marcadores tumorais

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marcadores tumorais
Câncer - “várias doenças dentro de um conceito”
85% dos cânceres não são hereditários, são causados por hábitos do próprio indivíduo
Heterogeneidade intratumoral
Sequenciamento diferente entre as mutações
Desenvolvimento de tumores sincrônicos
Fármacos utilizados na quimioterapia clássica do câncer
Os tratamentos na oncologia se somam, desde os antigos até os mais novos desenvolvidos. 
Qual o problema dela estar na fronteira do conhecimento? Possui tecnologias de ponta mas 
que são caras.
Fármacos citotóxicos: drogas inespecíficas, antiproliferativas → enjôo, náusea, diarreia. 
Tóxicas a nível renal, hepático, intestinal e etc. São utilizados quando a cirurgia ou 
radioterapia não são possíveis ou se mostram ineficazes, ou ainda como adjuvantes de 
outros tratamentos
1. Agentes alquilantes 
Agentes que se intercalam no DNA, impedindo a replicação 
Adicionam um grupo alquila a variados grupos negativos do DNA (célula neoplásica e 
sadia), o que evita ou altera a duplicação celular
2. Antimetabólitos 
Substância com estrutura similar que compete com o metabólito necessário para reações 
bioquímicas normais, inibindo a função e divisão celular. 
3. Antibióticos anti-tumorais 
Inibem e combatem o desenvolvimento do tumor
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4. Inibidores das topoisomerases 
Inibição das isomerases tipo I e II interferem tanto na transcrição quanto na replicação do 
DNA controlando o superenrolamento do DNA
5. Inibidores dos microtubos
6. Anticorpos monoclonais (mABs) 
Atuam por opsonização, ativação do sistema complemento, apoptose. Exemplos: 
Piramitumab e Trastuzumab. Anticorpo se liga a Her2 que impede a cascata RAS, RAF, 
MERK e ERK)
7. Small molecules (Inibs) 
Pequenas molécular que se ligam a moléculas das vias de sinalização intracelular. RTK - 
Inibidor da função tirosina-quinase (Erlofinib)
*Taxanos e alcaloides da Vinca, Vimblastina - 1ª revolução que melhorou a qualidade de vida 
dos pacientes mesmo que ainda fossem citotóxicas
2ª onda - Terapia alvo moleculares, anticorpos monoclonais (mABs), inibidores de tirosina-
quinase. Leucemia mieloide crônica
4ª Revolução com o desenvolvimento de inibidores de PARP (atuam no processo de reparo 
do DNA) - Imunoterapia: pensa no microambiente, não apenas na célula neoplásica
Hallmarks of cancer
Célula neoplásica + microambiente tumoral. É necessário que o câncer domine o 
microambiente tumoral para se desenvolver.
1. Evasão do sistema imunológico. Turn-point com a quebra da imunovigilância → células 
neoplásicas secretam produtos que aos poucos silenciam o sistema imunológico, enzima 
indolaminadeoxigenase e galactina 1 são imunossupressoras do microambiente tumoral.
2. Potencial replicativo infinito. A célula neoplásica se imortaliza ao expressar 
constantemente o gene da telomerase humana
3. Promoção de microambiente inflamatório. Auxilia na manutenção do tumor, há liberação 
de mediadores principalmente do fator de transcrição NF-κB
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4. Migração e metástase. Tumores sólidos tem a capacidade de migrar e realizar metástase 
com o rompimento da membrana basal, MEC, até chegar no vaso ← família das 
metaloproteases. Quando atingem a corrente sanguínea, induzem a agregação plaquetária 
para se esconderem da vigilância imunológica, só se proliferam quando há a criação de 
um microambiente secundário favorável (nicho pré-metastático). Cada câncer tem sua 
preferência de local e isso infleuncia na busca, exemplo: prostáta e mama - cintilografia 
óssea, melanoma - tomografia de tórax. Os inibidores desenvolvidos não tiveram sucesso 
na prática clínica
5. Induzir angiogênese. VEGF e VGFE. O tumor induz angiogênese para ter suprimento de 
O2 e de mais nutrientes. O tumor não morre por privação de oxigênio e nutrientes, pode 
se adaptar pela RIF-1-alfa, tornando-o mais agressivo. Atrai os vasos por gatilhos 
angiogênicos de origem desconhecida. Pela RIF-1-alfa o tumor também produz anidrase 
carbônica para se proteger do pH e receptores de Glut que captam a glicose para realizar 
respiração anaeróbica
6. Instabilidade genômica e mutação. Desenvolvimento de inibidores de PARP 
(recombinases) qeu atuam no processo de reparo → o tumor muta e a célula repara o que 
pode, oque acaba mantendo ela viva. BRCA1 e BRCA2 tem reparo deficiente, tão 
instável que a célula morre com inibidor de PARP
7. Resistir a apoptose. Bcl-2. A célula neoplásica reserva a mitocôndria para se manter 
viva.
8. Desregulação do metabolismo energético. Efeito warbug, que é a capacidade de 
transcionar de uma glicose aeróbica para uma anaeróbica sem perder a capacidade 
replicativa ou morrer. ** A prioridade da mitocôndria é manter a célula viva
9. Sustentar e estimular a proliferação sem depender de sinais extracelulares. Construção de 
mecanismos miméticos
10. Evasão de supressores tumorais. Proteína P53 presente em mais de 70% dos tumores 
sólidos.
A imunoterapia consiste em “desligar os desligadores” da resposta imunológica. Inibidores 
do imunocheckpoint. Resposta exacerbada: reação autoimune. Baixa resposta: 
imunossupressão
No melanoma há síntese de ILE-2, que ativa as células T
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Biomarcador tumoral
Tudo que o tumor produz em resposta ao estabelecimento do tumor, podem estar presentes no 
tumor, no sangue ou em outros fluídos biológicos.
Proteínas séricas, segmento PCR, imunofluorescência, citometria de fluxo, NGS
Marcadores séricos não fecham diagnóstico, a maioria deve ser usada para segmento e 
avaliação da terapia utilizada
Screening = rastreamento, exames realizados sem sintomas clínicos
Marcadores tumorais de câncer de mama
É o mais estudado, alguns marcadores para esse câncer são: receptor de estrógeno, receptor 
de progesterona, HER2 e CMA7. São marcadores de prognóstico e resposta à terapia.
L.A: .Estrógeno (+ >1%); .Progesterona (+1%); HER2 (-); Ki-67 (+ <14%). Beneficio 
nahormônio terapia e possuem crescimento maislento das células.
LB: Estrógeno (+ >1%);. Progesterona (+1%); HER2 (-); Ki-67 (+ >14%).. Beneficio na 
hormônio terapaia e possuem nível maisacelerado de proliferação celular.
HER2: .Estrógeno (-); .Progesterona (-);HER2 (-); Ki-67 (-).. Sem beneficio na 
hormônio terapia, mas sim com anticorpos anti-HER2.
Triplo negativo: : .Estrógeno (-); .Progesterona(-); HER2 (-); Ki-67 (+).. Pior 
prognóstico; Sem benefício em terapias moleculares; Acomete mais mulheres jovens e 
negras; Possui subgrupos não muito estudados.
*Marcadores de segmento são encontrados em alta número, se a quimioterapia funcionar a 
quantidade vai diminuir.
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Antígeno prostático específico (PSA)
É uma glicorpoteína/protease produzida exclusivamente pelas células epiteliais e ductos da 
glândula prostática
Útil para identificação, diferenciação, classificação, estadiamente e localização de 
tumores
A maioria do PSA é ligado a inibidor de protease, seu aumento em quantidades livres 
acontece na hiperplasia prostática benigna e no câncer de próstata. Para diferenciar a 
benignidade basta fazer a relação PSA livre/ PSA total e ela precisa ser >20%
Interferentes: exames retais, relação sexual até 48h antes da dosagem. Aumenta em 
várias atividades físicas
Os valores normais variam com a idade: 
40 – 50 anos (0 a 2,5 ng/mL); 
50 – 60 anos (0 a 3,5 ng/mL); 
60 – 70 anos (0 a 4,5 ng/mL); 
70 – 80 anos (0 a 6,5 ng/mL) 
PSA livre (< 0,82 ng/mL)
Se o paciente tem + de 50x o valor de referência do PSA, tem que ser realizada o exame 
de toque
Alfa-fetoproteína (AFP)
Glicoproteína do plasma fetal encontrada na região alfa-1 na eletroforese. Utilizada, 
principalmente para avaliação de tumores hepáticos, mas também pode servir para avaliação 
de tumores testiculares (célular germinativas) e demais neoplasias do TGI. *Pode também ser 
utilizado para casos não malignos como gravidez, aborto e cirrose. O tecido analisado é o 
sangue
Segmento, acompanhamento terapêutico, auxílio de diagnóstico, estadia, prognóstico e 
resposta ao tratamento
Aumentado:carcinoma hepatocelular, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, 
coriocarcinoma e monitoramendo de terapia antineoplásica
Importância clínica: auxilia no diagnóstico do câncer de fígado, estadiamento e 
resposta ao tratamento, monitoramento de terapia para câncer de testículo (sua presença 
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sugere persistência da doença e sua concentração sérica propicia estimativa do tempo de 
crescimento tumoral)
Os tumores de testículos germinativos são divididos em 2 grupos → semimatosos (de idosos, 
menos agressivos e não produzem AFP e sim Beta-HCG) e não semimematosos (dos jovens, 
menos agressivos, positivam para AFP e beta-HCG). Dessa forma o AFP serve como exame 
diferencial entre esses casos
B2-Microglobulina
Marcador de segmento para determinar prognóstico e acompanhar a resposta de tratamento 
que está presente em pacientes acometidos por mieloma múltiplo, leucemia linfocítica 
crônica e alguns linfomas. Os tecidos analisados são: sangue, urina ou LCR.
b-HCG
Importância clínica: Utilizado como biomarcador de avaliação de estágio, prognóstico 
e resposta ao tratamento
Aumentado: coriocarcinoma e tumores de células germinativas (produtores de óvulos e 
espermatozoides)
Também pode ser utilizado, porém é pouco, em casos de neuroblastomas e tumores do 
TGI.
O sangue e urina são utilizados para análise
Precisa estar de acordo com o exame de imagem
CA15.3 / CA27.29
Marcadores séricos para resposta a tratamento e recidiva do câncer de mama. Sendo o 
15.3 utilizado em casos de indivíduos do sexo masculino (ginecomastia) e o 27.29 do 
sexo feminino
O tecido analisado é o sangue
Possuem baixa especificidade e sensibilidade em doenças iniciais
Também podem estar presentes em várias neoplasias (pulmão e ovário) e doenças 
benignas (hepatopatias, pancreatite aguda, doença benigna de mama)
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**2 testes genéticos podem ser utilizados para mama que são: Oncotype Dx (kit comercial 
que avalia 21 genes e informa a chance de recorrência de metástase na paciente analisando 
o próprio tumor) e Mammaprint (avalia 70 genes para valiar o risco de recorrência e tam
´bem para saber se a mulher vai beneficiar ou não da terapia neoadjuvante (saber se faz a 
quimioterapia primeiro ou a cirurgia))
CA19.9 - Antígeno de Lewis
Glicoproteína sintetizada pelas células epiteliais, marcador tumoral utilizado principalmente 
para avaliação do câncer de pâncreas e dcutor biliar e menos frequentemente no câncer de 
intestino grosso e hepático. Segunda escolha para câncer colorretal. Não é utilizado como 
screening (triagem) já que não tem especificidade e sensibillidade suficiente → aumenta em 
diversos tipos de cânceres do TGI.
Valor de referência 37U/mL
Aumentado: principalmente no câncer de pâncreas, podendo ser encontradas 
também na insuficiência hepática, endometriose, síndrome de sjogren, fibrose 
pulmonar, cistos esplênico, cistadenoma de ducto hepático, pancreatite crônica, 
hepatite auto-imune e na colecistite xantogranulomatosa
Importância clínica
Utilizado para estadiamento, segmento, auxilio no diagnóstico, resposta ao tratamento e 
monitoração
Nunca utilizado sozinho, deve ser realizado em um mesmo laboratório com outros 
marcadores para fins de seguimento e comparação
Geralmente se pede a dosagem de CA19.9 ao término de cada ciclo de terapia de câncer de 
pâncreas. A ferramenta adequada para o câncer de pâncreas é a biópsia endoscópica. Esse 
tipo de câncer possui um prognóstico muito reservado, é extremamente rico em 
microambiente (cerca de 90%). Normalmente o tratamento é com análogos de nucleotídeos 
ou outros tratamentos mais pesados
CA125
Glicoproteína de alto peso molecular (35 U/mL) presente em neoplasias epiteliais. É um 
ótimo marcador para carcinomatose
Também é encontrado no câncer de ovário e por isso é usado no seu segmento
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Tecido analisado é o sangue. Auxilia no diagnóstico, resposta a terapia e recorrência, 
além de auxiliar no diagnóstico diferencial de massas pélvicas
A elevação do CA125 pode ocorrer de 2 a 12 meses antes de qualquer evidência clínica 
de recorrência
Sensibilidade 80 - 85% aumenta com o estádio do câncer. I 50 %, II, 90%, III 92%, IV, 
94%.
Cuidado com falsos positivos em casos de cirrose, cisto de ovário, endometriose, 
pancreatite e gravidez, por isso é bom utilizar exames de imagens além da bioquímica.
Calcitonina
Hormônio secretado pelas células C parafoliculares na tireóide
Utilizada no monitoramento do câncer medular de tireóide
Diagnóstico, resposta a trataemnto e recorrência da doença
Eleva-se também em câncer de pulmão, rim, intestino, fígado e mama
Para o câncer papilar da tireóide (mais tranquilo) é utilizada a Tireoglobulina para 
analisar a resposta a tratamento e recorrência
Pessoas que fizeram o procedimento de retirada da tireóide fazem o segmento com os 2 
marcadores. Já que com a remoção a produção de Tireoglobulina deveria ser nula, então a 
produção provém de alguma célula residual que não respondeu a terapia ou não removida 
completamente.
CEA (Antígeno Carcinoembrionário)
É uma glicoproteína produzida pelo feto (2 a 6 meses) e secretada pelas células do epitélio do 
tubo digestivo durante a vida fetal. Ele aumenta em várias condições benignas (bronquites, 
fibroses e doenças inflamátorias) e até mesmo outras que não estão relacionadas com câncer
A maior utilidade é para o câncer coloretal, analisando o sangue e o tecido, para analisar a 
resposta a terapia e recidiva, não sendo utilizada para diagnóstico
Atestado positivo 6 semanas pós-quimioterapia indica a recorrência local ou meástase - 
recorrência precoce
Os valores chegam a ficar até mesmo alterado em relação a fumantes (5 ng/mL) e não 
fumantes (2,5 ng/mL)
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Importância clínica
Auxilia no estadiamento e prognóstico, sendo o melhor marcador da resposta ao 
tratamento de adenocarcinomas gastrointestinais
65% dos pacientes com carcinoma colorretal
Aumento pode preceder evid}encias de metástases em exames de imagem
CEA positivo 6 semanas pós-quimioterapia - recorrência local ou metástase
Cromogranina A
Bastante utilizada como marcadores neuroendócrinos em geral e células que liberam 
hormônio em resposta ao sistema nervoso. É utilizada na ajuda no diagnóstico, resposta a 
terapia e recorrência
Presente em vários tecidos neuroendócrinos
Neoplasia neuroendócrinas: carcinoma medular da tireóide, adenoma hipofisário, 
carcinoma de células ilhotas do pâncreas e na neoplasia endócrina múltipla
Níveis de referência 10 - 50 ng/mL
Cyfra-21-1 - Fragmento de citoqueratina
Proteína encontrada no citoplasma de células epiteliais tumorais e liberada no soro sob a 
forma de fragmentos solúveis antigênicos.
Pode ser ser utilizado para realizar segmento e monitoramento de recorrência de carcinoma 
de células não pequenas do pulmão. Importante identificar em casos de pulmão se é um 
tumor primário ou metastático. 
Aumentado: carcinomas de células epiteliais, dentre eles o carcino ma pulmonar não -
pequenas células (NSCLC-atinge brônquios e bronquiolos), principalmente com 
histologia de carcinoma de células escamosas. Também pode estar elev ado em 
carcinoma pulmonar de pequenas células (SCLC-alveolos), câncer de bexiga, de cérvice 
e de cabeça e pescoço. Aumenta inespecificamente em algumas patologias benignas 
pulmonares, gastrintestinais, ginecológicas, urológicas e de mama.
Cromossomos 3, 7, 17 e 9p21
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Os cromossomos são analisados na urina para câncer de bexiga buscando a presença de 
aneuploidia (3,7,17) e perda do lócus 9p21 via hibridização in situ de fluorescência (FISH)
Não são utilziados sozinhos para realizar o diagnóstico, mas sim para monitorar a 
recorrência
Existe a NMP22 (proteína de matriz nuclear 22), mas é pouco utilizada. Além da 
fibrina/fibrinogênio na urina também monitorar a terapia e progressão.
Contudo, por conta do câncer de bexiga ser muito recidivo, frequentemente o paciente 
vai passar por diversas citoscopias, fazendo comque não seja necessária a utilização de 
marcadores séricos
CELLSEARCH Circulating Tumor Cell Kit
Uma mistura de imunofluorescência com citometria de fluxo para neoplasias epiteliais, 
utilizando marcador de célula epitelial e sanguínea. Seguindo a lógica que na corrente não 
deve ter marcadores para células epiteliais, caso haja positiva no teste significa que há uma 
célula circulando. É muito utilizando para prognóstico de possíveis metástases
“Plataforma de diagnóstico avançada para detecção de células tumorais circulantes 
utilizando tecnologia imunomagnética. Fornece análises precisas e reproduzíveis de células 
de origem epitelial tonando possível a detecção de células tumorais circulantes (CTCs) em 
amostras de sangue com diferentes níveis de detecção e com uma especificidade > 99%”
Importância clínica:
Fornece informações prognósticas valiosas para decisões de atendimento ao paciente ao 
longo de todo o tratamento
Fornece informações em tempo real sobre a sobrevida global e sobrevida de progressão
BRCA1 e BRCA2
Genes humanos pertencentes a classe dos genes supressores de tumor bem conservado nos 
mamíferos e responsáveis pela síntese das proteínas de mesmo nome BRCA1 e BRCA2. 
Mutações nesses genes tem sido associadas a aumento significativo da predisposição ao 
câncer de mama e de ovário.
Muito utilizados em tumores germinativos (como câncer de ovário) pro meio do 
aconselhamento genético (paciente possui parente de primeiro grau que teve câncer em 
condições não habituais e outro de segundo que também teve o determinado câncer)
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Mutações: câncer de mama e ovário, risco aumentado de desenvolver câncer de 
pâncreas, câncer de próstata, câncer das tubas uterinas, cÂncer pancreático, câncer 
colorretal, câncer endometrial e melanoma
Importância clínica:
30-40% dos canceres esporádicos estão associados a perda de expressão do gene BRCA1
Risco aumentado 10-15% de desenvolver câncer de mama e ovário a partir de 40 anos
Portadores de mutações em BRCA1 apresentam maior risco de desenvolver câncer de 
ovários que BRCA2
Lactato desidrogenase
Enzima que catalisa a conversão de lactato a piruvato, sendo liberada na ocorrência de dano 
celular
Marcador utilizado principalmente para segmento, acesso de estágio, prognóstico e resposta 
de tratamento de linfomas, mas também pode ser para tumor de células germinativas com 
adesão de outros como o Beta-HCG. Além disso, pode fazer o segmento de melanomas e 
neuroblastomas.
Enolase neurônio específica
Utilizada para segmento cânceres neuroendócrinos, mas também para carcinoma de células 
pequenas de pulmão.
Marcadores de resposta a terapia para bloqueadores de EGFR
Receptor de cresciemndo epidérmico (EGFR)
Importância clínica: útil na escolha do tratamento e prognóstico da doença. Alvo 
terapêutico para inibidores da tiroquinase do receptor (TKI) a exemplo do gefitinibe
Utilizados em células cancerígenas não pequenas de pulmão para determinar o tratamento e 
prognóstico. Saber se o paciente responde ou não para os bloqueadores de EGFR. Para saber 
se ele é beneficiado ou não aos bloqueadores é necessário analisar também RAS que é uma 
proteína subsequente a EGFR.
Dependendo da neoplasia podem ser utilziados anticorpos monocromais (coloretais) e 
inibidores de tirosina quinase (pulmão)
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KRAS:
Gene que codifica a proteína K-ras, que faz parte da via de sinalização RAS/MAPK que 
instruem a célula a crescer e se dividir ou a amadaurecer e assumir funções especializadas. 
Mutações: 45% dos tumores colorretais, 20% dos adenocarcinomas de pulmão e 85% dos 
carcinomas pancreáticos
Importância clínica:
Mutação em KRAS é indicativa de resistência a terapias anti-EGFR especialmente em 
adenocarcinoma colorretal
Utilizado em cânceres colorretais e de células não pequenas do pulmão para determinar o 
tratamento direcionado adequado
Receptor de estrógeno e testosterona
Utilizado no câncer de mama para determinar o tratamento com a terapia hormonal e algumas 
terapia apropriadas
ALK - Análise de rearranjo e superexpressão
Para pessoas que não respondem a aEGFR em casos de linfomas e células não pequenas de 
pulmão. Para determinar tratamento e prognóstico
CD20
Terapia alvo molecular para tumores hematopoiéticos com a droga rituximabe que é anti-
CD20, molécula produzida por linfócitos do tipo B.
Muitas terapias utilizam a indução de apoptose e até mesmo a junção de quimioterápicos no 
receptor
BRAF V600E
Utilizado para melanoma cutâneo (principal) e cÂncer colorretal como terapia de alvo 
molecular. Contudo, pode acontecer do câncer rescindir em semanas.
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c-kit / CD177
Utilizados em cânceres gastrointestinais estromais e melanomas de mucosa para auxiliar no 
diagnóstico e definir o tratamento, sendo estimulador de células tronco
PDL-1 (Ligante de morte programada)
Utilizados para células não pequenas de câncer de pulmão por meio da ligação a PD1 e 
impedindo ligação com PDL1 e 2
Principais marcadores (resumão)
AFP (alfafetoproteína): Câncer de fígado e testículo não semimatoso; marcador 
sorlógico; serve para prognóstico tratamento e diagnóstico
MCA (antígeno mucoide associado a carcinoma). Pouco usado, irrelevante
Cromogranina A: Tumores neuroendócrinos
BTA (antígeno tumoral da bexiga). Pouco usado, irrelevante
Telomerase: Marcador de imortalização
NMP22 (proteína da matriz nuclear): Câncer de bexiga
Cyfra 21.1: Segmento de células não pequenas de pulmão
PAP (fosfatase ácida prostática). Pouco usado, irrelevante
CA 72.4: Pouco usado
B-HCG: Testículo, células germinativas em geral. Encontrado na urina e soro; serve para 
estadiamento e seguimento do paciente
CA 125: Segmento de câncer de ovário e carcinomatose
CA 15.3 Mama de homem
CA 19.9 Segmento pâncreas
CA 27.29 Mama de mulher
CA 50. Pouco usado
Calcitonina: Segmento de tireoide e medular
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Catepsina D. Pouco utilziado
CEA (antígeno carcinoembrionário): Segmento colorretal
C- erB-2 / HER2 (oncogene): Prognóstico e resposta terapia mama
LDH (desidrogenase lática): Segmento de linfoma
K-ras: Células não pequenas de pulmão, resposta ao tratamento
NSE (Enolase neurônio-Específica):
PSA (antígeno prostático específico):
p53
2- Microglobulina: Mieloma múltiplo, serve para estadiamento, prognóstico e tratamento