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Prova 1 - Farmacologia 2 1- Paciente de 71 anos, do sexo feminino, procedente de Matinhos, PR, foi admitida no pronto-socorro do Hospital Universitário Gaffrée Guinle, com quadro de dispnéia importante. Familiares referiam que ela sofreu uma queda há 10 dias ao se levantar da cama por fraqueza, o que piorou uma dor muscular já existente há alguns dias na região das coxas e quadril. A fraqueza muscular apresentou piora progressiva gerando dificuldade de deambulação. Esta paciente é portadora de aterosclerose, usando sinvastatina por 2 anos na dose 20 mg/dia. A dose foi aumentada há 6 meses para 40 mg/dia, pois o LDL-colesterol permanecia com valores entre 190 e 220 mg/dL. Como o LDL permaneceu alto, entre 150 e 170 mg/dL, e a paciente tinha aterosclerose difusa nas coronárias, a sinvastatina foi novamente aumentada de 40 para 80 mg há cerca de 40 dias. Com relação ao quadro clínico, responda: a. Esta paciente pode estar manifestando um quadro de intoxicação por estatinas? Justifique. (10 pontos) 10 Sim, pois a paciente apresenta sintomas de intoxicação (dor em músculos grandes e fadiga), como miopatia indicativa de Rabdomiólise, que é uma lesão dos músculos esqueléticos. b. Neste caso, quais exames laboratoriais devem ser requisitados para investigar a hipótese de intoxicação? Justifique. (10 pontos) 10 Os exames laboratoriais que devem ser requisitados para investigar a possível intoxicação são: Creatinoquinase: Aumento indica lesão muscular, que demonstra quadro de Rabdomiólise causada pelas estatinas. Transaminases Hepáticas: Aumento pode indicar hepatotoxicidade por estatinas. c. Explique, farmacologicamente, a razão pela qual pacientes com aterosclerose devem utilizar estatinas? (15 pontos) 15 As estatinas têm função hipolipemiante através de seu mecanismo de ação que consiste em inibir a enzima HMG-CoA redutase no interior dos hepatócitos, que catalisa a síntese de colesteróis, levando a diminuição na produção dos mesmos. Com a redução nos níveis de colesterol, há maior expressão de receptores de LDL no hepatócito devido a um mecanismo de transcrição gênica, aumentando a capacidade depurativa de LDL plasmático pelo hepatócito, por fim sendo excretado através dos ácidos biliares. Além da função principal das estatinas de reduzir a produção de colesterol, podem ainda apresentar funções de proteção endotelial através do aumento na síntese de NO, estabilização de placas de ateroma por inibição de infiltrados de monócitos e liberação de metaloproteinases. d. Com objetivo de evitar o desenvolvimento de uma insuficiência cardíaca, quais fármacos poderiam ser prescritos neste caso? Justifique com argumentos farmacológicos. (20 pontos) 15 Os possíveis fármacos a serem utilizados para se evitar uma insuficiência cardíaca, além do hipolipemiante já utilizado pela paciente, são: Nitratos, como a Nitroglicerina, que promovem relaxamento da musculatura lisa (principalmente da endotelial), gerando vasodilatação e maior aporte sanguíneo coronariano, menor retorno venoso, menor pré-carga ventricular, menor volume e pressão intraventricular, e com estes efeitos, menor necessidade de O2 pelo miocárdio e também maior oferta de O2 por conta dos efeitos hemodinâmicos. Seu mecanismo de ação se dá pela liberação do óxido nítrico na musculatura lisa, que ativa a guanilil ciclase e aumenta a expressão de GMPc. O fármaco pode ser administrado via oral e transdérmica para profilaxia e IV para síndrome coronária aguda. Tem efeito de primeira passagem, portanto a administração oral tem maior dosagem que a sublingual (usada em episódios agudos de angina). Podem ter efeitos tóxicos (hipotensão ortostática, taquicardia, cefaléia) e interagem com inibidores da fosfodiesterase-5. Beta Bloqueadores, como o Propranolol, promovem bloqueio dos receptores B1 que levam a menor expressão de AMPc, causando efeitos inotrópico negativo, cronotrópico negativo, redução da pressão arterial e melhora na perfusão sanguínea do miocárdio por redução do tempo de diástole. Estes efeitos levam a redução do esforço cardíaco, diminuído o consumo de O2 pelo miocárdio. Seus efeitos adversos são: Broncoespasmos, bradicardia, bloqueio atrioventricular, e insuficiência ventricular esquerda. Podem causar fadiga, insônia e disfunção erétil. O uso de AAS pode ser benéfico neste caso pois ao se ligar a COX1 das plaquetas, de forma irreversível, diminui a produção de TXA2 que é indutor da produção plaquetária e vasoconstritor, no endotélio vascular reduz a produção de Prostaglandina I2 (PGI2), que é um antiagregante plaquetário e vasodilatador, e assim, tem ação antiagregante plaquetária, reduzindo o desenvolvimento de trombos e assim diminuindo o risco de síndrome coronariana aguda, auxiliando no tratamento de Angina e também prevenindo a IC. 2- Paciente apresentando Insuficiência Cardíaca em uso de digoxina e furosemida. Apresentou aumento na frequência cardíaca, náuseas, vômitos e escotomas. a. Explique a ação cronotrópica negativa e inotrópica positiva dos digitálicos. (15 pontos) 15 Os digitálicos atuam inibindo de forma reversível a bomba de Na+/K+ no miocárdio, aumentando a concentração intracelular de Na+, e por conta disso, causar uma inibição no trocador de Na+/Ca++ da membrana citoplasmática das células, diminuindo a eliminação de Ca++ pela célula, aumentando o Ca++ intracelular, levando ao efeito final de maior contratilidade do miocárdio (ação inotrópica positiva) ; também levam a uma maior ativação do sistema parassimpático e menor ativação do simpático pois ativam os núcleos parassimpáticos do nervo vago, causando redução da frequência cardíaca (ação cronotrópica negativa) e vasodilatação. b. As reações adversas manifestadas pelo paciente levantou a suspeita de interação medicamentosa. Neste caso, como confirmar? (10 pontos) 10 Os sintomas descritos são compatíveis com intoxicação por digitálicos, causada pela interação da Digoxina concomitante com a Furosemida que é um diurético de alça depletor de K+. Durante a terapia com Digoxina é importante fazer o controle de K+ pois a Hipercalemia ou Hipocalemia afetam sua ação, no caso, a Hipocalemia causada pelo uso de Furosemida leva a Digoxina a ter maior toxicidade (A Digoxina compete com o sítio ativo do K+, e como é um fármaco que atua na bomba de Na+/K+, a menor presença de K+ intracelular devido a uma Hipocalemia leva a exacerbação de seus efeitos cardíacos, podendo causar arritmias, bloqueio AV, taquicardia, fibrilação ventricular, anorexia, náuseas, vômitos, diarréia, dor abdominal, visão embaçada, halos, diplopias e escotomas). A confirmação deste caso pode se dar através de exame dos níveis de K+, para confirmar a Hipocalemia causada pela Furosemida, e pela avaliação dos sintomas clínicos compatíveis com intoxicação por digitálicos. c. Qual deve ser o manejo farmacoterapêutico caso haja confirmação de interação farmacológica? Justifique. (20 pontos) 20 É necessário realizar um controle dos níveis de K+ no paciente a fim de reverter uma Hipocalemia, assim diminuindo a toxicidade da Digoxina. O tratamento da intoxicação digitálica consiste em, inicialmente (para intoxicações leves), reduzir a dose do fármaco; Em casos graves deve-se administrar um antagonista digitálico (Anticorpo específico para Digoxina).
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