Transplantes e Rejeição Imunológica

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Imunologia Aplicada À Medicina Luiza Marinho Motta Santa Rosa – 73 A (2021/1) 
 
 
Transplantes 
 
Retirada e transferência de céls, tecidos ou órgãos 
(enxertos). Doador e receptor. 
Transfusão → transferência de céls sanguíneas 
circulantes ou de plasma. 
o Ortotópico: enxerto colocado na localização 
anatômica normal; 
o Heterotópico: colocação em local diferente. 
 
Categorização 
De acordo com doadores e receptores. 
- Autólogo: doador e receptor são mesma pessoa. 
- Singênico: entre gêmeos idênticos. 
- Alogênico: geneticamente diferentes. 
- Xenogênico: espécies distintas. 
Moléculas reconhecidas como estranhas nos 
enxertos → aloantígenos, linfócitos alorreativos. 
Moléculas reconhecidas como estranhas nos 
xenoenxertos → xenoantígenos, linfócitos e 
anticorpos xenorreativos. 
 
História 
Mundo: primeiro transplante em 1954, Boston. 
Renal singênico, + 8 anos de vida ao receptor. 
Brasil: 1964, RJ. Renal + 8 dias ao receptor. 1968, 
SP. Cardíaco + 28 dias ao receptor. 
 
A chave para um transplante bem-sucedido é o 
controle da resposta imunológica! 
 
Regras gerais 
Todo transplante alogênico leva invariavelmente à 
rejeição – antígenos estranhos. 
Resposta imune do receptor; observada pela 
primeira vez em transplante de pele → necrose. 
Reação inflamatória levava à rejeição, inteiramente 
mediada pela resposta imune adaptativa. 
o Tempo de reação reduzido caso haja 
realização de segundo transplante do 
mesmo doador – células de memória. 
o Rejeição de primeira ou segunda fase 
(ocorre 2ª com injeção de LB de outro 
animal da mesma linhagem que já rejeitou). 
 
Resposta imunológica adaptativa aos aloenxertos 
Nunca há rejeição em casos singênicos = mesmos 
antígenos. Sempre em casos alogênicos. 
No cruzamento de linhagens consanguíneas 
diferentes a descendência não rejeita enxertos. 
Ex. Pais A x B, filhos AB. 
Caso contrário há rejeição por qualquer um dos pais 
Indivíduo expressa genes de ambos os pais (alelos) 
Rejeição polimórfica é codominante! 
 
Moléculas responsáveis 
Complexo Principal de Histocompatibilidade 
= MHC (interação do TCR com peptídeo-MHC). 
Antígenos leucocitários humano = HLA (nome 
dado ao MHC em humanos). 
o Classe I: HLA-A, HLA-B e HLA-C; 
apresentação de proteínas citosólicas. 
o Classe II: HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR; 
apresentação de proteínas extracelulares. 
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*HLA-DM atua na retirada do clip MHC II. 
Apresentação cruzada → escape de Ag fagocitado, 
deixa de ser via II e passa a ser MHC classe I. 
 
Reconhecimento direto 
Célula T reconhece moléculas de MHC não 
processadas nas APC alogênicas. 
 
Problema: normalmente TCRs selecionados 
reagem fracamente ao próprio. Diferenças no 
alorreconhecimento, atua como complexo MHC 
próprio-peptídeo estranho. 
Necessária complementaridade, “preenchimento” 
em muitas combinações possíveis → aumenta 
possibilidade de reconhecimento. 
o 1 a 10% dos LT irão reconhecer diretamente e 
reagir contra molécula MHC alogênica. 
o Peptídeos do doador ou vindos de infecção. 
o Reconhecimento cruzado: céls de memória a 
partir de infecção prévia. 
Pode haver ativação tanto de TCD4+ quanto CD8+. 
 
Reconhecimento indireto 
APC do receptor reconhece MHC do doador como 
estranho, fagocitose e processamento, ativação de 
LT do receptor (como patógeno). 
 
 
Ativação de células T autorreativas 
Sensibilização via DC do doador, reconhecimento 
direto ou DC do receptor – aloantígenos do doador. 
Captura ou fagocitose, migração para linfonodo, 
local do enxerto. 
CD4+ → Causa produção de citocinas, auxílio de 
macrófagos e LB. Principal na indireta pela 
fagocitose. 
CD8+ → Causa destruição da célula tecidual do 
enxerto. Ocorre na indireta em caso de 
apresentação cruzada. 
 
Papel da coestimulação 
Importante para ativação céls T alorreativas naive. 
Seu bloqueio pode inibir rejeição. 
Aumento de coestimuladores nas células do doador 
aumentam chance de rejeição. Presentes (na 
ausência de infecção) em caso de morte celular, 
isquemia importante para frequência e gravidade da 
rejeição. 
 
Padrões e mecanismos de rejeição de enxertos 
Hiperaguda 
Mais rapidamente → receptor já tem anticorpos 
formados, específicos contra antígenos do doador. 
Origem por infecção, gestação múltipla... 
IgM / IgG preexistentes; antes relacionados ao 
sistema ABO. Mecanismo atualmente raro, mais 
relacionado com aloantígenos, como MHC do 
doador ou antígenos nas células endoteliais. 
Ac que já estavam no receptor reconhecem 
aloantígenos, ligam e levam à função do anticorpo: 
o ativação do complemento 
o processo inflamatório 
o recrutamento de células – lesão 
o processo de trombose e oclusão vascular. 
 
Aguda 
Toda a resposta imune do paciente é ativada frente 
o enxerto → lesão do parênquima e dos vasos 
sanguíneos dele por céls T alorreativas e anticorpos 
Imunidade adaptativa celular e humoral; 
o CD4 e CD8 reconhecem aloantígenos, são 
ativados, produzem citocinas, recrutam 
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macrófagos, neutrófilos – dano celular 
(liberação ROS, NO) = endotelite. 
o Ac ligam aos aloantígenos que são 
principalmente HLA em céls endoteliais 
vasculares. 
Atualmente, com uso de imunossupressores, pode 
ocorrer anos após o transplante (em redução de uso) 
Ativação local do complemento, recrutamento de 
neurófilos, NK (ativada com a ligação de 
receptores Fc) – lise celular e trombos. 
→ Th 1 (IFN-γ e TNF) e Th 17 (IL-17), LT CD8. 
*Identificação de C4d em capilares de aloenxertos 
renais é indicador de ativação do aloenxerto. 
 
Crônica 
Maior causa da falha de aloenxertos → alterações 
patológicas distintas de acordo com o órgão. 
- Rim e coração: oclusão vascular e fibrose. 
- Pulmão: espessamento de vias aéreas. 
- Fígado: ductos biliares fibróticos e disfuncionais. 
Principal lesão é oclusão arterial por processo 
inflamatório que estimula proliferação celular no 
músculo liso = dano isquêmico. 
6 meses a 1 ano após transplante. 
Ativação de céls T autorreativas, IFN- γ. 
 
Métodos para reduzir imunogenicidade de 
aloenxertos 
Reconhecimento do que é estranho, minimização 
das diferenças entre doador e receptor. 
o Tipagem ABO; 
o Presença de Ac pré-formados contra 
moléculas MHC doador; 
o Tipagem de tecido – HLA (A, B e DR): cada 
HLA possui 2 alelos, total de 6. 
 
HLA – principal aloantígeno. Tipagem por: 
PCR → amplificação de regiões conhecidas dos 
HLAs para identificação. Ideal é compatibilidade 
dos 6 alelos (100%), gêmeos. Difícil na prática. 
Sequenciamento → mais detalhado, comparação de 
toda a sequência do HLA. 
PRA → Painel de reatividade de anticorpos – 
verificar presença de Ac reativos pré-formados 
contra HLA alogênicos. Evitar sobretudo rejeição 
aguda e sobretudo hiperaguda. 
o Resultado de gestações múltiplas, 
transfusões ou transplantes anteriores. 
o Separação do soro em amostra sanguínea. 
o Verificação em diferentes momentos. 
o Colocar soro em contato com Beads – 
bolinhas que possuem Ag em sua superfície 
(HLAs). Ligação de Ac com especificidade 
o Retirada dos resíduos e outro anticorpo 
(comercial) para ligar no Ac, se estiver 
presente no receptor. Fluorescência – visto 
em equipamento de citometria de fluxo. 
 
 
 
Ac naturais muito produzidos em respostas a 
bactérias, reatividade cruzada com antígenos. 
Feto é aloenxerto, grávida é parcialmente 
imunossuprimida. Expressão ABO codominante. 
o Feto com tipo sanguíneo diferente não tem 
problema com anticorpos pois são IgM, ou 
seja, não atravessam a placenta. 
 
*Eritroblastose fetal é relacionada ao fator Rh.Imunologia Aplicada À Medicina Luiza Marinho Motta Santa Rosa – 73 A (2021/1) 
 
Mecanismos de imunossupressão 
 
 
o OKT3 – primeiro anticorpo monoclonal, 
não muito utilizado. 
Introdução da ciclosporina em 1983 contribuiu 
para aumento da sobrevida dos aloenxertos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Transplante de células-tronco hematopoiéticas 
Mecanismos de rejeição ainda não esclarecidos; 
acredita-se em papel da NK atuando na falta de 
reconhecimento do MHC I das céls transplantadas. 
o Utilizado em caso de leucemia e doenças 
genéticas como anemia falciforme. 
Células do doador repovoam MO do receptor. 
Testagem cuidadosa para todos os loci de MHC. 
Máxima compatibilidade possível. 
Tratamento do receptor com quimioterapia, 
imunoterapia ou irradiação antes do transplante. 
 
Doença do enxerto x hospedeiro 
Atuação contra o receptor, ocorre quando há 
presença de muitos linfócitos no enxerto (MO, 
muito plasmócito de vida longa, LT de memória). 
Outros órgãos como intestino delgado, fígado ou 
pulmão – quantidade significativa de linfócitos.