MARCADORES TUMORAIS

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Julia Paris Malaco – UCT16 
SP3 – marcadores tumorais 
 
Os marcadores tumorais (ou marcadores 
biológicos) são substâncias presentes no tumor, no 
sangue ou em outros líquidos biológicos, 
produzidos primariamente por ele ou, 
secundariamente pelo paciente, em resposta à 
presença do tumor. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Em investigação clínica os marcadores tumorais 
podem ter as seguintes características: 
 Rastreamento do Câncer (triagem) 
 Diagnóstico de Câncer: não se utilizam os 
marcadores tumorais - diagnóstico do câncer 
é obtido por meio de uma biópsia 
o Níveis do marcador tumoral na época do 
diagnóstico poderão auxiliar o médico a 
prever a evolução da doença 
 Monitorização do tratamento do câncer 
(avaliação da resposta terapêutica) 
 Detectar o reaparecimento do 
câncer:(detecção precoce de recidiva) 
 
Quanto mais rápido a recorrência é detectada, 
mais fácil e eficaz será seu tratamento 
Exames de seguimento realizados regularmente 
podem ajudar o médico a detectar um possível 
retorno ou recorrência do câncer antes de 
aparecer no ultrassom, radiografia, na tomografia 
computadorizada ou no exame físico 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Principais marcadores no geral 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PSA – próstata 
 
Fatores de risco: 
 Homens acima de 50 anos 
 Histórico familiar 
Não é recomendado realizar o exame em homens 
acima de 70 anos 
 
O antígeno prostático específico (PSA, do inglês 
prostate specific antigen) é o marcador mais 
utilizado, mas sua utilidade clínica tem sido 
questionada em razão de sua baixa 
especificidade, sobretudo quando em níveis entre 
2 e 10 ng/mL. 
 
Qualquer tipo de estímulo mecânico que altere a 
arquitetura glandular, como instrumentação 
vesical ou uretral próstata ou exame digital retal, 
biópsia da, desencadeia liberação de PSA para a 
circulação sistêmica, resultando em elevação dos 
níveis séricos. 
Outras condições menos óbvias que também 
podem causar elevação no nível sérico de PSA 
total ou de suas isoformas incluem: tempo de 
jejum, ritmo circadiano, hiperplasia benigna de 
próstata, prostatite, ejaculação recente e alguns 
medicamentos, como finasterida, acetato de 
ciproterona, difosfato de dieti‐lestilbestrol, 
dutasterida, flutamida, nilutamida e bicalutamida. 
 
Interpretação: 
Sempre realizar o rastreio do PSA associado ao 
toque retal 
 Em casos de valores de PSA normais (abaixo 
de 4,0 ng/mL): a princípio exclui a possibilidade 
de adenocarcinoma de próstata. 
 Quando são obtidos resultados intermediários 
(4,0 a 10 ng/mL), sugere-se a realização do PSA 
livre, pois pode auxiliar na elucidação entre 
hiperplasia benigna de próstata (HPB) e 
adenocarcinoma de próstata. 
Julia Paris Malaco – UCT16 
Diagnóstico ideal 
 Valores maiores de PSA (Acima de 10mg/ml) + 
Toque retal alterado 
 PSA Livre/ Total < 20% 
o P2PSA Aumentado 
o PHI Aumentado 
 
CA125 - Ovário 
 
Histologicamente, esses tumores são divididos em 
5 tipos principais: 
 Carcinomas serosos de alto grau (70%); 
 Endometriais (10%); 
 Células claras (10%); 
 mucinosas (3%); 
 De baixo grau (< 5%), constituindo‐ se em mais 
de 95% dos casos. 
 Os disgerminomas, os tumores de saco vitelino 
e os teratomas são muito raros. 
 
Fatores de risco: 
História familiar de câncer de ovário ou de mama, 
mutações dos genes BRCA1 e BRCA2, menopausa 
tardia, endometriose, nuliparidade, reposição 
hormonal, obesidade e tabagismo estão 
associados com elevação do risco de 
desenvolvimento do câncer ovariano. 
 
Fatores de proteção: 
Gravidez e uso de contraceptivos orais são 
considerados fatores de proteção. 
 
As recomendações atuais são para que mulheres 
com histórico familiar desse carcinoma façam 
exames pélvicos, ultrassonográficos e medida de 
CA125 periodicamente. 
A medida do marcador CA125 no soro é útil, 
sobretudo para monitorar a resposta terapêutica, 
detectar precocemente a recorrência e distinguir 
massas pélvicas malignas das benignas. Uma 
rápida queda na concentração do CA125 
durante a quimioterapia prediz um prognóstico 
favorável. 
 
O CA125 é o teste padrão‐ouro para a 
monitoração e o acompanhamento de pacientes 
com câncer de ovário (não é exclusivo para essa 
neoplasia) mas apresenta limitações importantes, 
como: pode não estar elevado em 10 a 20% das 
mulheres; em alguns casos, a concentração não 
se correlaciona com a massa tumoral; e pode 
estar elevado em condições benignas, como 
endometriose, cisto hemorrágico do ovário, 
gravidez e doença inflamatória pélvica, cirrose, 
leiomiomas, menstruação. 
Não é utilizado como triagem 
 
O CA125 é uma glicoproteína produzida, 
normalmente, pelo epitélio das serosas, trompas 
de falópio, endométrio e endocérvix. 
 
Referência: 
 35U/mL 
 65U/mL (>especificidade) 
 
 Níveis pré-operatórios elevados de CA-125, em 
pacientes com câncer de ovário, 
correlacionam-se a doença avançada e pior 
prognóstico. 
 Queda dos seus níveis correlaciona-se com 
resposta terapêutica 
 Normalização após o tratamento (cirurgia ± 
quimioterapia) está relacionada à melhora da 
sobrevida 
 
Principal indicação: 
Detecção de recorrência em pacientes 
previamente tratadas para câncer de ovário 
devido à alta especificidade nesse contexto. 
Recomendado no acompanhamento da 
doença, sobretudo na presença de 
sinais/sintomas de recidiva tumoral. 
 
 HE4 
Novo marcador tumoral para câncer de ovário, 
mais sensível que o CA 125 nos estágios iniciais da 
doença. Indicado para acompanhamento de 
tratamento de câncer de ovário e estadiamento 
de massa ovariana. 
 
Em pacientes com câncer de ovário a expressão 
do HE4 é apresentada em altos níveis 
 
HE4 sozinho tem maior sensibilidade para detectar 
câncer de ovário, especialmente no estágio I da 
doença. 
Vários estudos indicam que o HE4 tem maior poder 
de diferenciação do que o CA125 entre indivíduos 
com doença ovariana benigna e câncer, mesmo 
nos estágios iniciais do processo neoplásico. 
 
Quando associado ao CA 125 é um preditor mais 
preciso de malignidade 
 
HE4 + CA125: A combinação desses dois 
marcadores eleva o índice de discriminação para 
mais de 91%, e a adição de outros marcadores 
não melhorou a sensibilidade. 
 
Bexiga 
 
O câncer de bexiga corresponde a cerca de 95% 
dos carcinomas de células uroteliais ou 
carcinomas de células de transição. É uma 
neoplasia que se desenvolve no interior do trato 
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urinário, mais concretamente na bexiga, nos 
ureteres e na uretra. Os tumores da bexiga são 
classificados como invasivos ou não invasivos. 
 
Tabagismo é um grande fator de risco para 
câncer de bexiga. 
 
Os marcadores para câncer de bexiga são 
medidos na urina. 
 Proteína de matriz nuclear 22 (NMP 22) 
 Antígenos associados ao tumor de bexiga (BTA 
STAT e BTA TRAK). 
A NMP 22 corresponde à proteína do aparelho 
mitótico nuclear, a qual é superexpressa por 
células do tumor de bexiga e liberada em altas 
quantidades para a urina 
 
Quando o teste NPM 22 é realizado entre 6 e 40 
dias após a cirurgia para retirada do tumor, níveis 
aumentados podem predizer corretamente a 
recorrência em 70% dos pacientes. 
 
CEA - Colo e reto 
 
O câncer colorretal é a terceira neoplasia maligna 
mais diagnosticada e a quarta principal causa de 
morte por câncer no mundo. 
 
Um dos marcadores mais utilizados na 
monitoração do câncer colorretal é o CEA. 
O CEA (Antígeno Carcino embrionário) é uma 
proteína normalmente encontrada em pequenas 
quantidades no sangue de pessoas saudáveis, 
mas ela se torna elevada em algumas pessoas 
que têm câncer. 
 
Ainda que preferencialmente utilizado como 
marcador tumoral de câncer do trato 
gastrintestinal, também pode estar elevado em 
cânceres de pulmão, mama, útero, fígado, 
nasofaringe, ovário e tireoide. Algumascondições 
benignas, como cirrose hepática, enfisema 
pulmonar, polipose retal, colite ulcerativa, 
doenças benignas de mama e tabagismo, 
podem ser acompanhadas de elevação dos 
níveis circulantes de CEA, o que limita seu uso 
isolado para o diagnóstico primário e desautoriza 
seu uso em programas de triagem. 
 
Uma aplicação importante deste marcador é sua 
utilização como indicador de prognóstico em 
pacientes submetidos à ressecção cirúrgica de 
tumores primários de carcinoma colorretal, sendo 
sua elevação um dos primeiros sinais de 
recorrência e de existência de metástase 
hepática. 
 
Assim como outros antígenos carboidratados, o 
CA 19.9 não é específico para carcinoma de 
cólon, pois seus níveis podem estar elevados em 
adenocarcinomas de pâncreas, de pulmão e de 
estômago, e mesmo em doenças benignas como 
pancreatite e cole‐cistite. 
 
Não é usado para triagem 
Seu valor de referência é de 37 U/mL. 
 
Esse marcador é utilizado sobretudo na 
identificação precoce de recorrência dos tumores 
colorretais e pancreáticos, sendo que níveis 
elevados indicam recorrência 1 a 7 meses antes 
de o tumor ser detectável por radiografia ou 
outros exames clínicos. 
 
Mama 
 
A etiologia é variada, incluindo menarca precoce, 
menopausa após os 55 anos, nuliparidade, 
primeira gravidez tardia, uso de alguns 
anticoncepcionais orais e terapia de reposição 
hormonal, exposição à radiação ionizante, 
etilismo, dietas hipercalóricas, sedentarismo e 
predisposição genética. 
 
Especificamente em relação aos fatores 
genéticos, estão implicados dois genes de alto 
risco: BRCA1 e BRCA2. O controle do câncer de 
mama tem sido uma das prioridades do Ministério 
da Saúde, o qual recomenda estratégias de 
detecção precoce, como a realização de 
mamografia bienal para as mulheres na faixa 
etária de 50 a 69 anos. 
 
Os marcadores tumorais comumente associados 
ao câncer de mama são o antígeno 
carcinoembriônico (CEA), os antígenos 
carboidratados CA 15.3 e CA 27.29, o fator de 
crescimento epidérmico humano – receptor 2 
(HER‐2) e receptores de estrogênio/ progesterona 
(ER/PR). 
 
O CEA é um marcador não específico, e o 
aumento dos valores pode ser visto em uma 
variedade de tumores, incluindo de mama, 
gastrintestinais e pulmonares. 
 
O intervalo de referência adotado para fumantes 
é ligeiramente maior do que para não fumantes. 
 
Sua utilização como marcador de câncer de 
mama foi rapidamente substituída pela 
incorporação de antígenos carboidratados, que 
oferecem maior sensibilidade e especificidade. Os 
antígenos carboidratados são famílias de 
glicoproteínas de alto peso molecular, 
Julia Paris Malaco – UCT16 
normalmente presentes em uma variedade de 
tipos de células epiteliais, incluindo as do câncer 
de mama. 
 
São divididas em 7 famílias estruturalmente 
identificáveis como MUC1 até MUC7. O produto 
do gene MUC1 é uma glicoproteína 
transmembrana polimórfica, frequentemente 
superexpressa na superfície das células 
glandulares malignas, resultando em aumento dos 
níveis no sangue de alguns pacientes com 
carcinomas. 
 
O CA 15.3 é observado em níveis aumentados em 
cerca de 70% dos pacientes com câncer de 
mama metastático. Como a maioria dos 
marcadores, o CA 15.3 não é específico para o 
câncer de mama, pois está aumentado em outros 
processos neoplásicos, como pancreatite e 
tumores de pulmão, ovário, colo/reto e fígado. É 
de grande utilidade como marcador de resposta 
à terapia e para detecção de metástases. 
 
O CA 27.29 também é utilizado como marcador 
de recorrência de câncer de mama em pacientes 
com estadiamentos II e III, possibilitando detecção 
mais precoce de metástase. 
 
Tanto o CA 15.3 quanto o CA 27.29 são 
detectados pelo uso de anticorpos monoclonais 
denominados DF3 e 115D8 ligam CA 15‐3, CA 27.29 
enquanto é a molécula que compete com o 
anticorpo CA 27.29 para a ligação a um antígeno 
obtido a partir de uma linha celular de câncer de 
mama. É descrita uma boa correlaçãoentre esses 
dois marcadores. Ambos são utilizados em 
conjunto com outras avaliações para monitorar a 
resposta ao tratamento em doentes com 
metástases de câncer de mama, bem como 
aqueles que tenham sido previamente tratados 
nas fases II ou III. Esses marcadores têm melhor 
sensibilidade e especificidade em relação ao 
CEA. 
 
O HER‐2 é o produto do gene HER‐2 e se constitui 
em uma proteína transmembrana normalmente 
relacionada com o crescimento e a 
diferenciação celulares, tendo em vista sua 
interação com fatores de crescimento circulantes. 
Identificado como oncogene, apresenta 
resultados de amplificação em superexpressão da 
proteína que suporta a proliferação celular 
rápida. 
 
Pulmão 
 
A principal causa de câncer de pulmão é o 
tabagismo. 
O câncer de pulmão é classificado em dois 
grandes grupos: os carcinomas de células 
pequenas e os carcinomas de células não 
pequenas. 
Dentre os últimos, estão incluídos o 
adenocarcinoma, o carcinoma de células 
escamosas e o carcinoma de grandes células. 
 
Um dos marcadores mais utilizados em câncer de 
pulmão de células não pequenas é a enolase 
neurônio‐ específica (NSE), uma isoenzima 
encontrada em neurônios, células 
neuroendócrinas e em células do sistema APUD 
(acrônimo de amine precursor up‐take and 
decarboxylation). Além do câncer de células não 
pequenas de pulmão, níveis elevados de NSE são 
observados em outros tumores de origem 
neuroendócrina, como glucagonoma, insulinoma, 
neuroblastoma, feocromocitoma, melanoma, 
carcinoma medular de tireoide e tumores 
endócrinos pancreáticos. 
A concentração de NSE circulante apresenta boa 
correlação com o estágio da doença e pode ser 
utilizada como recurso de monitoração da 
terapêutica, uma vez que a manutenção de níveis 
elevados de NSE durante a quimioterapia está 
associada a pior prognóstico 
 
Tireoide 
 
Os diferentes tipos de câncer que se originam na 
tireoide incluem o papilífero, o folicular, o medular 
e alguns outros menos frequentes. 
 
A calcitonina é um hormônio produzido pelas 
células parafoliculares C da glândula tireoide e 
contribui para a homeostase do nível de cálcio no 
sangue, antagonizando a ação do paratormônio. 
Sua maior utilidade é para o seguimento dos 
pacientes com CMT, situação em que os níveis 
são, em geral, acima de 100 pg/mL. Também é útil 
na detecção precoce de recorrência. Um uso 
adicional da medida desse marcador é na 
avaliação de familiares de pacientes com CMT. 
Elevações dos níveis de calcitonina estão 
relacionadas ao aumento do volume do tumor e 
à ocorrência de metástases locais e a distância. A 
concentração de calcitonina circulante pode 
estar elevada em outras doenças, como 
hiperparatireoidismo, anemia perniciosa, 
insuficiência renal crônica, cirrose alcoólica, 
doença de Paget do osso e síndrome de Zollinger‐
Ellison. 
 
A cromogranina A, também denominada 
secretogranina I, compõe um grupo de proteínas 
presentes em vários tecidos neuroendócrinos. Sua 
medida é útil como marcador tumoral não só no 
Julia Paris Malaco – UCT16 
CMT, mas também em outras neoplasias 
endócrinas, como carcinoma de ilhotas 
pancreáticas, feocromocitoma, síndrome 
carcinoide, adenoma hipofisário e na neoplasia 
endócrina múltipla. Esse marcador também pode 
ser utilizado no carcinoma de células pequenas 
do pulmão 
 
Pele 
 
No mundo, o câncer de pele é o mais comum e 
pode ser clasificado de duas formas: melanoma e 
não melanoma. Dentre os não melanoma, o 
carcinoma basocelular e o carcinoma 
espinocelular são os tipos mais frequentes. 
 
O principal fator de risco para os cânceres de 
pele, principalmente o não melanoma, é a 
exposição excessiva à radiação solar ultravioleta, 
mas outros fatores, como pele, olhos e cabelos 
claros, história familiar de câncer de pele e 
debilidade do sistema imune podem aumentar o 
risco. 
 
Para oscânceres de pele não melanoma, não há 
marcadores circulantes disponíveis, mas 
especificamente para o melanoma maligno, 
existem diferentes marcadores já incorporados à 
clínica, como o S‐100, o marcador de atividade 
inibitória do melanoma (melanoma inhibitory 
activity – MIA) e a desidrogenase lática, além de 
alguns ainda em estudo, como Hsp90, RGS1, 
osteopontina, HER‐ 3, entre outros. 
 
AS‐100 é uma proteína inicialmente isolada do 
cérebro, mas há demonstrações de que pode ser 
produzida por outras células, normais e 
neoplásicas, de origem mesodérmica, 
neuroectodérmica e epitelial. Além dos tumores 
melanocíticos benignos e malignos, vários 
processos neoplásicos são acompanhados por 
superexpressão de S‐100, como astrocitoma, 
glioblastoma, oligodendroglioma, ependimoma, 
entre outros. O marcador MIA foi inicialmente 
identificado como uma proteína secretada pelas 
células do melanoma maligno. É expresso pelas 
células de melanoma, mas não em melanócitos e 
pele normal. A medida de MIA pode ser utilizada 
tanto como auxiliar para o diagnóstico quanto 
para monitorar a terapia e o acompanhamento.