4- Hipófise

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• Regulação das glândulas endócrinas e é regulada pelo hipotálamo 
• Lobo anterior: adeno-hipófise: hormônios tróficos, alguns com efeito inibitório 
• Lobo posterior: neuro-hipófise
Doença hipofisária - sinais e sintomas 
• Hiperpituitarismo: aumento hormônios tróficos. > adenoma hipofisário 
• Hipopituitarismo: diminuição dos hormônios tróficos. Processos destrutivos que lesionam hipófise (isquemia, cirurgia, radiação, inflamação) 
• Efeitos de massa: alterações na sela túrcica. Anormalidades dos campos visuais laterais (hemianopsia bitemporal) Aumento pressão intracraniana. Extensão para base do cérebro - convulsões e hidrocefalia. Comprometimento de nervos cranianos. Hemorragia – apoplexia hipofisária (emergência)
Tumores da hipófise anterior
• > tumores, > benignos (adenomas) 
• Podem produzir hormônios: anormalidades endócrinas 
• Não funcionantes: efeito de massa
1. Adenomas hipofisários
• Hiperpituitarismo: adenoma produtor de hormônio, lobo anterior. Outros: hiperplasia e carcinomas, tumores extrahipofisários e hipotalâmicos 
• 1.1 - classificação dos adenomas depende do hormônio produzido (IHQ)
• 1.2 - podem ser funcionantes, não funcionantes, silenciosos (produção hormonal no tecido sem alteração clínica). > 1 único tipo celular e 1 único hormônio. Exceto: hormônio crescimento e prolactina. Plurihormonais raros
• 1.3 - microdenomas < de 1 cm e macroadenomas >1 cm
• 1.4 - não funcionantes podem podem produzir lesão maior
 Patogenia: 
• Mutações da proteína G são comuns, codificadas pelo gene GNAS, exceto nos adenomas tireotróficos, lactotróficos e gonadotróficos
• 5% associado a hereditariedade MEN1, CDKN1B, PRKAR1A e AIP, que regulam transcrição e ciclo celular
• Agressividade: mutações em genes associados ao controle do ciclo celular: TP53,RB. RAS
 Macroscopia: 
• Macia, bem circunscrita, confinados ou não à sela túrcica. 
• 30% não encapsulados. 
• Hemorragia e necrose em adenomas maiores
Hipofise
 Microscopia
• Células poligonais, uniformes, em lâminas, cordões e papilas
• Reticulina escassa
• Núcleos uniformes ou pleomórficos
• Mitoses escassas 
• Citoplasmas acidofílicos, basofílicos ou cromófobos dependente do produto fabricado pela célula
• Adenomas atípicos: mutação TP53 e aumento de mitoses. Mais agressivo
Adenomas lactotróficos: 
• Prolactina, mais frequente, 30%. Tamanho variável
• Hiperprolactinemia: amenorreia, galactorreia, perda da libido e infertilidade. 
• efeitos são sutis em homens e mulheres mais velhas, em quem o tumor pode atingir um tamanho grande antes de despertar a atenção clínica
• Qualquer massa supraselar pode alterar produção de prolactina – efeito inibitório no hipotálamo - efeito de haste
• gravidez, terapia com altas doses de estrogênio, insuficiência renal, hipotireoidismo, lesões hipotalâmicas e fármacos inibidores da dopamina (p. ex., reserpina)
Adenomas Somatotróficos
• Hormônio do crescimento
• 2˚ mais comum
• Gigantismo, acromegalia 
• Estimula secreção hepática do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF1) que junto com hormônio do crescimento atua no crescimento de ossos e músculos 
• Alterações metabólicas: diabetes melito 
• Disfunção gonadal, fraqueza muscular generalizada, hipertensão, artrite, insuficiência cardíaca congestiva e aumento do risco de câncer gastrointestinal
Adenomas corticotróficos: 
• ACTH com hipersecreção de cortisol pela adrenal (Doença Cushing)
• Maioria microadenomas
• Coram pelo PAS: ACTH glicosilado 
• Pele hiperpigmentada devido ao aumento da produção de hormônio estimulante de melanócitos (MSH), que é derivado do mesmo precursor que o ACTH, síntese acompanha a do ACTH
ADENOMAS GONADOTRÓFICOS: LH, FSH, atuam sobre gônadas. Diagnóstico tardio
ADERNOMAS TIREOTRÓFICOS: TSH, 1%, rara causa de hipertireoidismo 
ADENOMAS NÃO FUNCIONANTES: 24% A 30%. Efeito de massa. Hipopituitarismo. 
CARCINOMAS: são raros, metástases a distância
Hipopituitarismo 
• Perda ou ausência de 75% ou mais do parênquima da hipófise anterior
• Pode ser congênito ou fazer parte de várias anormalidades adquiridas, como tumores hipotalâmicos. 
• Disfunção da hipófise posterior: diabetes insípido, > origem hipotalâmica
Causas:
• Tumores ou outras lesões de massa
• Necrose isquêmica da hipófise anterior - síndrome de Sheehan ou necrose pós-parto da hipófise anterior
• Iatrogênica: ablação por cirurgia e radiação
• Menos comum: inflamação (sarcoidose, TB), traumas, metástases
• Manifestações dependem dos hormônios em falta: nanismo, infertilidade, impotência, amenorreia, perda de pelos, falha lactação
NEURO-HIPÓFISE: células gliais modificadas – pituicitos e axônios dos núcleos supraópticos e paraventriculares no hipotálamo
• Produzem dois peptídeos: ADH (núcleo supraóptico - aumento pressão oncótica plasma, distensão átrio esquerdo, exercício, emoção. Túbulos coletores, reabsorção de água), Ocitocina (contração músculo liso útero gravídico e do músculo que circunda os ductos lactíferos)
DEFICIÊNCIA DE ADH: diabetes insípido 
• excessiva produção de urina (poliúria) não absorve adequadamente a água da urina
• traumatismo craniano, neoplasias e distúrbios inflamatórios do hipotálamo e da hipófise, procedimentos cirúrgicos - hipotálamo ou a hipófise
• idiopática 
• diabetes insípido por deficiência de ADH é designado como central. Diabetes insípido nefrogênico - falta de resposta tubular renal ao ADH circulante 
• excreção de grandes volumes de urina diluída. O sódio sérico e a osmolalidade 
Síndrome da secreção inapropriada de ADH (SIADH): 
• excesso de ADH 
• reabsorção de quantidades excessivas de água livre - hiponatremia 
• Causas: secreção de ADH ectópica por neoplasias malignas (carcinomas de células pequenas do pulmão), doenças não neoplásicas do pulmão e lesões locais no hipotálamo ou na neurohipófise 
• hiponatremia, edema cerebral e disfunção neurológica. Água corporal total aumentada, volume de sangue permanece normal, sem desenvolvimento de edema periférico. elevados pela perda renal excessiva de água livre - em sede e polidipsia
• Grupo de doenças hereditárias causadas por lesões proliferativas (hiperplasias, adenomas e carcinomas) de múltiplos órgãos endócrinos
• Os tumores endócrinos que surgem no contexto das síndromes MEN apresentam certas características distintivas que não são compartilhadas com seus equivalentes esporádicos: 
• idade mais precoce do que a típica para cânceres esporádicos. 
• múltiplos órgãos endócrinos, sincrônicos ou metacrônicos. 
• mesmo em um órgão, os tumores são, muitas vezes, multifocais. 
• geralmente são precedidos por um estágio assintomático de hiperplasia endócrina envolvendo a célula de origem do tumor (hiperplasia de células C no parênquima da tireoide adjacente aos carcinomas medulares da tireoide). 
• mais agressivos e recorrentes, em uma maior proporção de casos, do que tumores endócrinos similares que ocorrem esporadicamente
 Neoplasia endócrina múltipla do tipo 1 
• Mutações na linhagem germinativa no gene supressor tumoral MEN1 (codifica proteína chamada Menin - componente de vários complexos de fator de transcrição diferentes0. Perda da função - neoplasia endócrina. Os órgãos envolvidos com mais frequência: paratireoide, o pâncreas e a hipófise – por isso o dispositivo mnemônico, os “3Ps”
• Paratireoide: hiperparatireoidismo primário (80-95% dos pacientes) e é a manifestação inicial do distúrbio na maioria dos pacientes, aparecendo em quase todos por volta dos 40 a 50 anos de idade. Hiperplasia e adenomas
• Pâncreas: principal causa de morte na MEN-1. Costumam ser agressivos e se apresentam com doença metastática. Muitas vezes são funcionantes. A síndrome de Zollinger-Ellison, associada a gastrinomas, e a hipoglicemia, associada aos insulinomas
• Pituitária (hipófise): mais frequente macroadenoma secretor de prolactina. Em alguns casos, há desenvolvimento de acromegalia associada a tumores secretores de somatotrofina.
 Neoplasia endócrina múltipla do tipo 2 
• Dois grupos distintos de distúrbios - mutações ativadoras (com ganho de função) do proto-oncogene RET no locus cromossômico10q11.2
• MEN-2 é herdado em um padrão autossômico dominante
Neoplasia Endócrina Múltipla do Tipo 2A
Órgãos associados à MEN-2A: 
• Tireoide: carcinoma medular da tireoide, casos não tratados e ocorrem nas primeiras duas décadas de vida. Os tumores costumam ser multifocais e os focos de hiperplasia das células C podem ser encontrados na tireoide adjacente
• Medula suprarrenal: feocromocitomas adrenais em 50% dos pacientes, no máximo 10% desses tumores são malignos. 
• Paratireoide: 10% a 20% dos pacientes desenvolvem hiperplasia da glândula paratireoide com manifestações de hiperparatireoidismo primário.
Neoplasia Endócrina Múltipla do Tipo 2B
• Única alteração de aminoácido em RET, distinta das mutações que são observadas na MEN-2A. Carcinomas medulares da tireoide, costumam ser multifocais e mais agressivos do que na MEN-2A e feocromocitomas. A MEN-2B: 
• O hiperparatireoidismo primário não se desenvolve em pacientes com MEN-2B
• Manifestações extraendócrinas : ganglioneuromas de locais mucosos (trato gastrointestinal, lábios, língua) e um hábito marfanoide, em que ossos excessivamente longos do esqueleto axial conferem uma aparência semelhante à da síndrome de Marfan (FBN1)
• Todos os indivíduos portadores de mutações na linhagem germinativa de RET são aconselhados a passar por tireoidectomia profilática a fim de prevenir o desenvolvimento inevitável de carcinomas medularesSíndromes da hipófise posterior
Outras neoplasias hipófise anterior
Adenomas funcionantes – Hiperpituitarismo
Síndromes das Neoplasias Endócrinas Múltiplas