetivos nos primeiros 7 dias de tratamento são reduzir agitação, hostilidade, ansiedade e agressividade, além de normalizar o sono e a alimentação. Em caso do primeiro surto psicótico, os limites de dose são cerca de 50% daquela indicada para pacientes com a doença já crônica. 
As doses devem ser ajustadas para cima com andamento do tratamento. Não é recomendado um ajuste rápido de dose de nenhuma antipsicótico. O ajuste das doses de Clozapina deve ser mais lento em razão do risco de hipotensão. 
A administração intramuscular de antipsicótico (p. ex., Aripiprazol 5,25-9,75 mg, Ziprasidona 10-20 mg, Olanzapina 2,5-10 mg ou Haloperidol 2-5 mg) pode ser tentada para acalmar pacientes agitados. Contudo, com essa abordagem não se observou melhora de parâmetros, como extensão da resposta, tempo de remissão ou período de hospitalização.
NA CLÍNICA: A adição de um Benzodiazepínico via intramuscular, associado a uma dose de manutenção do antipsicótico, pode ser mais efetiva para controlar a agitação do que doses adicionais do antipsicótico. Porém, essa associação não é recomendada em com Olanzapina e Clozapina, por ocasionar riscos de hipotensão e depressão grave do SNC. 
TRATAMENTO DE ESTABILIZAÇÃO 
Nas segunda e terceira semanas, as metas são melhorar a socialização, o autocuidado e o humor. A melhora no distúrbio do pensamento formal pode levar mais seis a oito semanas. 
O ajuste da dose deve continuar a cada uma a duas semanas, desde que o paciente não apresente efeitos adversos. 
TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO 
Não há evidências em relação ao tempo de continuação da terapia antipsicótica para um paciente que se recuperou do primeiro episódio psicótico. 
É provável que a suspensão da farmacoterapia dois dias depois de melhora aparente promova o retorno da psicose, considerando que a redução do medicamento depois de três meses poderá ser tolerada pelos pacientes – talvez 85% deles – sem recaída em seguida.
A esquizofrenia é uma doençacrônica e é possível que o paciente necessite do fármaco para o resto de sua vida. Após 6 a 8 meses de tratamento apropriado, com boa resposta, pode-se cogitar uma redução da dose ou o uso de formas de deposição (IM). 
Em algum momento da terapia, a ação do medicamento deixa de ser diretamente antipsicótica e passa a evitar a recaída. Em princípio e, em geral, na prática, os pacientes com esquizofrenia atingem um nível estável de remissão – normalmente com sintomas psicóticos residuais que não melhoram com o aumento da dose do medicamento e talvez não piorem com sua descontinuação. Alguns pacientes se sentem “melhor” – mais alerta e dinâmicos – sem a medicação. No entanto, o risco de recaída é consideravelmente maior quando não estão recebendo medicamento. Infelizmente, cerca de 25 a 50% dos pacientes apresentam recaída dentro de dois anos, independentemente da boa adesão ao medicamento antipsicótico. 
Atualmente, os antipsicóticos que apresentam atividade serotonérgicas têm se tornado o tratamento de escolha para a manutenção. Isso se deve, provavelmente, ao risco reduzido de discinesia tardia, à função cognitiva melhorada e, talvez, à maior eficácia no tratamento dos sintomas negativos. 
A terapia antipsicótica de manutenção é indicada para os indivíduos com história de 2 ou mais episódios aparentemente subsequentes à retirada dos antipsicóticos (por decisão do médico ou do próprio paciente). 
Antipsicóticos de depósito:
Nos casos com adesão parcial ou insuficiente do paciente ao tratamento de manutenção, deve-se considerar o uso de antipsicótico injetável de ação prolongada. Os seguintes medicamentos são usados na forma de depósito: 
⇒ Decanoato de haloperidol 
Deve-se indicar uma dose entre 150-200 mg/mês para a maioria dos casos, aplicada a cada 4 semanas.
Meia-vida sérica de eliminação: 3 semanas, levando entre 3 a 6 meses para a estabilização da concentração plasmática. 
Pode-se iniciar em doses superiores (até 400 mg/mês) e com maior frequência (até semanalmente) nos primeiros meses, ou iniciar com doses usuais e suplementar com haloperidol oral até a dose máxima de 15 mg/dia, conforme a tolerância, principalmente no primeiro mês. 
Uma vez ocorrida a melhora do paciente, deve ser feita uma redução cuidadosa da dose na manutenção e acompanhamento clínico e psiquiátrico, com escores trimestrais (escala BPRS-A). 
Para o tratamento dos efeitos extrapiramidais, o Biperideno e o Propranolol poderão ser utilizados na dose de 1 a 16 mg, divididos em 1 a 4 administrações ao dia ou na dose de 40 a 160mg, divididos em duas a três administrações ao dia, respectivamente. 
 ⇒ Palmitato de paliperidona 
É iniciado com dose de 234 mg, seguida, uma semana depois, por 156 mg, administrados no glúteo ou no deltoide. Não há necessidade de sobreposição de administração oral. As doses IM mensais são, então, ajustadas entre 39 e 234 mg. 
⇒ Risperidona 
Suspensão injetável de liberação prolongada é iniciada com dose de 25 mg. A posologia varia de 25 a 50 mg por via IM profunda, a cada duas semanas. A medicação oral deve ser administrada no mínimo por três semanas após terem sido iniciadas as injeções. Fazer o ajuste da dose com intervalo não inferior a quatro semanas.
TRANSTORNO BIPOLAR 
Os antipsicóticos com ação serotonérgica já são usados mais comumente no tratamento dos transtornos do humor do que na abordagem terapêutica da esquizofrenia. 
TRANSTORNOS DE ANSIEDADE 
Outra potencial indicação dos agentes atípicos é no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada (TAG). A Quetiapina tem sido estudada em ensaios controlados no tratamento do TAG. Alguns estudos demonstraram benefícios da medicação sobre o placebo e comparáveis àqueles de agentes aprovados para o TAG, incluindo Paroxetina e Escitalopram. Os ensaios costumam envolver dosagens de 50, 150 e 300 mg/dia ao longo de oito semanas de tratamento. 
Uma vantagem sobre os agentes tradicionais para o tratamento desse transtorno, como os antidepressivos, pode ser o seu início de ação mais rápido. A Quetiapina e outros agentes atípicos podem produzir benefícios nos sintomas como distúrbio do sono e agitação. Ela também é uma alternativa não viciante aos benzodiazepínicos, porém pode estar relacionada a ganho de peso e síndrome extrapiramidal. 
Ocasionalmente, os antipsicóticos com propriedade serotonérgica são usados no tratamento do transtorno de pânico. Há relatos de casos de eficácia da Olanzapina no manejo desse transtorno, e observamos pacientes que não toleraram ou não responderam aos Inibidor Seletivo de Recaptação de Serotonina (ISRSs) ou aos Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina (IRSNs), mas passaram bem com a Olanzapina ou a Quetiapina. 
DEPRESSÃO UNIPOLAR 
Na depressão psicótica, existe grande evidência de que a combinação de um antipsicótico com um antidepressivo funcione melhor do que um fármaco isolado. 
O uso de antipsicóticos com efeito antiserotonérgico (esses fármacos aumentam a dopamina e noradrenalina na via mesocortical) no tratamento coadjuvante da depressão tem aumentado regularmente desde o ano de 2000. Hoje, uma série de estudos sugere benefícios na adição de Olanzapina, Quetiapina e Aripiprazol aos antidepressivos no tratamento da depressão. 
Os indivíduos depressivos com proeminente ansiedade, agitação e distúrbio do sono podem se sentir bem usando uma dose de Quetiapina isolada à noite.
TRANSTONO OBSESSIVO COMPULSIVO (TOC) 
Um antipsicótico pode ser especialmente eficaz no tratamento do transtorno de ansiedade, quando os pacientes se apresentam com transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) mais personalidade esquizotípica ou esquizofrenia. 
TRANSTORNO DE ESTRESSE PÓS-TRAUMÁTICO (TEPT) 
Há indícios de que esses fármacos podem ser eficazes como agentes coadjuvantes no controle da agitação, da agressão irritável, da ansiedade e das dificuldades para dormir em alguns indivíduos. Por causa dos benefícios no sono e da ação antiagitação da Olanzapina, ela pode ser adicionada à noite junto ISRS ou estabilizador do humor no tratamento da TEPT. 
TRANSTORNOS DA PERSONALIDADE 
Há muito tempo os antipsicóticos são empregados no tratamento dos pacientes com transtornos da personalidade borderline e esquizotípica. 
Os antipsicóticos têm um efeito estabilizador na irritabilidade, na instabilidade do humor e na impulsividade e que reduzem a ansiedade. 
ANSIOLÍTICOS
FISIOPATOLOGIA DOS TRANSTORNOS DE ANSIEDADE
A ansiedade é uma emoção normal em circunstâncias de ameaça. Por isso, acredita-se que faça parte da reação evolutiva de “luta ou fuga” para a sobrevivência. Enquanto pode ser normal ou até mesmo adaptativo ficar ansioso ao ser atacado por um Pitbull, existem muitas circunstâncias em que a ansiedade não é adaptativa e constitui um transtorno psiquiátrico. A ideia de ansiedade como transtorno psiquiátrico está evoluindo rapidamente e caracteriza-se pelo conceito de sintomas centrais, ou nucleares, de medo e preocupação excessivos.
Vários sintomas que estão presentes nos quadros de depressão maior também estão presentes nos quadros de ansiedade, tais como: transtorno do sono, problemas de concentração, fadiga e dificuldades psicomotoras. A figura abaixo nos mostra as principais sobreposições que existem entre esses dois tipos de transtornos que afetam no SNC. Além de distinguir os sintomas comuns entre os dois transtornos, pode-se perceber também os sintomas exclusivos de cada um deles.
Os vários tipos de transtorno de ansiedade, que serão estudados mais adiante, também apresentam sintomas específicos ao mesmo tempo que outros sintomas se sobrepõem, dificultando, muitas vezes, o diagnóstico médico. Além disso, o paciente pode apresentar um tipo de transtorno de ansiedade e, com o passar do tempo, ele pode desenvolver outros transtornos. Por fim, os transtornos de ansiedade são frequentemente comórbidos com muitas outras condições, como uso abusivo de substâncias, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, transtorno bipolar, transtornos depressivos, transtornos dolorosos, transtorno