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RESUMO IMUNO PBLʼS 1 RESUMO IMUNO PBL’S IMUNO SÍFILIS BACTÉRIA INTERCELULAR (DENTRO E FORA DA CÉLULA) bactéria gram-negativa escassez de PAMPs na membrana externa ⇒ BAIXA IMUNOGENICIDADE (o sistema imunológico não as reconhece facilmente como invasores.) ALTA CAPACIDADE DE INVADIR TECIDOS E SE DISSEMINAR detecção por macrófagos teciduais e CD CD ⇒ LINFONODOS ⇒ APRESENTAÇÃO AS CEL T VIRGENS ⇒ CEL B INATA neutrofilos, CD, macrofagos via PRRs ⇒ PAMPs e DAMPs reconheceu ⇒ acontece uma reação em cadeia dentro da célula (fatores de transcrição) ⇒ liberação de citocinas UM DOS TLRs ⇒ TLR2 longos períodos de latência Essa bactéria tem uma capacidade única de causar infecções persistentes e períodos prolongados de latência. a presença do T. pallidum no tecido é capaz de induzir a expressão das moléculas de adesão ICAM-1, VCAM-1, e selectina pelas células endoteliais ⇒ importante para a diapedese de leucócitos macrógagos: monócitos atraidos por quimiotaxia para o sítio da infecção → diapedese → ativados por IFN GAMA ⇒ fagocitam → finalidade de eliminação ESSES MACROFAGOS LIBERAM IL12 → Th0 → Th1 (que libera IFN GAM e TNF ALFA) células de Langerhans (CD encontradas na pele, mucosa ⇒ principais sítios da sífilis primária) estimuladas por lipoproteinas TpN17 e TpN47 pela via TRL2 fagocita e processa (fusão do endossomo com lisossimo → degradação, o MHC II sai do RER e vai para o endossomo/lisossomo → saida da cadeia invariante e CLIP → antigeno se liga e vão para a superficie da CD), pode ocorrer apresentação via MHC I tbm → TCD8 (APRESENTAÇÃO CRUZADA) IMUNIDADE ADAPTATIVA HUMORAL Predominantemente encontram-se imunoglobulinas de tipo IgG, exceto pela sífilis primária que terá um predomínio maior de imunoglobulinas de tipo IgM, que continua a ser produzido em menor quantidade mesmo depois que o sintomas iniciais desaparecem, o que sugere uma estimulação continuada nas células B pelo T. pallidum esses anticorpos ⇒ se ligam aos antígenos de superficie capacidade de ligação do anticorpo a superfície da bactéria eficaz na opsonização IMUNIDADE ADAPTATIVA CELULAR CD4 ⇒ ATIVAÇÃO DE MACROFAGOS E DE LINFOCITO B CD8 ⇒ ELIMINAÇÃO DE CÉLULAS INFECTADAS As principais células encontradas tanto no sangue periférico como no sítio de lesão são macrófagos, células T CD4 e CD8 e células dendríticas com uma predominância maior de T CD4 na lesão inicial, o cancro duro, com uma mudança para CD8 na fase de sífilis secundária sífilis primária RESUMO IMUNO PBLʼS 2 cancro duro inoculação do treponema resposta inflamatória inicial no local da inoculação ⇒ recrutamento de PMN, chegada de APC’s apresentação nos linfonodos aos TCD4 diferenciação em Th1/Th17 formação do cancro: O cancro duro é uma lesão inflamatória endurecida que se forma no local da infecção. É uma resposta do organismo à multiplicação ativa do Treponema pallidum. Essa lesão é geralmente não dolorosa, com uma base indurada (duro ao toque) e um centro ulcerado. lesão primária: reação de hipersensibilidade do tipo tardia (DTH) - que se caracteriza pelo dano tecidual que inclui linfócitos T, macrófagos e monócitos. assim, o cancro duro é uma reação de hipersensibilidade do tipo IV Resumindo: lesão primária: TCD4 (mas ocorre ação de TCD8, só que ocorrerá mais na secundária) lesão secundária: TCD8 Linf T CD4 ⇒ Citocinas que ativam e recrutam CD8 citotoxicos e monocitos RESPOSTA DTH BEM MONTADA ⇒ EFICAZ PARA ELIMINAÇÃO DA BACTERIA Por outro lado, a presença de células TCD8 (citotóxicas) indica uma infecção prolongada, com intensa lesão tecidual e possível progressão para fase terciária os proprios PAMPs (TpN17 e TpN47 ⇒ lipoproteinas de membrana) e TpN37 (encontrado no endoflagelo da bactéria): induzem liberação de IL-2 ⇒ ASSIM, ESTIMULA A FORTE PROLIFERAÇÃO DE LINFÓCITOS T; e ainda estimulam liberação de IFN GAMA ⇒ DUFERENCIAÇÃO PARA UM PERFIL TH1 (QUE LIBERAM IFN GAMA ⇒ QUE ATIVA MAIS MACROFAGOS) IFN GAMA: tbm mudança de classe IgG sífilis secundária TCD8 O treponema consegue se disseminar Linf T citotóxico ⇒ dano direto ⇒ lesão tecidual lesões vasculares ⇒ a bactéria possui uma afinidade pelos vasos ocorreu a prod de de anticorpos, que vão se ligar aos antigenos o treponema se adere ao endotélio ⇒ assim, Fab se liga so antígeno da bactéria e Fc fica exposta ocorre a formação de imunocomplexos (Ag + Ac) ⇒ característico de hipersensibilidade do tipo III esses imunocomplexos podem se depositar em vaso sg (endotélio)/tecidos ⇒ ativam sistema complemento, com C3a e C5a ⇒ atividade anafilotoxica → ativação e quimiotaxia de PMN (principalmente neutrofilos) e de macrofagos tbm→ gera inflamação O componente C1 do complemento pode se ligar à porção Fc dos anticorpos, desencadeando a ativação da cascata do complemento. (VIA CLÁSSICA) essas cel do sistema imune tentam eliminar o antigeno ocorre assim lesão dos capilares → vasculite → isso explica as manchas vermelhas na pele (exantema maculo-papular) MECANISMO DE EVASÃO variação antigênica baixa imunogenicidade (pouco PAMPS -antígenos dentro da estrutura bacteriana) proteínas na membrana externa adesão sem gerar estímulo da resposta imune (TP0155, TP0483, TP0751 RESUMO IMUNO PBLʼS 3 atinge SNC ⇒ tecidos imunoprivilegiados regulação negativa de Bcl-2 (Quando a Bcl-2 está ativa, ela inibe a apoptose) ⇒ estando inativa → aumenta apoptose de linfocitos TPF1 ⇒ ativa monócito, que secreta IL-10 e TGF-BETA ⇒ que muda padrão para Treg → inibe padrão Th1 (assim, não controla a proliferação da bactéria) ARBOVIROSES IMUNIDADE AOS VÍRUS + ESPECIFICIDADES usam a maquinaria de sintese proteica do hospedeiro para se replicar endocitose mediada por receptor (TLR3 nas APCs) IMUNIDADE INATA PAMPs das três arboviroses: PTN E Os epítopos da proteína E definem a produção de anticorpos específicos para o tipo viral e para o gênero dengue as células infectadas produzem IFN do tipo I (as CD, por ex) o que estimula essa prod, é justamente o reconhecimento do RNA por TLRs endossômicas e a ativação de receptores tipo RIG citoplasmáticos - receptor citosólico (desencadeia uma reação em cascata, que resulta em fatores de transcrição estimulando essa prod de IFN) funções do IFN do tipo I: atua inibindo a replicação viral, indução de um perfil Th1 (pois aumenta a expressão de IL-12), degradação do RNA viral, ativa cel NK e TCD8 (citoxicidade), o aumento do “burst” respiratório através da expressão da enzima iNOS pelos macrófagos (óxido nítrico sintase induzida) DENV é reconhecido tanto por MDA5 quanto por RIG-I (são PRR- alem do TRL3) Foi demonstrado que proteínas não estruturais do ZIKV (NS1, NS4A e NS5) podem inibir a indução de IFN do tipo I PDCs (células dendríticas plasmacitoides) e MDCs (células dendríticas mieloides) As PDCs (células dendríticas plasmacitoides) que expressam TLR7/8 são capazes de reconhecer os vírus e se tornarem funcionais. (DENV) A ativação das PDCs desencadeia a produção de vários mediadores solúveis. As PDCs produzem as quimiocinas CXCL9, CXCL10, CCL3, CCL4 e CCL5 . As citocinas produzidas pelas PDCs incluem níveis moderados de IL6 e TNFα, pequenas quantidades de IL-12, mas principalmente robusta produção de interferons do tipo I CD produz citocinas pró-inflamatórias (TNFα, IL6), regulatória (IL10), antivirais (TRAIL, IFNα) e de quimiocinas (CCL5, CCL2, CXCL9, CXCL10, CXCL11). (DENV) cel infectadas por vírus expressam receptores TRAIL → o TRAIL está relacionado com a morte celular induzida Vanessa Santos Barros Text Box - Aumentam a citotoxicidade de NK e CD8 Vanessa Santos Barros Text Box Os interferons do tipo I se ligam a receptores presentes nas células vizinhas não infectadas e ativam as vias de sinalização JAK-STAT, que induzem expressão de genes cujos produtos interferem na replicação viral. Os interferons do tipo I também se ligam a receptores existentes nas células infectadas e induzem expressão de genes cujos produtos intensificam a suscetibilidade da célula ao killing mediado por CTLsRESUMO IMUNO PBLʼS 4 as NK ⇒ matam cel infectadas por vírus liberam IFN gama e são ativadas por IL-12 (liberadas pelos macrófagos) A expressão de MHC de classe I frequentemente é “desligada” nas células infectadas por vírus (para conseguir escapar dos linf T citotóxicos), assim, se não está com MHC, sem reconhecimento → NK elimina no caso da dengue, tem estudos que demonstram que o vírus pode fazer essa modulação, mas em outros sugerem que permanece intacta essa expressão de MHC o virus da dengue têm uma capacidade em aumentar a expressão de MHC de classe I, o que acarretaria diminuída citotoxicidade de células NK em linhagens celulares infectadas A liberação de grânulos citolíticos pelas células NK permite a apoptose de células alvo, mecanismo esse dependente da secreção de granzima/perforina ou expressão de TRAIL/FASL na superfície celular IMUNIDADE ADAPTATIVA Os anticorpos antivirais se ligam ao envelope viral ou aos antígenos do capsídeo e atuam principalmente como anticorpos neutralizadores, para prevenir a fixação e entrada dos vírus nas células hospedeiras (NO CASO DA DENGUE QUE É ENVELOPADO → SE LIGA AO ENVELOPE VIRAL) depois que os vírus entram e passam a se replicar no meio intracelular, tornam-se inacessíveis aos anticorpos CTLs → os CD8 a principal função fisiológica dos CTLs é a vigilância contra a infecção viral LIBERA: granzimas e perfurinas apresentação ao CD8 → via MHC classe I Os efeitos antivirais dos CTLs são devidos principalmente ao killing das células infectadas, tbm libera, como o IFN-γ, que ativa fagócitos e pode ter alguma atividade antiviral A resposta imune celular citotóxica por LT ocorre sob estímulo das proteínas NS1, NS3 e E dos vírus do dengue Os linfócitos citotóxicos agridem diretamente as células infectadas com dengue, que expressam receptores HLA tipo I, lisando-as obs: Desregulação em Treg ⇒ favorece cronicidade da infecção 💡 Esses dados sugerem que durante infecções secundárias por dengue, há uma resposta imune celular exacerbada e mal direcionada, especialmente envolvendo células T. A resposta imune celular é mediada pelas células T, que reconhecem antígenos virais apresentados pelas células infectadas. Durante uma infecção secundária por dengue, as células T parecem responder de maneira desproporcional, com maior expansão de células T que reconhecem antígenos do sorotipo viral da infecção primária em vez do sorotipo da infecção atual. Isso sugere a presença de uma resposta celular cruzada não protetora, onde as células T geradas durante a infecção primária são reativadas durante a infecção secundária, mas não fornecem proteção eficaz contra o novo sorotipo viral. Essa falha na resposta imune pode ser comparada à "teoria do pecado original", onde a resposta imune gerada inicialmente contra um sorotipo viral não fornece proteção completa contra sorotipos subsequentes. DENGUE HEMORRÁGICA levando em consideração essa teoria opsonização mediada por IgG ⇒ mas de forma fraca (até facilita a internalização do vírus → mas não ocorre uma montagem de resposta imune eficaz) ocorre um boom de citocinas inflamatorias ⇒ aumenta lesão tecidual (aumenta risco de dengue hemorrágica) e aumenta permeabilidade vascular (extravasamento plasmático mediado por essa desregulação da resposta imune) formação de imunocomplexos (Ag+Ac) → deposição de imunocomplexos nos vasos → ativação do complemento → inflamação → lesões vasculares → hemorragia CHIKV artralgia: RESUMO IMUNO PBLʼS 5 replicação viral dentro dos fibroblastos mimetismo: similaridade com os epítopos do vírus estudos evidenciaram a persistência de antígenos virais e RNA em tecidos sinoviais de pacientes com artralgia crônica (a persistência foi associada à expressão de IFN-α, IL-10 e CCL2) Natural killer (NK): infiltração em tecidos sinoviais e manutenção de um ambiente inflamatório que contribuem para o desenvolvimento de sintomas de artralgia monócitos/macrófagos infectados migram para tecidos sinoviais, contribuindo para o desenvolvimento de processos inflamatórios Th17 na CHIKV → libera IL-17, que estimula os macrofagos a liberarem IL6, IL1, TNF ALFA nas articulações ⇒ contribui para a artrite MECANISMO DE ESCAPE Podem inibir a apresentação de antígenos proteicos citosólicos associados ao MHC I. variação antigênica Proteínas não estruturais do DENV, a NS2A, NS4A, NS4B e NS5 estão envolvidas na inibição da resposta inata antiviral impedindo a produção de IFN tipo I (impedindo inibindo a ativação de NF-kB - fator de transcrição) Produzem moléculas que inibem a resposta imunológica. Falha da resposta CTL permite a persistência viral. IMUNO CANCER INATA Reconhecimento de antígenos tumorais ANTIGENOS TUMORAIS as células tumorais → muitas diferenças fenotipicas se comparadas a cel genitora normal do tumor explicação: os erros no DNA são passados de cel em cel durante a mitose, acumulando-os pode ocorrer perda ou ganho de novos componentes celulares ⇒ antigenos tumorais detectados por anticorpos e linf T Estes antígenos podem ser codificados pelo genoma da célula tumoral ou viral. As moléculas de classe I do MHC expressam peptídeos em todas as células nucleadas, inclusive as tumorais. Mas, estas células tumorais expressam proteínas mutadas ou que não são produzidas por uma célula normal acarretando o reconhecimento destes antígenos pelos linfócitos T CD8+ do hospedeiro. células NK (ativado por IL-12, IL-2): reconhece ausência de MHC I ⇒ citoxicidade (granzimas, perforinas, granulozinas) macrofago: pode ser ativados por DAMPs M1: impede a proliferação (NO, TNF-alfa) - ativado por IFN gama (prod pela NK) M2: não impede a proliferação (libera VEGF e TGF-BETA ⇒ angiogenese → auxilia na proliferação do tumor) ação dos macrofagos: AÇÃO NA LISE DE CELULAS MALIGNAS (mas a ação natural é pouca) mas quanto ativado por linfocinas (como interferon gama, endotoxinas ⇒ ação potente) conforme o tumor cresce, sua atividade diminui e isto indica que o crescimento tumoral inibe a ativação dos macrófagos mecanismos efetores da imunidade antitumoral linf T ⇒ importantes para a destruição de celulas tumorais LINF T CITOLÍTICO ⇒ PAPEL NA VIGÍLIA IMUNOLOGICA E PODEM MATAR CEL CANCEROSAS (essas cel que expressam antígenos tumorais apresentados pelas moléculas de classe I do MHC) RESUMO IMUNO PBLʼS 6 ADAPTATIVA fagocitose dos antígenos tumorais pelas APCs → apresentação via MHC II ⇒ CD4 (não são citotóxicos, mas elas agem liberando citocinas para efetivar as células T citolíticas, fator de necrose tumoral e interferons que podem aumentar a quantidade de moléculas de classe I do MHC e melhorar o efeito de lise dos linfócitos T citolíticos ) Th1: IFN gama, IL-2, TNF ALFA além disso, o IFN gama liberado pelo Th1 ⇒ mudança de classe IgG ⇒ opsinização de cel cancerosas ⇒ fagocitose por macrofagos o IFN gama tbm aumenta expressão de MHC-I ⇒ importante para a ação de CTL o Th2 (libera IL-4, IL-13)⇒ auxilia na diferenciação em M2 Treg: libera IL-10, TGB BETA ⇒ supressão de Th1 Th17 ⇒ libera IL-17 → que estimula angiogênese (aumenta chances de metástase) se ocorrer apresentação cruzada ⇒ via MHC I ⇒ CD8 ⇒ CTL CTL: PAPEL NA VIGÍLIA IMUNOLOGICA E PODEM MATAR CEL CANCEROSAS MECANISMO DE ESAPE diminuição ou perda completa do MHC I → com isso escapa do TCD8 (que reconhecem apenas antígenos associados a moléculas do MHC de classe I) penetração furtiva: em pequens quantidades, as cel cancerosas não desencadeiam uma resposta imune os tumores têm a capacidade de "ocultar" os antígenos quando estão sujeitos à resposta imune humoral mediada por anticorpos. Este mecanismo de escape é denominado modulação dos antígenos tumorais . supressão de celulas citotóxicas algumas estruturas da superfície celular tumoral podem estar sendo mascaradas por açúcares, mucinas e ácido siálico em excesso Evasão da apoptose (pela hiperprodução de BCL-2 - que é antiapoptótico) Evasão da senescência replicativa: cel normais ⇒ perdem a capacidade deproliferar (isso é inibido na cel cancerosa) induz apoptose de linfocitos a partir de PDL1 e PD1 IMUNO ESQUISTOSSOMOSE RESPOSTA IMUNE A PARASITAS Nas helmintíases (S. mansoni, A. duodenale e N. americanus), a fase aguda de infecção durante o ciclo no hospedeiro humano é marcada pela migração dos parasitas que estimulam os macrófagos teciduais juntamente com células epiteliais do tecido lesado a secretar alarminas e outros mediadores que ativam uma resposta eosinofílica mais robusta, com infiltração dessas células. 💡 Fase Aguda: predomínio de CT tipo Th1, que produzem INF-γ, o qual estimula macrófagos a secretar TNF alfa, IL-1 e IL-6, que vão ser responsáveis pela febre. Também com mudança de classe de IgG ⇒ medeia opsinização e fagocitose de antigenos (Th1 na fase pré-patente) ⇒ ANTES DA OVOPOSIÇÃO (assim, a resposta Th1 é direcionada ao verme) COM A OVOPOSIÇÃO ⇒ PERFIL Th2 (fase pós-patente) Vanessa Santos Barros RESUMO IMUNO PBLʼS 7 Em respostas helmínticas há maior participação destes eosinófilos, que são solicitados a degranular e secretar proteínas líticas. Eosinófilos têm a capacidade de destruir os esquistossômulos através do mecanismo de citotoxicidade celular dependente do anticorpo. Além disso, na fase inicial observa-se um padrão misto de Linfócitos Th1 e Th2 que ao longo da infecção vai se modificando para um pico maior de Th2. As citocinas IL-4, IL-5 e IL-13 antagonizam as ações do interferon-gama e reduzem a ativação de Th1, predominando ação do Th2, que por sua vez, é mediado por IgE e citocinas dos eosinófilos. Assim, infecções por helmintos é mediada pela ativação de células Th2, a qual resulta na produção de anticorpos IgE e na ativação de eosinófilos Defesas contra parasitas e outros patógenos extracelulares vulneráveis à IgE produzida em resposta à IL-4, eosinofilia induzida por IL-5 As células Th2 também produzem IL-3 e GMCSF para induzir a produção de neutrófilos e macrófagos a partir de precursores da medula óssea. INATA PAMPs: SEA, LPS LIKE TLR 3, TLR 2, TLR 4 DERMATIE CERCARIANA a partir das primeiras 12 horas após a penetração das cercárias, observa-se importante reação inflamatória dérmica e subdérmica, originando a dermatite cercariana, a qual é capaz de destruir importante quantitativo de cercárias e esquistossômulos ainda na pele, esta é a primeira “linha de defesa” contra a infecção ⇒ AQUI PARA A CERCARIA (HIPERSENSIBILIDADE TIPO I) IgE e mastócitos ADQUIRIDA L T CD4 ⇒ IL4 ⇒ TH2 TH2 ⇒ LIBERA IL5 E IL4 IL5 ⇒ ATIVA EOSINOFILOS, MASTOCITOS E BASOFILOS IL4 ⇒ PROD DE IgE prod de anticorpos ⇒ do tipo humoral RESPOSTA Th2 Estimulo a secreção de IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13. IL-4: estimula a produção de IgE IL-5: estimula o desenvolvimento e ativação de eosinófilos IL-6: diferenciação dos plasmócitos e secreção de anticorpo IL-10 e IL-13: Inibe resposta Th1 IL-13: FIBROBLASTO (granuloma) A mudança nos padrões das respostas inflamatórias vai variar se a pessoa já tiver um contato prévio (áreas endêmicas) ou se trata de primeiro contato (ex.: pessoas que visitam a região). A resposta vai ser mais intensa no contato prévio, com predomínio das células Th2 (hipersensibilidade imediata) e no primeiro contato haverá predomínio de Th1. RESUMO IMUNO PBLʼS 8 GRANULOMA falha na eliminação dos ovos relacionado com a cronificação (é uma inflamação crônica na fase aguda da doença ⇒ não confundir os termos de manifestação clínica com o tipo de inflamação) celulas epitelioides (em que os macrófagos não conseguem eliminar o antígeno, com isso, ocorre modificações nesses macrófagos, que se transformam em cel epitelioides) COLAPSO DO MACROFAGO ⇒ ESSE MACROFAGO NÃO CONSEGUE PROCESSAR O ANTÍGENO o macrofago tentou processar, não conseguiu ⇒ mas continua produzindo a enzimas, tem proteases ⇒ passa a jogar tudo isso no intersticio ⇒ lesão, fibrose necrose no centro granulomatoso a patogenia da doença é decorrente basicamente da reação inflamatória granulomatosa em torno dos ovos retidos nos tecidos do hospedeiro Os antígenos secretados pelo ovo maduro atravessam a parede de sua casca e disseminam-se ao seu redor, estimulando a resposta imune e induzindo a reação granulomatosa → MEDIADA POR LINFOCITOS T (Th2) ⇒ HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO IV MECANISMO DE EVASÃO 1. A superfície dos esquistossômulos é revestida por antígenos do hospedeiro e, assim, dificulta o reconhecimento por parte do sistema imune 2. O parasito adulto consegue escapar da resposta protetora por meio da aquisição ou sintese de antígenos semelhantes aos do hospedeiro que irão mascarar/mimetizar a superficie externa do parasito 3. troca de tegumento dos esquistossômulos 4. secreta proteases que clivam IgE 5. modulação imunológica