PATOGÊNESE DA ESPONDILOARTRITE (Espondilite Anquilosante)

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Grupo de espondiloartrites (EsA) que inclui espondilite anquilosante (EA), EsA axial 
não-radiográfica (EAAnR), espondiloartrite indiferenciada, artrite reativa, e artrite e 
espondilite que pode acompanhar psoríase e doença inflamatória intestinal (DII). 
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EsA pode ser diferenciada em axial (inclui EA e EAAnR, baseado na presença ou 
ausência de acometimento da articulação sacroilíaca) e periférica. 
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Visão Geral
- O maior desafio é que nas enteses, onde ligamentos se fixam à cartilagem, dois 
processos diferentes, que parecem paradoxais, podem ocorrer. 
O primeiro é a inflamação acompanhada algumas vezes de destruição óssea 
(ação osteoclástica)
○
O segundo é a formação de novo osso levando à sindesmófitos (ação 
osteoblástica)
○
No grau mais avançado a formação nova de osso converte a coluna em uma espinha 
rígida de bambu. Um dos achados graves clássicos da espondilite anquilosante 
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PATOGÊNESE DA ESPONDILOARTRITE
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Mediadores Pró-inflamatórios
- Ciclo-oxigenases
Requisitos para geração de prostaglandinas (pró-inflamatórias)
Inibição com AINEs é efetivo em controlar atividade em pacientes com EsA
- TNF-alfa e IL-17
TNF (fator de necrose tumoral) é uma citocina pleiotrópica liberada por 
macrófagos, neutrófilos e linfócitos. Forte indutor de mediadores 
inflamatórios. 
Os alvos terapêuticos são o sistema imune inato, sistema de 
prostaglandinas, macrófagos e fator nuclear Kappa de cadeia leve 
indutor de células B ativadas (NF-kB)
Existem 6 membros da família IL-17 (A→F). O mais conhecido é o IL-17A. 
Ligação deste com seus receptores leva à cascata de ativação os fatores de 
transcrição NFkB, AP-1 e C/EBP.
Induzem ativação de genes que geram citocinas, quimiocina e 
metaloproteinases.
Também atua como feedback positivo para aumentar sua própria 
produção
O bloqueio requer bloqueadores específicos de IL-17
Elementos majoritários na patogênese da espondiloartrite
Rede complexa de interações que envolve:
Esqueleto axial e enteses1.
Juntas e enteses periféricas2.
Influência genética3.
Sistema imune inato e adaptativo4.
Intestino5.
Acredita-se que os eventos tenham início no intestino, ao menos em pacientes 
comprometidos.
A mucosa, microbiota intestinal e IL-17A
Presença de lesões mucosas
Quando a integridade da barreira é comprometida, os micróbios podem iniciar uma 
resposta imne sistêmica.
2/3 dos pacientes com EsA possuem indícios de inflamação intestinal aguda ou 
subaguda
•
Doença intestinal inflamatória crônica se correlaciona com atividade da doença EsA •
Doença de Chron e EA compartilham genes•
4-10% dos pacientes com colite ulcerativa e doença de Chron apresentam EA•
Uma proporção significativa de pacientes com doença de Chron possuem sacroileíta 
na radiografia, mas sem presença de sintomas
•
Microbiota específica da SpA e dano das barreiras mucosas
Dados com ratos indicam que, ratos criados em ambiente estéril tem menos ocorrência 
de EsA do que ratos criados em ambientes contaminados
O que é mais consistente em humanos é um aumento de espécies mucolíticas na 
microbiota de pacientes com EsA (há desregulação de proteínas juncionais e 
lipopolissacarídeos bacterianos)
IL-17 e invasão microbiana da mucosa
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IL-17 e invasão microbiana da mucosa
A primeira linha de proteção intestinal é a IL-17.
Age sinergicamente com IL-22, que guarda a integridade do epitélio contra micróbios por 
induzir geração de peptídeos anti-microbianos. 
Explicam o porquê de haver maior casos de DII em pacientes tratados com anti-
IL-17 contra psoríase e EA.
Papéis potenciais de vários tipos de células IL-17 positivas
Outras células que podem produzir IL-17 são: 
- Células linfoides inatas tipo 3 (ILC3)
- Células T associadas à mucosa (MAIT)
- Células T gamma-delta
- Células T variantes natural killers (iNKT)
Podem reconhecer produtos microbianos sem alterar drasticamente seus 
receptores 
Assim, produzem grande qte de citocinas
ILC3 ativa no intestino → expressa integrina alfa-4/beta-7 (recpetor homing) → liga a 
molécula de adesão vascular da mucosa adressina 1 (MADCAM1) (↑expressão em 
pacientes com EA nos vasos endoteliais) → migram à enteses, medula óssea e juntas 
periféricas
Enteses e o papel do estresse mecânico
Enteses: onde tendão e ligamentos estão ligados ao osso
Altamente susceptíveis à micro-lesões
Pode ativar ILC, células T gama, natural killers, e células T convencionais
Junto com neutrófilos, liberam quimioatrativos pró-inflamatórios
Mesmo em indivíduos sem EA
Pacientes com EA podem ter esse sistema refinado
Fatores Genéticos
Herança da espondilite ocorre de forma poligênica com interações múltiplas inter-loci
Associação com antígeno HLA-B27 descoberta em 1973 sendo fortemente associado a 
doença
Contribuição da herança do B27 para a doença é em torno de 20-30%
Contribuição majoritária de complexos de histocompatibilidade (MHC) de 40-50%
Papel do HLA-B27
Por estar presente em 80-95% dos pacientes, assume-se que possua um papel 
importante para a doença
Subtipos mais frequentes HLA-B2705 e HLA-B2704
Os subtipos 06 e 09 não possuem ligação com EsA
Possui uma associação com a composição microbiana intestinal normal
Que difere de indivíduos sem expressão do gene
Hipótese do peptídeo artritogênico: certos peptídeos microbianos são semelhantes aos 
HLA-B27 do ponto de vista dos linfócitos T → gera autorreatividade + auto-imunidade
Foi constatado um aumento de tais peptídeos em fezes de pacientes com EA
HLA-B27 como cadeiras pesadas livres podem estimular receptores de IL-23 de células T à 
produzir IL-17
Hipótese do mau-dobramento: dobramento lento da proteína induz resposta imune 
intracelular → ativa autofagia + cascatas IL-17/IL-23
Principalmente células de Paneth no epítelio intestinal
Genes não HLA-B27
ERAP1 e 2:
Responsáveis pela destruição de peptídeos no RE para atingir a correta sequência 
do HLA-B27
Família do gene receptor do fator de necrose tumoral:
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Família do gene receptor do fator de necrose tumoral:
Grupos adicionais de genes como LTBR e TNFRSF1A
Eixo IL-17/IL-23
Ativação e diferenciação de linfócitos T
Genes compartilhados com Doença Inflamatória intestinal
no total, 65 compartilhados entre doença de Chron, colite ulcerativa e doença 
celíaca
EROSÃO ÓSSEA COEXISTENTE E NOVA FORMAÇÃO ÓSSEA
Os achados de EA constratam com a AR, no qual apenas erosão óssea é observada
RM pode identificar tanto inflamação como processos de reparação
Sindemófitos (novo osso) é melhor visualizado em radiografia plana
FNT e Il-17 ativam precursores de osteoclastos diretamente
Não ocorre formação óssea no corpo das vértebras → microarquitetura destruída pela 
inflamação
Sindesmofitoses são produzidas na junção periósteo-cartilagem
Células mesenquimais atraídas por IL-22, 17 e FNT
Achado de que HLA-B27 gera ativação de via que forma fosfatase alcalina não-específica 
de tecido
Se correlaciona com nível da mudança das vértebras
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