Resposta imune contra vírus e fungos

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Resposta imune a vírus e fungos 
Na tutoria anterior falamos sobre a imunidade contra parasitas. Se olharmos nos 
capítulos de imunidade contra parasitos, geralmente são bem curtos e específicos, pois 
precisamos entender apenas o motivo de ter todas aquelas respostas que estudamos 
em imunidade inata e adaptativa nos semestres anteriores. No problema 12 tivemos a 
resposta imune aos parasitas e no problema 13 a resposta imune a bactérias intra e 
extracelulares. Agora será tratado a imunidade contra vírus e fungos. 
A resposta imune contra vírus será muito semelhante a resposta contra bactérias 
intracelulares – as diferenças são algumas características particulares dos vírus de 
separação viral e diferença de material genético (o que vai fazer ativação de receptores 
Toll Like (TLRs) por vias diferentes, visto a característica da bactéria intracelular que é 
apenas de DNA – vírus pode ser de RNA ou DNA-RNA). 
Já sobre fungos, será visto algumas características diferentes dependendo do tipo de 
infecção fúngica que acometer o paciente. 
Não será abordado a parte de antivirais, pois veremos essa parte com o Prof. Lucas e 
na infectologia, visto ser uma parte bem específica. 
Mas como não tivemos fungos e nem vírus, será feita uma introdução sobre eles, mas 
sem entrar em muitos detalhes. É necessário o conhecimento de algumas estruturas 
fúngicas para entender a imunidade contra esses microrganismos. 
 
Quem são os fungos? 
 
Os fungos compõem um reino (Reino Fungi), provenientes dos eucariotos que, assim 
como estes, podem ser uni ou pluricelulares. Como exemplo, há as leveduras como 
unicelulares – Saccharomyces cerevisiae, utilizada na fermentação da cerveja, mas sem 
importância clinica – e as leveduras criptococaceas – gênero Candida, espécie albicans, 
com maior importância clinica, pertencente a microbiota normal orofaríngea e vaginal, 
cujo desequilíbrio pode causar infecção. E nos pluricelulares, temos como exemplo os 
cogumelos, e também temos vários fungos pluricelulares com importância clínica, 
como os aspergillus, os penicillium, dentre outros; os quais são enormes e 
pluricelulares, tendo mais de uma célula formando sua estrutura. 
A célula do fungo é uma célula eucariota sendo que a diferença é que na membrana e 
na parede celular da célula fúngica, há algumas estruturas químicas que a diferenciam 
um pouco da célula eucariota e são os grandes alvos dos antimicóticos ou antifúngicos. 
Tanto que ao estudarmos os antifúngicos, vemos que os alvos são moléculas da 
superfície do fungo que pode não estar presente na superfície da célula do paciente, 
no entanto, mesmo assim esses fármacos são altamente lesivos, principalmente os de 
uso oral. Tanto que pacientes que fazem o uso oral, é importante a monitorização da 
função hepática, pois são altamente hepatotóxicos. De uma forma geral, como está 
havendo destruição de células eucariotas – pois fungo é uma célula eucariota -, o 
antifúngico acaba agindo como um quimioterápico por destruir células do próprio 
hospedeiro. Dessa forma, toda vez que tratar o paciente com antifúngico, o 
monitoramento deve ser feito, para saber o grau de lesão – dependendo do 
antifúngico, a extensão da lesão renal ou hepática. 
Na membrana há uma superfície interna e uma superfície externa. Tanto na superfície 
interna, quanto na externa há a membrana de fosfolipídeos, presente em todas as 
células eucariotas; há grande concentração de ergosterol. Revestindo a membrana há 
uma pequena parede celular de quitina – fazendo que por muito tempo os fungos 
fossem classificados como pertencentes ao Reino Plantae -, o que diferencia das nossas 
células. Há também os glucanas, que são repetições de açúcares; e finalmente as 
manoproteínas – proteínas com manose, o que nos remete aos PAMPs (padrões 
moleculares associados a patógeno), que são moléculas comuns a vários patógenos e 
que são reconhecidas pelos receptores do sistema imune, mas são ao mesmo tempo 
diferentes das moléculas encontradas na superfície da célula do hospedeiro. 
 
 
 
Entre os fungos unicelulares, não contêm hifas entre as células, tem um formato 
ovalado e são chamados de uma forma geral como leveduras; e apesar de nos 
lembrarmos mais da Candida albicans como levedura causadora de infecção, há várias 
outras infecções causadas por levedura, como exemplo a levedura Malassezia furfur 
que causa a ptiríase versicolor, caracterizada por manchas no corpo que ficam 
esbranquiçadas e avermelhadas - nas costas, no peito, pescoço e na parte superior do 
braço -, sendo comum em crianças, e em crianças mais morenas dá mais contraste 
quando a mancha é esbranquiçada. Às vezes essas manchas descamam. Realizam 
fermentação da glicose, se reproduzem assexuadamente. Tem como representante 
mais evidente o Saccharomyces cerevisiae, embora não seja causador de doenças. 
 
Depois temos os fungos filamentosos (pluricelulares), os quais tem os blastos de meio 
ambiente, que são as formas de cogumelo, tendo a região do micélio que fica sobre o 
substrato – onde faz a retirada de nutrientes, lembrando que a nutrição do fungo é por 
absorção de nutrientes, então toda vez que temos um fungo na pele ou mucosa, há 
uma implantação e o micélio fará sucção dos nutrientes a partir da região em que se 
localiza – e uma região reprodutora – conideos ou esporangioporos presentes nas 
extremidades das hifas. 
Também há os fungos causadores de infecção que não tem essa estrutura especifica, 
mas são produtores de hifas. Para a identificação desses fungos, teremos 
características próprias deles, como por exemplo as partes reprodutoras; dessa forma, 
toda vez que for identificar os fungos, analisa-se as partes reprodutoras e não as hifas, 
que nos permite a identificação; por exemplo, o Microsporum canis, que acomete os 
cães, e causa descamação na pele e pêlos dos cães, em que o cão começa a perder os 
pêlos daquela região contaminada pelo fungo. É comum em cães mas pode ser 
transmitida ao homem – micose -, sendo que no homem manifesta-se como lesões 
circulares com a borda não tanto elevada com o centro descamoso, sendo comum nas 
regiões da virilha ou abaixo dos braços por serem quentes e úmidas, sendo essas 
características importantes para a reprodução do fungo. Portanto, a maioria das 
micoses, principalmente as circunferenciais, acometem essas regiões quentes e úmidas 
– axilas, virilhas ou entre os dedos dos pés – ao contrario das regiões mais expostas ao 
sol e/ou ao vento, em que são mais difíceis a ocorrência de fungos, a não ser que sejam 
os fungos do gênero Malassezia, que são ultrassuperficiais e acometem regiões onde 
tem pelo – barba, cabelo, ou na região de transição do cabelo para a pele – 
caracterizando-se por regiões avermelhadas e descamadas – descama pois o fungo 
retira nutriente daquela região, reduzindo o suprimento nutricional para as células 
mais externas da epiderme e as células morrem, sendo então retiradas. É comum 
também em regiões de barba, pois essa impede a entrada de sol, além de manter 
umidade e calor, que faz com que ela contribua para a proliferação de mais fungos. 
Associamos muito a proliferação de fungos com ambientes quentes, no entanto em 
locais frios também tem muita micose, pois a pessoa molha e demora muito tempo 
para secar, portanto é mais comum casos de Malassezias e outros fungos de pêlos nas 
épocas frias do ano ao invés das épocas quentes; enquanto que as micoses de pele 
mesmo, como as que acometem entre os dedos dos pés, como em pacientes com pé 
diabético, são mais comuns no verão do que no inverno. 
 
 
Há também os fungos dimórficos, com capacidade de ter duas formas, em que na 
temperatura ambiente tem a forma filamentosa, e na temperatura corporal como 
leveduras. Temos alguns exemplos bem importantes: Coccidioides, os paracococos – 
são transmitidos por pombos, e causam infecção pulmonar -, as cândidas, o 
Blastomyces dermatitidis – que causam infecções dérmicas e subcutâneas -, 
Histoplasma capsulatum – que causa infecção pulmonar severa, sendotransmitido por 
pombos a partir de suas fezes – e o Sporothrix schenckii – causa uma lesão conhecida 
como doença do jardineiro, sendo lesões subcutâneas feias, geralmente associado com 
o corte por plantas como rosas, e outras que possuem espinhos, onde há esses fungos 
na superfície. E quando a pessoa se corta pelo espinho, o fungo pode entrar no tecido 
subcutâneo e causar lesões, no entanto essa doença acomete mais quando a pessoa 
se corta e não lava as mãos constantemente, sendo associada também a falta de 
higiene. 
 
 
Fungos podem tanto ser patógenos primários, infectando diretamente o hospedeiro 
humano ou animais, ou então serem fungos oportunistas. Muitas vezes os fungos 
comportam-se mais como fungos oportunistas, do que como patógeno primário. 
Portanto, um individuo hígido (sadio) dificilmente terá uma infecção fúngica 
consistente. Mas ele poderá ter infecções de pele por fungos, com as que ficam entre 
os dedos dos pés, ou então a da barba. Enquanto infecções sistêmicas causadas por 
fungos estão geralmente associadas a imunodeprimidos. Se, por exemplo, houver um 
paciente com infecção fúngica pulmonar, provavelmente ele tenha uma doença 
associada a imunodeficiência (avaliar se é HIV-positivo ou doença autoimune). 
Além disso, fungos podem produzir toxinas, sendo uma das mais comuns as aflatoxinas, 
produzidas por fungos principalmente das espécies do gênero Aspergillus, muito 
comuns em sementes – principalmente amendoim. Estudos recentes mostram que 
todos os amendoins do nosso país são contaminados por aflatoxinas – as quais são 
altamente hepatotóxicas. Mas não tem nenhuma semente nova que não tenha 
aflatoxina? O problema é que o fungo, assim como algumas bactérias, também 
esporula e fica na semente, e quando é plantado, o fungo volta a crescer e infecta a 
semente. Então nossas sementes no país são todas contaminadas por aflatoxinas. 
Outros grãos que são contaminados por fungos são a soja e o milho – em que grande 
porcentagem deles são contaminados. 
Além disso, também temos as reações de hipersensibilidade associadas a reações 
alérgicas. Portanto, muitos fungos, além de causarem infecção, levam a processos 
alérgicos contra ele; então exposições repetidas a esses fungos causam processos 
alérgicos. Tem o processo alérgico respiratório – quem nunca entrou em uma casa 
fechada há um bom tempo, e sentiu aquele cheiro de mofo (fungo)? Ou então as 
paredes ou moveis de casas em cidades com clima frio e chuvoso por vários dias, em 
que a umidade elevada aumenta a proliferação de fungos – em que a proliferação de 
fungos em alguns ambientes podem levar a reações de hipersensibilidade em pessoas 
alérgicas – coriza (aumento de secreção nasal), espirro, irritação dos olhos, tosse, e em 
casos mais graves até um choque anafilático (casos extremos) -, enquanto em que 
pessoas que normalmente não possuem alergia, sentem apenas o odor desagradável. 
Temos também as infecções invasivas, em que há fungos que podem invadir sistemas 
mais complexos. É interessante ao vermos na infectologia. 
 
 
 
 
 
CLASSIFICAÇÃO 
A parte das classificações de fungos está mais relacionada a mecanismos de 
diferenciação laboratorial. 
Então existem hifas que são septadas, outras que não são septadas ou chamadas de 
cenocíticas. 
Os fungos possuem capacidade de modificar sua forma. Exemplo: cândida pode ser 
tanto levedura quanto hifas. Como eles possuem essa capacidade, produzem na 
verdade pseudohifas porque eles se multiplicam e as leveduras não se separam. Então, 
essa separação das leveduras para quem olha no microscópio parecem hifas septadas, 
mas na verdade se formos estudar estruturalmente veremos que são leveduras que 
não se separam e então formam uma estrutura semelhante a hifas e por isso se 
chamam pseudohifas. 
Existem também hifas hialinas e demácias. 
 
Há uma dificuldade muito grande na identificação de fungos, então é muito comum o 
clínico se basear muito mais no tipo de lesão e nos sintomas e com isso receitar um 
antimicótico para o tratamento do que realmente fazer um diagnóstico daquele fungo. 
O ideal seria que fosse diagnosticado para saber qual fungo se trata para oferecer um 
tratamento mais específico porque a maioria dos fungos retornam. O tratamento de 
fungos é difícil porque muitas vezes se não fizer da maneira correta pode até conseguir 
eliminar a infecção momentaneamente, mas depois esses patógenos acabam voltando. 
Para ser eficaz, geralmente o tratamento é demorado. 
Já que a cultura de fungos é muito demorada, é comum pedir para fazer uma raspagem 
no local de infecção, coloca-se esse material em uma lâmina, depois adiciona KOH o 
qual ajuda a clarear e depois observa-se as hifas e o tipo delas (hialinas, nas hemácias, 
entre outras) e com isso já se sabe mais ou menos qual linha que vai ser adotada para 
o tratamento. 
OBS: O professor não disse sobre reprodução, embora tenha um slide sobre isso. 
 
 
FUNGOS- IMPORTÂNCIA MÉDICA 
 
Os rizópodes são aqueles que dão um bolor preto ou esverdeado nos alimentos. Os 
fungos possuem alta concentração de toxinas que são bastante hepatotóxicas, então 
não é bom comer a grande maioria dos alimentos que são contaminados por fungos. 
Outros fungos de grande importância são os ascomicetos os quais dão origem a 
penicilina. 
Os basiodiomicetos são comestíveis. A grande importância deles na área médica é que 
não estão relacionados a infecção, mas sim a toxicidade, aqui entra todos aqueles que 
são alucinógenos. 
Dentro dos deuteromicetos há uma enorme gama de agentes causadores de doenças 
em humanos como por exemplo a Cândida albicans que causa o ‘’sapinho’’. 
 
 
 
As micoses são as infecções causadas por fungos. Podem ser cutâneas e sistêmicas. 
Por exemplo: uma infecção pulmonar por fungos, é uma micose pulmonar. Existem 
micoses superficiais as quais infectam regiões mais externas da pele, por exemplo as 
micoses cutâneas e as subcutâneas. 
Em uma micose de pele, qual é a capacidade do sistema imune de conseguir atacar 
uma micose de pele? É quase zero porque como ela é superficial, acontece na última 
camada da pele, então os anticorpos e as outras células do sistema imune não 
conseguem chegar nessa região. Mas em uma micose sistêmica, existe todo um padrão 
de resposta. 
*Relembrando os padrões de resposta: 
Th1 patógenos intracelulares 
Th2 parasitas e processos alérgicos 
Th17 fungos e patógenos extracelulares 
Quanto mais longe da derme, maior é a capacidade da resposta imune. Devido a isso, 
o tratamento de micoses superficiais é mais difícil. Contudo, existe sim uma imunidade 
na derme, por isso que as bordas no local de infecção ficam avermelhadas e ocorre 
migração de macrófagos para aquela região, mas não existe uma resposta imune 
completa. 
Os fungos oportunistas estão relacionados aos indivíduos que estão com algum tipo de 
imunossupressão. 
 
 
Tipos de lesões: 
Tineo corpórea: Borda avermelhada 
Algumas micoses atingem os pés, as unhas. 
As onicomises são as mais difíceis de tratamento porque é preciso escarear a unha para 
que o fármaco entre, porém nesse processo de escarear, faz com que o fungo entre 
mais ainda. 
Micoses subcutâneas: doença do jardineiro causada pelo Sporothrix schenckii. 
Criptococose: podem levar a lesões pulmonares e até mesmo cerebrais 
Paracoccidioidomicose: pode causar infecções superficiais e sistêmicas atingindo o 
fígado, o baço, o pulmão e o coração. 
Micoses oportunistas: sapinho por exemplo, que causa a formação de placas brancas 
na boca. 
 
 
 
 
 
IMUNIDADE A FUNGOS 
 
Como qualquer imunidade, é preciso primeiramente detectar estes fungos. Para essa 
detecção existem moléculas de reconhecimento padrão da imunidade inata como por 
exemplo alguns receptores de manose que detectam a porção de manose nos fungos 
e alguns receptores do tipo Toll. 
O sistema imune detecta carboidratos como as manoses e as glucanas que estão na 
superfíciedos fungos. 
Outro tipo de padrão de reconhecimentos são os receptores similares as leptinas do 
tipo C porque eles detectam as dectinas que são glucanas que estão presentes na 
superfície dos fungos. 
 
A quantidade de manose na superfície de um fungo é bem maior do que a quantidade 
em uma célula de um vertebrado. Por isso que é interessante ter um PAMP que 
reconheça manose porque com consegue reconhecer como patógeno muito mais uma 
célula fúngica do que as próprias células. Isso faz com que ainda que seja uma resposta 
imune inata que é pouco inespecífica, exista um grau de especificidade contra o fungo 
e não de uma forma tão geral. 
 
 
 
Temos também os Tolls likes, tanto de membrana quanto os de vesículas. Os de 
membrana, principalmente os do complexo 1/2, 6 e 4, vão detectar principalmente 
moléculas de superfície dos fungos e os Toll likes 4 detectam as mananas. Já na região 
interna temos os Toll Like 3, 7 e 9 detectam material genético desses fungos no 
momento do processo de replicação. Lembrando que existem fungos extra e 
intracelulares. 
 
O Toll like 2 detecta uma estrutura chamada de zymosan que é um polipeptídeo de 
açúcar que está na superfície dos fungos. 
Lembrando que toda vez que se tem ativação de moléculas de Toll, há produção de IL-
1, TNF e IL-6 o que ativa um processo inflamatório. Além disso, ocorre por exemplo 
uma ativação de células dendríticas que reconhecem moléculas de dentinas dos fungos 
a partir do Toll like 2 o que leva a ativação de um sistema de sinalização celular e 
consequentemente a ativação de células T que podem se diferenciar em Th1, Th2 ou 
Th17. Lembrando que esse processo de diferenciação nesses padrões está ligado ao 
balanço das citocinas liberadas no processo inflamatório. 
 Repetindo, o zimosam pode ser reconhecido pelo macrófago residente (por 
exemplo, no pulmão), vai levar a produção de NF-kapa-b, que vai levar a produção de 
TNF, vai aumentar as células mesoteliais, o que vai levar ao aumento de citocinas como 
IL-6 e IL-8 para atrair mais macrófagos e mais neutrófilos. Os macrófagos produzem 
alta quantidade de TNF que leva a destruição tecidual -> por isso infecções de pele 
causadas por fungos tem destruição celular -> descolamento de epitélio -> com lesão 
caracterizado por presença de borda avermelhada e centro esbranquiçado que esfarela 
-> pois há muitos macrófagos no bordo da lesão liberando TNF, um fator de necrose 
tumoral que inibe proliferação celular, tanto do organismo próprio quanto do fungo. 
Ou seja, a lesão não é causada tanto pelo fungo em si, mas sim pela resposta 
imunológica que é direcionada para matar o fungo. Isso é muito clássico na maioria das 
infecções causadas por microrganismos, sendo que a capacidade de patogenia da 
infecção está muito mais relacionada com como eu respondo imunologicamente 
contra o microrganismo, do que pela própria patogenicidade do dele. Existe sim muito 
fatores de virulência e toxinas que causam patogenicidades, mas o quadro patológico 
muitas vezes está mais relacionado com como eu respondo do que como o próprio 
patógeno ataca. 
 Exemplo, quando se tem então uma infecção por fungos, como a candida, eu 
vou ter macrófagos que vão fagocitar, vão produzir grande quantidade de TNF, o que 
vai influenciar na atração de neutrófilos a partir dos vasos pelo processo de diapedese, 
vão produzir espécies reativas de oxigênio na tentativa de destruir os fungos; além 
disso, são atraídas células NK, levando a produção de altas quantidades de perforinas 
que são liberadas de seus granulos e vão se depositar na superfície do fungo e vão fazer 
perfurações na tentativa de destruir o fungo por causa do desequilíbrio da pressão 
osmótica; e monócitos que saíram da corrente sanguíneo e chegaram no tecido, 
entram em contato com IL-4 e IL-5, vão se diferenciar em novos macrófagos para 
produzir mais IL-1, mais TNF e mais IL-6 para a manutenção do processo; além disso, 
há a ativação das células dendríticas capturaram antígenos do fungo, foram até os 
linfonodos mais próximos, apresentou para linfócitos T, esse linfócito T inicialmente 
Th0, vai, dependo das citocinas, ser levado a um padrão de resposta Th17 (mais 
comum) ou Th1. Então Th0, já que está inerte, e posteriormente Th17. Pq eu tenho 
padrão Th1 sendo ativado em conjunto? Pq eu tenho alguns fungos que são 
intracelulares, necessitando então que eles também sejam destruídos, e o padrão Th1 
é o mais adequado. Então se eu monitorar uma infecção fúngica, eu tenho um padrão 
Th17 alto e um padrão Th1 moderado. 
 O grande problema, por exemplo, de uma infecção por histoplasma capsulado, 
um fungo de pulmão, é que eu tenho uma ativação muito grande de padrão Th17 e 
pouco de Th1, porém esse fungo é intracelular, então ele é eficiente na fase 
extracelular, mas na fase intracelular ele se esconde -> isso é ruim pois o ideal seria 
haver uma ativação maior de Th1, no mínimo paralela à ativação do padrão Th17, para 
que também na fase extracelular os macrófagos deem conta de eliminar. Em um 
estudo com esse histoplasma capsulado, os pesquisadores modularam a resposta 
imune do hospedeiro para deixar de manter o padrão normal, que seria Th17 alto e 
Th1 moderado (levava a uma infecção crônica), e usaram para isso citocinas que 
estimulavam o padrão Th1 e o paciente tinha maior chance de cura, mostrando que a 
modulação do padrão de resposta imunológica pode favorecer ao controle da infecção. 
 Pergunta que não dá para entender... mas pelo jeito deve ser algo como, pq a 
infecção por fungo da prurido e descama, algo assim... 
 Resposta: existe dois métodos, 1) o fato de o fungo se fixar e sugar os 
nutrientes, faz com que as camadas mais superficiais da pele morra, assim os restos 
celulares irritam as camadas mais profundas e desencadeia o prurido que leva à 
descamação; 2) a outra forma é que há basófilos de grânulos que circulam por aquele 
região e liberam histamina, fazendo com que esse local fique mais avermelhado e 
aumente o prurido. Mas não é todo fungo que coça, ou seja, não é pq não está coçando 
que não é fungo -> isso é um mito -> um exemplo é a Malassezia furfur, um fungo cuja 
infecção não causa prurido e nem incomoda, causando apenas uma mancha branca 
que pode passar desapercebida, pode ser muito mais estético do que uma infecção 
causadora de mal-estar. 
 Além disso, haverá a imunidade adquirida contra fungos. E quando ela é 
desencadeada? Quando a infecção fúngica é sistêmica, ou seja, infecções de pele não 
vão leva à imunidade adquirida. Quer dizer que em uma infecção superficial, um teste 
de ELISA, por exemplo, não haverá resposta de anticorpo, não haverá células 
específicas contra esse fungo. Então, só haverá resposta adquirida em caso de infecção 
subcutânea ou sistêmica. 
 Então nas infecções sistêmicas, quando tiver um fungo ativando todo aquele 
processo de macrófagos, neutrófilos e tudo mais, haverá um aumento do padrão Th1 
e diminuição do padrão Th2 que vai levar ao aumento do padrão Th17 e isso vai atacar 
o fungo; além disso há a ativação dos linfócitos B que vão produzir anticorpos que 
ajudaram, principalmente, pelo processo de opsonização. Os anticorpos contra fungos, 
principalmente hifas, tem pouca capacidade neutralizante, pois a hifa é grande demais 
para que os anticorpos impeçam a infecção, pois os fungos só precisam se depositar 
sobre o tecido e retirar nutrientes; assim, os anticorpos contra fungos são mais efetivos 
em infecções de fungos do tipo levedura, pq ai todos os anticorpos ficam envolta da 
levedura fazendo a opsonização, fazendo com que o macrófago reconheça a porção Fc 
e fagocite. 
 
 
Outra pergunta que não deu para entender... 
 Resposta: os anticorpos que nós produzimos está muitas vezes mais 
relacionado às toxinas dos fungos do que ao própria estrutura do fungo, até pq fungos 
possuem muitos açucares na superfície e isso dificulta a adesão de anticorpos 
específicos, uma vez que eles se ligam mais facilmente a proteínas, lembrando também 
quetemos anticorpos contra moléculas de açúcar. 
Para as infecções por fungos, o aumento do padrão Th1 e diminuição do Th2 
vai favorecer a ativação do padrão Th17, mas na verdade o que vai modular tudo isso 
são as citocinas. Nesse caso, favorece o Th1 pq tem um aumento de IL-12; não favorece 
Th2 pq até tem uma produção de IL-4, mas não tem produção de outras citocinas que 
favorecem esse padrão, tem um pouco, mas é baixo; e para o padrão Th17, vai ter o 
favorecimento pois há também a produção de IL-17 e IL-22. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Além disso, há uma importância relacionada aos macrófagos nas infecções fúngicas. 
Lembrando que há dois tipos de macrófagos, M1 e M2. Os M1 são relacionados ação 
microbicida, apoptose, morte, destruição dos fungos e ao processo de inflamação, 
tanto pela produção de ERO como de interleucinas. Mas também há efeito importante 
dos M2, que vão favorecer eventos antiinflamatórios, cicatrização e fibrose daquela 
região. Então, inicialmente se tem a ativação de M1 e quando há a diminuição da 
infecção fúngica, tem-se a ativação de M2. É muito comum que em coleta da região da 
infecção por fungo tenha a presença de M2, pq uma forma de o organismo tentar 
impedir a infecção do fungo é fibrosar a região ao redor, diminuindo a capacidade do 
fungo se aderir e retirar nutrientes, uma vez que há apenas proteínas e o fungo acaba 
morrendo. Então é muito comum nas infecções fúngicas dérmicas haver uma borda 
mais endurecida, indicando um processo de fibrose causado por M2. 
Além disso tudo, também há o papel da etapa do CD8. O processo da CD8 é o padrão 
para qualquer célula infectada. A CD8 consegue tanto identificar: 1) uma célula 
infectada com um fungo, caso seja um fungo intracelular, como 2) a própria célula 
fúngica e ativar nela a apoptose, já que células fúngicas também tem mecanismo de 
apoptose. 
 Uma coisa interessante dos fungos, é que muito similar aos parasitas, eles 
também podem causar a formação de granulomas. (Os parasitas, como os ovos de 
schitossomas formando granulomas hepáticos; bactérias também podem formar, 
principalmente as intracelulares, com a TB -> raio x de pessoas mais idosas é possível 
identificar pequenos granulomas pulmonares, sugerindo contato com o bacilo da TB.). 
Então muito fungos, principalmente os paracocos, pois são fungos possuem uma 
capsula envolta dele (que inclusive o diagnóstico através dado pela coloração por tinta 
nanquim, em que o paracoco não é corado por causa dessa capsula e ele fica parecendo 
o Mickey mouse, devido ao padrão de crescimento). 
Há vários fungos e bactérias que desencadeia a formação de granuloma, muito 
similar aos parasitos. Principalmente os fungos paracocos, pois possuem uma cápsula 
ao seu redor (o diagnóstico é feito por tinta nanquim, que cora o meio onde está, mas 
devido a cápsula, o fungo não é corado – fica com aparência de “Mickey mouse” por 
conta de aglomerações de fungos). Assim, essa cápsula dificulta muito a fagocitose. 
Quando as células de defesa não conseguem fagocitar o fungo, inicia a formação de 
granuloma com a finalidade de conter o fungo (bloqueá-lo). A formação do granuloma 
se da por aglomeração de vários macrófagos, os quais não conseguiram fagocitar, ao 
redor do fungo, para que o mesmo fique bloqueado e não consiga se expandir, assim, 
várias células passam a se manter ao redor. No inicio, há predomínio de macrófagos, 
posteriormente há deposição de linfócitos, depois há formação de uma camada de 
fibroblastos ao redor, e com o tempo, há deposição de cálcio ocorrendo calcificação. O 
grande problema da formação de granuloma diz respeito aos indivíduos que entram 
em imunossupressão podendo ter perdas dessas células ao redor e reativação da 
doença. 
 
 
 
 
Imagem acima mostra granulomas de paracoco, tb é mostrado o pulmão com 
fungos nos alvéolos. 
Além da resposta imune contra fungos, tb há a resposta imune contra vírus. 
Os vírus são organismos com as mais diferentes estruturas possíveis. Há uma gama 
muito grande de estruturas virais. Na imagem é mostrado o adeno vírus que causa 
infecção de garganta e intestinal; o vírus ebola, entre outros. 
 
 
Há vírus envelopados (possuem envelope viral), ou seja, membrana plasmática 
a qual é adquirida no processo de saída do vírus da célula, seja no processo de saída 
pela membrana celular, ou pela saída de uma organela citoplasmática. Entre os 
representantes tem-se os virus mostrados na imagem abaixo -> Coronavírus, 
hepesvírus, vírus da hepatite B, rabies vírus (causador da raiva), filovírus (causam 
ebola) , vírus da hepatite D, entre outros. 
Vale destacar que os vírus envelopados são mais resistentes ao ambiente 
quando comparados aos vírus não envelopados. Exemplo de um vírus muito resistente 
é o vírus da Influenza, o vírus da gripe pode durar até 7 dias em superfície 
apresentando-se ativo, daí o contagio fácil por obejetos infectados. 
OBS: É importante salientar que em relação aos vírus respiratórios, a maioria deles, 
o contágio não ocorre principalmente por transmissão aérea, na verdade, a 
transmissão se dá muito mais pelo contato do que por via aérea. A chance de se 
contaminar pelo ar é muito mais baixa, já a transmissão ocasionada por contato com 
uma superfície infectada é muito maior, e visto que tocamos muitas vezes o rosto por 
dia, o contato com o vírus com as mucosas é muito frequente, principalmente pela 
mucosa ocular pois não apresenta muco e nem cílios como a orofaríngea. 
 
Na imagem temos alguns vírus não envelopados, que tem o capsídeo direto, como 
adenovírus, parvovírus (parvovirose), alfa vírus (infecta tomate, causando a infecção 
“vira cabeça do tomate”, quando infectado por vírus o tomate cresce para cima), e 
vírus do mosaico do tabaco (primeiro vírus descoberto). 
 Além disso, fugindo totalmente do padrão da biologia molecular, temos 
diferentes materiais genéticos para vírus. Normalmente uma célula apresenta DNA de 
dupla-fita, o qual ocasionalmente se transforma em RNA para gerar proteína (dogma 
central da biologia molecular), já os vírus possuem grande variação em relação ao seus 
tipo de material genético. Há vírus que podem apresentar DNA (vírus de DNA- positivo 
fita dupla/ DNA- positivo ou negativo fita única; DNA-negativo fita dupla; DNA- 
fragmentado ou não fragmentado; e herpaginas vírus (que são os causadores da 
hepatite B, possuem DNA intercalado – uma parte é dupla e outra é 
simples...alternadamente), os de RNA (podem ser RNA-positivos, onde o RNA é o 
mesmo que o RNA mensageiro e pode ser logo transformado em proteína; e RNA- 
negativos onde o vírus precisa de uma fita complementar positiva para que essa seja 
lida em proteína). 
Assim, temos uma diversidade de material genético, isso é importante para a 
imunidade, pois nas células,há diversos TRL vesiculares que detectam DNA fita-simples, 
dupla e RNA fita-simples, RNA fita-dupla. Lembrando que vírus são parasitas 
intracelulares obrigatórios e precisam se reproduzir dentro da célula, assim, serão 
reconhecidos. 
 Há muitos vírus de importância médica, exemplo de vírus de RNA: Heo-virus 
(um dos importantes são os causadores de diarréia), bunyavírus (causam infecção de 
pássaros, mas possuem bi-RNA, tem 2 moléculas de RNA); talassevírus (novos vírus 
produtores de diarréia) , cornivírus (menores vírus existente), flavírus (dengue e febre 
amarela), rotavíros (coronavírus, causadores de infecções respiratórias), retrovírus 
(HIV), dentre outros. Entre os vírus de DNA, há os parvovírus, poliomas vírus (causam 
polioma), papiloma vírus ( HPV) adenovírus (infecções respiratórias), hepagina vírus 
(hepatites), herpes vírus, iridovírus (infecção na íris), poxvírus (causador da varíola, tal 
vírus em humanos foi eliminado por conta da vacina). 
 
OBS: Vírus só podem ser vistos em microscópios de varredura e de transmissão 
eletrônica, onde apresentam formato característico de acordo com suas classificações. 
Recentemente foi descoberto um vírus de tamanho de uma bactéria na região 
amazônica.A maioria desses vírus grandes infectam amebas, e como são muito 
grandes o processo de imunidade exerce pouca pressão sobre o mesmo, assim 
apresenta período de infecção longo e consegue produzir todos seus produtos 
necessários seqüestrando os nutrientes da bactéria. 
A infecção viral ocorre por meio da entrada do vírus na célula, liberação do seu 
conteúdo no interior celular, pode ir para o núcleo celular ou não, é produzido as 
proteínas virais, há replicação do material genético e os vírus saem por brotamento ou 
rompem a célula. Há diferentes mecanismos de replicação viral, os quais dependem do 
tipo de vírus (DNA e suas variações e RNA e suas variações). Mas o importante é que 
possuem diferentes mecanismos de replicação. 
Pelo fato do vírus replicar faz com que ele tenha grau muito grande de 
mutação. Vírus de RNA e retrovírus possuem alto nível de mutação e substituição dessa 
maneira o tratamento é difícil. Exemplo disso é o HIV, retrovírus de RNA-negativo, que 
possui grau elevado de mutação e foge totalmente do dogma central da biologia 
molecular, pois incorpora seu RNA na célula precisa converter seu RNA em DNA, depois 
o DNA em RNAm e proteínas, esse processo esta propicio a um grau elevado de 
mutações.Dessa forma se um paciente HIV+ tiver o vírus seqüenciado agora, daqui um 
ano, se seqüenciado novamente, será um vírus diferente. Por isso, é mais difícil para o 
sistema imune combater; a forma de se combater o vírus é por meio de ataque às 
enzimas visto que essas são pouco mutadas, exemplo disso é o uso do AZT (zidovudina) 
fármaco que age especialmente sobre a transcriptase reversa (ptn que não tem muita 
mutação até agora). Por conta do alto grau de mutação é recomendado que as relações 
sexuais ente parceiros portadores do HIV sejam com preservativo, a fim de evitar a 
transmissão de novos vírus. Da mesma forma, vírus de RNA tb tem alto grau de 
mutação, por isso que vacinas para a influenza são praticamente anuais. 
Os vírus da infuenza, por exemplo, apresentam hemaglutinina e 
neuraminidade na sua superfície. Há 9 tipos de neuraminidases e 16 de hemaglutinina, 
assim se dá a nomenclatura -> exemplo H1N1 (uma molécula de hemaglutinina e 1 de 
neuraminidade) . 
Vcs sabem pq existe H1N1 H3N2? No vírus da Influenza eu tenho a 
neuroaminidase e a hemaglutinina que são glicoproteínas presentes na superfície do 
vírus. Existem 16 tipos de hematoglutinina e 9 tipos de neuroaminidase, dependendo 
do tipo das glicoproteínas podem formar diferentes tipos de vírus (H1N1, H3N2, 
H5N2...). 
Um grande problema das infecções virais é a questão da latência. Como ocorre 
por exemplo na Herpes. Nessa doença a lesão não ocorre todos os dias durante a vida 
inteira. A lesão vem aparece principalmente na região dos lábios (pode aparecer tbm 
no nariz, pele, olhos). Ocorre uma proliferação celular só que depois parece que o 
Herpes sumiu. Para onde o vírus vai? Vai para o nervo trigêmeo da face e fica num 
estágio de latência. Aparecendo novamente em ocasiões de imunossupressão. Esses 
vírus que tem latência são de difícil detecção. Por isso, são um grande problema nos 
momentos em que vc tem uma diminuição de imunidade, como nos indivíduos 
transplantados. 
 
Outro fator interessante é a latência clínica. Se um paciente chega no consultório de 
vcs e afirma que na semana passada teve uma relação sem camisinha e está com medo 
de pegar HIV. Se eu fizer um teste de ELISA nele o teste vai dar negativo. Isso ocorre 
com qualquer infecção viral. Pq? Devido a janela imunológico leva se um tempo para 
eu ter anticorpos para ser capaz de detectar. A janela imunológica varia de um vírus 
para outro e tbm está relacionada com uma janela de sintomas. 
Como o meu organismo detecta esse vírus? Eu tenho algumas moléculas que detectam 
material genético, principalmente os receptores Tolls endossomais (7 e 9). Eu tenho 
tbm os receptores de RIG que ficam no citoplasma de células fagocitárias e detectam 
RNA viral. 
Eu tenho tbm a produção de um tipo de citocina chamada de Interferon, do tipo 1 (α e 
β) e do tipo 2 (). Os interferons do tipo α e β são proteínas, um é produzido por 
leucócitos e o outro por fibroblastos, os 2 são produzidos em resposta a infecção viral 
de RNA de duplas fita e vão estabelecer um estado antiviral. O estado antiviral é 
quando uma célula infectada por vírus sinaliza para as células adjacentes que está 
infectada, fazendo com que as células vizinhas diminuam seus receptores de 
membrana para que não haja passagem do vírus. O vírus para tentar desviar desse 
mecanismo, funde as membranas das células vizinhas, assim, ele não precisa sair de 
uma célula e entrar na outra processo chamado de formação de células gigantes. 
 
Existe tbm o interferon  que não tem a função de estado antiviral, mas tem a função 
de modular o sistema imune. Por exemplo, o primeiro tratamento feito para hepatite 
C era justamente o interferon , hoje em dia é feito um tratamento diferente. O 
interferon  não cura, nem mata o vírus mas modula o sistema imune de forma que ele 
direcione praticamente integralmente para o padrão Th1. 
Uma coisa interessante é quando eu tenho uma infecção por vírus eu tenho uma 
cascata de sinalização para que aconteça a produção de interferon. Só que alguns vírus 
tem a capacidade de produzir proteínas que inibem o processo de sinalização. Então, 
eu tenho uma dificuldade muito grande nesses tipos de infecção, como a hepatite C, 
para sinalizar para o organismo produzir resposta imune. Logo, ocorre bloqueio das 
proteínas cinases, bloqueio de Toll like 3. 
Além disso, ocorre uma ativação muito grande das células NK que vão levar a lise 
celular. Principalmente, pela falta de expressão de MHC de classe 1. 
A gente tbm tem a ativação de várias vias de sinalização quando ativado célula NK, 
resultando em efeitos anti-inflamatórios, síntese de maior quantidade de IL-6, síntese 
de moléculas que se ligam ao DNA e ativação de um número grande de células NK 
sendo produzidas para a destruição desse tipo de infecção. 
Ao contrário do que a gente mts vezes imagina, a gente pensa em sistema 
complemento ativando somente para as células bacterianas, nos tbm temos sistema 
complemento ativando para vírus. O problema é que o processo de lise pro sistema 
complemento em vírus tem uma menor eficiência. O sistema complemento é útil para 
fazer a agregação dos vírus e sua opsonização. C3A e C5a ativam o sistema anti-
inflamatório e C3b para ativar a opsonização. Um outro problema é que muitos vírus 
conseguem evadir o fagolisossomo. Então, quando ele chega ao fagolisossomo, funde 
a sua membrana a dele e escapa do fagolisossomo. Um dos vírus que faz isso com 
maestria é um o vírus do ebola. 
 
Além disso, tem a ativação de células T CD4 e T CD8 que vão levar basicamente a 
produção de células do padrão Th1 contra patógenos intracelulares, com produção de 
grande quantidade de imunoglobulinas. Se eu quiser monitorar uma infecção viral 
testes imunes são muito bons, fazer ELISA para teste viral é muito bom. IgM para ver 
fase aguda, IgG para ver fase crônica. IgM e IgG juntos para ver reativação. Se alguém 
pegar dengue vai gerar uma resposta de anticorpos, se a pessoa pegar novamente a 
dengue vai ocorrer um pico de IgM e o pico de IgG vai acontecer mais rapidamente 
devido as células de memória. 
Como eu tenho o desenvolvimento de padrão Th1, existe alta concentração de 
macrófagos e produção de vários isótipos de anticorpos. 
Lembrando que quanto mais tempo eu tiver uma infecção, maior a afinidade do meu 
anticorpo pelo meu antígeno. 
Qual o grande problema da imunide com vírus? A capacidade que esse vírus tem se 
transformar, mudar a sua cara.