Artrite Reumatóide

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Objetivos: 
1. Compreende a etiologia, epidemiologia e fatores de risco da Artrite reumatoide;
2. Entender a fisiopatologia e as manifestações clínicas da Artrite reumatoide;
3. Estudar o diagnóstico e tratamento da Artrite reumatoide.
APG 26: ‘’ Fugindo do rádio ‘’
Artrite reumatoide
 5o período
A artrite reumatóide (AR) é uma doença inflamatória crônica que se caracteriza por apresentar sinovite, envolvendo, principalmente, as articulações periféricas de mãos e punhos, de forma simétrica e persistente, e que pode levar ao aparecimento de deformidades e à incapacidade funcional importante.
É uma doença crônica, com fenômenos inflamatórios persistentes, duração maior do que 6 semanas, debilitante, com caráter sistêmico envolvendo sinais e sintomas gerais como febre, mal-estar, emagrecimento, adinamia, além do comprometimento de outros órgãos ou sistemas. Classicamente, a AR afeta sobretudo as pequenas articulações periféricas de forma simétrica e aditiva, podendo evoluir para incapacidade física e significativo prejuízo da qualidade de vida.
Com distribuição geográfica mundial, é uma doença relativamente frequente, que acomete cerca de 1% da população adulta, afetando 2 a 3 vezes mais mulheres do que homens. Estima-se que a incidência anual da AR seja, aproximadamente, de 0,1 a 0,2/1.000 homens e de 0,2 a 0,4/1.000 mulheres. Embora possa começar em qualquer idade, seu início ocorre, sobretudo, nas 4ª e 5ª décadas de vida.
Etiologia
A AR é caracterizada por uma resposta autoimune sistêmica estimulada por um ou mais antígenos ainda não bem caracterizados.
A predisposição genética é responsável por aproximadamente 60% do risco de desenvolver a doença, enquanto fatores ambientais também desempenham um papel importante.
A taxa de concordância da doença em gêmeos idênticos é estimada em 12 a 30%, e há aumento da incidência da AR em parentes de 1º grau dos doentes. A associação com o complexo maior de histocompatibilidade (CMH) pertencente ao antígeno leucocitário humano (HLA) lócus DRB1 (HLA-DRB1) foi a primeira associação genética descrita em relação ao risco de AR (50% da predisposição genética global).
A importância do componente hormonal é indicada pela maior incidência da doença em mulheres, no período da pré-menopausa ou pós-parto, além da melhora dos sintomas observada durante a gestação. Considera-se como fator protetor o uso de pílulas anticoncepcionais, sugerindo-se que as oscilações hormonais das mulheres têm implicação na doença
Em relação aos fatores ambientais, o tabagismo e algumas infecções, particularmente aquelas causadas por EBV (Epstein-Barr), parvovírus B-19 e três bactérias (M. tuberculosis, Escherichia coli e Proteus mirabilis), têm sido implicados como agentes desencadeadores da doença. Fatores como o estresse e a dieta também já foram estudados e parecem contribuir para a gravidade da doença.
Fisiopatologia
A interação do sistema imune inato (células apresentadoras de antígeno) e o sistema imune adaptativo (linfócitos T CD4 + e linfócitos B) é central na patogênese da doença. Embora os mecanismos envolvidos nessa interação ainda não estejam completamente esclarecidos, sabe-se que o desequilíbrio entre as citocinas pró-inflamatórias e as citocinas anti-inflamatórias desempenha um papel importante na doença. Esse desequilíbrio promove a indução da autoimunidade, inflamação e destruição articular. O alvo primário da inflamação na AR é a membrana sinovial, que sofre intensa transformação. 
Na AR, a membrana sinovial torna-se mais espessa às custas do aumento no número de células constituintes (sinoviócitos do tipo A, semelhantes a macrófagos; e tipo B, semelhantes a fibroblastos, responsáveis pela síntese do líquido sinovial), e pela invasão maciça de diversas células do sistema linfo-hematopoiético. 
A membrana sinovial reumatoide é caracterizada por hiperplasia e proliferação vascular, neoangiogênese e um infiltrado inflamatório intenso. Nas camadas mais profundas da membrana sinovial, observa-se acúmulo de vasos neoformados e, com frequência, aglomerados linfoides muito semelhantes aos folículos e aos vasos/vênulas de um linfonodo. Na região da membrana sinovial em íntima relação com a cartilagem articular e com o osso adjacente, observa-se um tecido granulomatoso com células gigantes, fibroblastos e macrófagos, que recebe o nome de pannus. Esse tecido inflamatório tem o potencial de invadir e induzir degradação do tecido conjuntivo por enzimas proteolíticas (metaloproteinases), perda de condrócitos e erosões ósseas, por meio da estimulação da sobrevida e da atividade de osteoclastos sobre a matriz óssea.
Os folículos linfoides observados na sinóvia da AR são ricos em células T CD4+. Macrófagos são encontrados tanto nos folículos como ao seu redor. As células T CD8+, assim como outras células plasmáticas, são mais frequentes entre os neovasos. Linfócitos B são mais raros nas camadas profundas da sinóvia. A maioria destas células está em sua forma ativada, isto é, expressam, na membrana, moléculas ou antígenos do CMH tipo II (50%), receptores de TNF-alfa (80%), entre outros. Além disso, produzem citocinas pró-inflamatórias.
As citocinas, especialmente o fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) e as interleucinas IL-1-beta e IL-6, são as prin-cipais responsáveis pelo processo inflamatório crônico. No entanto, outras citocinas, como IL-23, IL-17A e o interferon gama (IFN-gama), também desempenham papéis cruciais na patogênese da AR. IL-4 e IL-10, por outro lado, têm sido identificadas como citocinas anti-inflamatória.
O líquido sinovial também está alterado na AR, com aumento de volume e celularidade. As células mais abundantes no líquido sinovial são os polimorfonucleares, que raramente são encontrados na membrana sinovial, seguidos de células T, macrófagos, células dendríticas e células B em pequenas quantidades.
Critérios de classificação da artrite reumatoide (AR)
	Rigidez matinal
	Rigidez articular ou periarticular matinal; duração mínima de 1 hora até melhora máxima
Rigidez matinal prolongada: por 1 hora ou mais
	Artrite de três ou mais regiões articulares
	Artrite de pelo menos três das 14 regiões seguintes observadas, simultaneamente, pelo médico: interfalangianas proximais das mãos, metacarpofalangianas, punhos, cotovelos, joelhos, tornozelos e metatarsofalangianas direitos e esquerdos
	Artrite das articulações das mãos
	Pelo menos uma área ou região com edema na mão: punhos, metacarpofalangianas ou interfalangianas proximais
	Artrite simétrica
	Artrite simultânea, bilateral na mesma região, sendo que o acometimento das metacarpofalangianas, interfalangianas proximais e metatarsofalangianas não precisa de simetria absoluta
	Nódulos reumatóides
	Nódulos subcutâneos em proeminências ósseas, faces extensoras ou periarticulares observados pelo médico
	Fator reumatóide sérico
	Determinação no soro do paciente de títulos anormais de fator reumatoide
	Alterações radiográficas
	Erosões ou osteopenia periarticular importante na radiografia de mãos e punhos
Manifestações clinicas
Embora primariamente a AR se manifeste com envolvimento articular, trata-se de uma doença inflamatória sistêmica, também com comprometimento extra-articular. 
O quadro articular característico da doença frequentemente é precedido por sintomas sistêmicos como fadiga, febre baixa e mialgia difusa. A artrite reumatoide ocorre habitualmente, na faixa etária de 20 a 60 anos, com a maior incidência entre 35 e 45 anos.
· Manifestações articulares.
O quadro clínico, caracterizado por dor e edema das articulações, é frequentemente poliarticular, envolvendo sobretudo as pequenas articulações de mãos e pés (70% dos casos).
Em geral, o acometimento articular é simétrico e aditivo, como descrito nos critérios de classificação da doença. A rigidez articular (enrijecimento ou sensação de inchaço) é observada principalmente pela manhã, após o período de inatividade noturna (rigidez matinal) e melhora com a movimentação. A rigidez matinal prolongada (por 1 hora ou mais) também é um dos critérios declassificação da AR.
Existe uma relação direta entre a duração da rigidez matinal e a intensidade do processo inflamatório. As articulações mais acometidas nos membros superiores são as dos punhos, metacarpofalângicas e interfalângicas proximais.
Ao conjunto de punho alargado pela sinovite, atrofia dos músculos interósseos das mãos e aumento de volume das metacarpofalângicas e/ou interfalângicas proximais, com um aspecto característico dá-se o nome de mão reumatoide.
 Aspecto simétrico da mão reumatoide com alargamento de punhos, atrofia da musculatura interóssea, aumento de volume das articulações metacarpofalangianas e falango-falangianas proximais. Presença de nódulos reumatoides.
 Alargamento de punhos, aumento e subluxação das articulações metacarpofalangeanas e desvio ulnar dos dedos característicos da artrite reumatoide.
Deformidades típicas são observadas na evolução da doença, como desvio ulnar dos dedos, dedo em “pescoço de cisne” (hiperextensão da articulação interfalângica proximal e flexão da interfalângica distal) e boutonniere (flexão da interfalângica proximal e hiperextensão da interfalângica distal).
 Aumento de volume das articulações metacarpofalangeanas (seta) e dedo com deformidade em “pescoço de cisne”.
 Aumento de volume e subluxação das metacarpofalangianas, aumento de volume do punho e dedo em “pescoço de cisne”.
Podem ocorrer compressões neurológicas periféricas, tanto pelo processo inflamatório ativo como por deformidades crônicas na doença de longa evolução. Tenossinovite dos flexores dos dedos da mão, por exemplo, pode causar compressão do nervo mediano com desenvolvimento da síndrome do túnel do carpo. Similarmente, pode ocorrer compressão do nervo ulnar (envolvimento do canal de Guyon, ou no cotovelo) e síndrome do túnel do tarso (compressão do nervo tibial posterior).
Os membros inferiores, joelhos e pés também são frequentemente acometidos, inclusive nas fases iniciais da doença. Observa-se artrite nos tornozelos, metatarsofalângicas e interfalângicas dos artelhos, que podem evoluir com deformidades como desabamento do arco transverso e longitudinal dos pés, desvio e desalinhamento dos artelhos com valgo do primeiro artelho, sobreposição de interfalângicas e dedos em martelo (hiperflexão da articulação distal do artelho). Estas deformidades, embora características, não são patognomônicas.
Quanto ao envolvimento do joelho, caracteriza-se pela formação de grandes derrames e cistos sinoviais – particularmente o chamado cisto de Baker, que pode se estender para a fossa poplítea, panturrilha e face posterior da coxa. O eventual rompimento pode causar quadro clínico semelhante à trombose venosa.
A AR também acomete o esqueleto axial, particularmente a articulação atlantoaxial. A frequência do envolvimento da coluna cervical varia entre 17 e 86%, dependendo da seleção de pacientes, da técnica e dos critérios radiológicos empregados. Quadros de compressão medular e mesmo morte súbita são observados como consequência principalmente da subluxação atlantoaxial. O envolvimento da coluna lombar e sacroilíaca é muito raro.
A articulação temporomandibular é comprometida em mais de 50% dos pacientes, tornando difícil a mastigação, e pode ser causa de dor referida no ouvido médio e na garganta. Artrite da articulação cricoaritenóidea pode levar à rouquidão e raramente à obstrução grave das vias áereas superiores. A artrite esternoclavicular ocorre em até 30% dos pacientes.
· Manifestações extra-articulares.
As manifestações extra-articulares podem ocorrer em até 40% dos pacientes e afetar pele, tecido subcutâneo, olhos, pericárdio, coração, pulmões e pleura, sistema nervoso central e periférico, baço e fígado, vias aéreas superiores e inferiores. Sintomas gerais de febre e emagrecimento também podem ser identificados, assim como a associação de uma anemia de doença crônica. São fatores de risco para estas manifestações: Fator Reumatoide positivo, doença articular grave com incapacidade precoce e tabagismo.  
· Pele e subcutâneo: nódulos subcutâneos são observados em 30% dos pacientes. Vasculites cutâneas, incluindo lesões periungueais, úlceras cutâneas, pioderma gangrenoso e eritema palmar, assim como quadros mais graves com isquemia, necrose e perda tecidual também são descritos
· Olhos: o achado mais comum é a ceratoconjuntivite sicca, observada em 10 a 35% dos pacientes. Episclerite, esclerite e nódulos coroides e retinianos também são relatados.  
· Coração e pericárdio: pode ocorrer derrame pericárdico subclínico, raramente causando tamponamento. Miocardite, nódulos no sistema de condução e vasculite coronariana também são referidos. Na atualidade, está amplamente reconhecido o aumento da incidência de doenças cardiovasculares nos pacientes reumatoides, sendo a doença coronariana uma das principais causas de morte prematura nestes pacientes.  
· Pulmão: pode ser afetado por doença pleural (mais comum e com evolução favorável), nodulose pulmonar, fibrose intersticial e bronquiolite obliterante.  
· Sistema nervoso central e periférico: neuropatias periféricas por compressão (p. ex., túnel do carpo), compressão medular por subluxação C1-C2, mononeurites múltiplas por vasculite do vasa nervorum e, raramente, vasculite de sistema nervoso central.  
· Baço e fígado: síndrome de Felty – esplenomegalia, febre, neutropenia e úlcera de membros inferiores podem ocorrer durante a evolução da AR.  
· Vias aéreas superiores: rouquidão por acometimento das cricoaritenóideas, nódulos reumatoides.  
· Anemia: achado comum e com múltiplas causas, desde sangramentos por uso crônico de AINH e depleção de ferro até anemia de doença crônica.
 Diagnóstico 
O diagnóstico da AR é clínico. Exames laboratoriais e radiográficos complementam uma história clínica bem-feita e o exame físico articular.
As aplicações dos critérios geram um escore de 0 a 10, com escores ≥ 6 atendendo aos requisitos de AR definida. Os critérios incluem um teste positivo para os anticorpos séricos anti-CCP (também chamados ACPAs, anticorpos antipeptídeos citrulinados) como um item de maior especificidade para o diagnóstico da AR, comparativamente a um teste positivo para FR. Os critérios mais recentes de classificação também não levam em consideração se o paciente apresenta nódulos reumatoides ou lesão articular radiográfica, pois esses achados raramente estão presentes no início da AR. É importante enfatizar que os novos critérios da ACR-EULAR de 2010 são “critérios de classificação”, em vez de “critérios diagnósticos”, e servem para identificar os pacientes no início da doença que apresentam uma alta probabilidade de evolução para uma doença crônica com sinovite persistente e lesão articular. A presença de erosões articulares radiográficas ou nódulos subcutâneos pode indicar o diagnóstico nos estágios tardios da doença.
Tratamento
As metas do tratamento da AR são o controle da dor, a redução da inflamação, a proteção e a preservação das estruturas articulares, evitando deformidades e controle de envolvimento sistêmico. O controle da doença evita a perda funcional e de qualidade de vida.
Anti-inflamatórios não hormonais 
Em fases ativas da doença, os pacientes com AR geralmente precisam de doses plenas de AINH por tempo relativamente longo (semanas), que devem ser reduzidas ou interrompidas em caso de controle da doença. Deve--se ter especial atenção para evitar efeitos colaterais, sobretudo gastrointestinais e cardiovasculares, sendo de maior risco os pacientes com idade avançada, em uso de corticosteroides ou anticoagulantes orais, história de úlcera gastrointestinal, hipertensão arterial e insuficiência renal. O uso concomitante de terapia inibidora de bomba de prótons é recomendado.
Corticosteroides 
Devem ser utilizados em doses baixas a moderadas (≤ 10 mg/dia) no controle da dor e do processo inflamatório articular enquanto se aguarda a açãodas drogas modificadoras do curso da doença – terapia de ponte. O uso prolongado e como medicação única ou de base deve ser evitado, visto que tem um perfil de efeitos adversos graves, embora tenha efeito sobre a prevenção de dano articular. O uso em doses maiores (pulsoterapia intravenosa ou doses orais de 0,5 a 1 mg/kg/dia) pode ser requerido em caso de manifestações sistêmicas graves, como vasculite reumatoide. Em caso de uso prolongado, recomenda-se prevenção de osteoporose, com o emprego de cálcio, vitamina D e bisfosfonatos.
O corticosteroide intrarticular pode promover alívio sintomático transitório em casos de mono ou oligoartrites persistentes.
DMARDs - Agentes modificadores do curso da doença
Os DMARDs são assim chamados devido à sua habilidade em retardar ou impedir a progressão estrutural da AR. Os DMARDs convencionais incluem a hidroxicloroquina, a sulfassalazina, o metotrexato e a leflunomida; eles exibem um atraso no início de suas atividades de cerca de 6 a 12 semanas. O metotrexato é o DMARD de escolha usado no tratamento da AR e é o fármaco-âncora para a maior parte das terapias combinadas.
Nas dosagens utilizadas para o tratamento da AR, demonstrou-se que o metotrexato estimula a liberação de adenosina das células, produzindo um efeito anti-inflamatório. A eficácia clínica da leflunomida, um inibidor da síntese de pirimidina, parece ser semelhante à do metotrexato. Em ensaios bem delineados, esse agente se mostrou eficaz para o tratamento da AR como monoterapia ou em combinação com o metotrexato e outros DMARDs.
Na prática clínica, a hidroxicloroquina, em geral, é utilizada para o tratamento da doença precoce leve ou como terapia adjuvante em combinação com outros DMARDs. A sulfassalazina é utilizada de forma semelhante e foi mostrado em estudos controlados randomizados que ela reduz a progressão radiográfica da doença. Minociclina, sais de ouro, penicilamina, azatioprina e ciclosporina foram todos utilizados no tratamento da AR, com graus variáveis de sucesso; entretanto, são usados atualmente de forma esparsa devido à sua eficácia clínica inconsistente ou ao seu perfil desfavorável de toxicidade.
Agentes biológicos
 Os agentes biológicos são uma nova geração de medicamentos desenvolvidos e direcionados contra moléculas de superfície celular ou citocinas secretadas no espaço extracelular. Consistem basicamente em anticorpos monoclonais ou antagonistas de receptores. Atualmente, existem vários mecanismos de ação disponíveis, e a escolha do tratamento específico ou a sequência de uso de biológicos em caso de falha ao primeiro vai depender de uma série de fatores, como os mecanismos de ação, a meia-vida, a via e a frequência de administração, a possibilidade de monoterapia, o perfil de efeitos colaterais/ segurança, as contraindicações e a experiência do profissional.
Inibidores de pequenas moléculas
Como alguns pacientes não respondem adequadamente à terapia convencional com DMARDs ou biológica, outros alvos terapêuticos foram investigados para preencher esse intervalo. Recentemente, o desenvolvimento de fármacos na AR focalizou a atenção nas vias de sinalização intracelulares que transduzem sinais positivos de citocinas e outros mediadores inflamatórios que criam alças de feedback positivo na resposta imune. Esses DMARDs sintéticos almejam proporcionar a mesma eficácia das terapias biológicas em uma formulação oral.
Tratamento de manifestações extra-articulares
De modo geral, o tratamento da AR subjacente modifica favoravelmente as manifestações extra-articulares, sendo que o manejo agressivo da doença inicial aparentemente tem o potencial de prevenir a ocorrência dessas manifestações. A AR associada à doença pulmonar intersticial (AR-DPI), todavia, pode ser particularmente desafiadora para se tratar, uma vez que alguns DMARDs usados no tratamento da AR estão associados à toxicidade pulmonar, como ocorre com o metotrexato e a leflunomida. Doses altas de corticosteroides e agentes imunossupressores adjuntos, como azatioprina, micofenolato de mofetila e rituximabe, foram usadas no tratamento da AR-DPI.
Referência bibliografica 
Jameson, J. L. Medicina Interna de Harrison - 2 Volumes. Disponível em: Minha Biblioteca, (20th edição). Grupo A, 2019.
Martins, Mílton de, A. et al. Clínica Médica, Volume 5: Doenças Endócrinas e Metabólicas, Doenças Osteometabólicas; Doenças Reumatológicas . Disponível em: Minha Biblioteca, (2ª edição). Editora Manole, 2016.