[Resumo] Imunologia - Transplantes

Prévia do material em texto

1 IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 
Imunologia de Transplantes 
INTRODUÇÃO 
Tecnicamente, o transplante é o processo da retirada das células, tecidos ou órgãos, chamado de enxerto, de 
um indivíduo e colocando-os em um indivíduo (geralmente) diferente. O indivíduo que fornece o enxerto é chamado 
de doador, e o indivíduo que recebe o enxerto é chamado de receptor ou hospedeiro. 
A imunologia de transplantes sempre vai levar em consideração a compatibilidade imunogenética entre os 
doadores e os receptores para o transplante de órgãos e tecidos. É factível a importância desses procedimentos para 
a compreensão da cura de muitas doenças pela implantação de células, tecidos ou órgãos saudáveis de um indivíduo 
em outro. 
 
INTRODUÇÃO À REJEIÇÃO AOS TRANSPLANTES 
Os transplantes, hoje em dia e como sempre foram, são extremamente complexos, visto que os mecanismos 
associados à rejeição são grandes e ainda indefinidos. 
 E como ocorre a rejeição? Um aluno sugeriu que a resposta de rejeição é mediada pela apresentação de 
antígenos estranhos (do órgão diferente) por MHC de classe I, que vai levar à ativação da CD8 e levaria uma resposta 
contra àquela célula apresentadora de antígeno (APC). Porém, não é bem assim que ocorre, visto que não existe 
reconhecimento de antígeno se não houver compatibilidade entre TCR (Receptor das células T) e MHC. Para que uma 
célula seja ativada ou regulada via reconhecimento antigênico é necessário que o antígeno e o MHC sejam 
reconhecidos pela célula T (seja CD4 ou CD8), acontece que, em geral, no transplante com indivíduos sem parentesco 
é muito difícil encontrar compatibilidade entre TCR e MHC. Apesar de tudo, a ausência do reconhecimento do MHC 
ativa a célula T da mesma forma (independente da apresentação e reconhecimento antigênico). 
 Sendo assim, para que se tenha o 
reconhecimento é necessário MHC próprio 
e antígeno estranho. A presença de 
antígeno próprio no MHC próprio não gera 
resposta, já a presença de um antígeno 
estranho no MHC próprio gera a resposta. 
Agora, a presença de MHC estranho ao TCR 
gera resposta, independente do antígeno 
(e quando se tem um MHC estranho, a 
possibilidade de se ter um antígeno 
estranho é muito maior). Resumindo, não 
existe reconhecimento pela célula T (do 
TCR) de MHC diferente dos MHC próprios, 
por isso que esse é o principal mecanismo 
de rejeição, a incompatibilidade dos 
alelos/tipos de MHC circulantes. Por 
consequência, as primeiras opções de transplante são sempre os parentais, já que os MHC que se expressa são aqueles 
OBS.: Existem, hoje em dia, novas ferramentas que têm sido tentadas em substituição aos transplantes de órgãos 
humanos, como a descelularização de órgãos animais e recelularização com células-tronco para poder fazer 
implantes. Há uma técnica em desenvolvimento onde, por exemplo, pega-se órgãos de animais (Ex.: Rim de porco), 
descelulariza-se esses órgãos, faz-se um transplante de células-tronco para esse órgão, para matriz, que é 
recolonizada com essas células-tronco, envolvendo órgãos funcionais. 
CAP. 17 - ABBAS / PROF. DANIEL 
 
 
2 IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 
que foram recebidos do pai e da mãe (lembrar que MHC é a única molécula do sistema imune que se expressa no 
fenômeno de codominância, isto é, tanto o alelo do pai quanto da mãe são expressos no filho). 
 Resumindo, a rejeição é baseada na ausência de reconhecimento entre o TCR da célula T do receptor com o 
MHC do órgão transplantado (do doador). 
DESAFIOS DOS TRANSPLANTES 
 Os primeiros desafios a se pensar é o desenvolvimento de técnicas cirúrgicas, principalmente para 
determinados tipos de órgãos e a existência de uma equipe multidisciplinar bem treinada, que sempre será uma 
limitação (caso não tenha). Além disso, vale considerar: o desenvolvimento de imunossupressores, sendo que já 
existem alguns no mercado, que são as principais drogas para o controle da rejeição; os processos para avaliação de 
compatibilidade imunológica, principalmente nas triagens de moléculas de MHC, nesse sentido quanto mais apurado 
for o processo de triagem, mais bem sucedido é o processo de transplante; e os problemas em reverter a rejeição de 
tecidos já transplantados (chamado de processo em cadeia, isto é, uma vez que se instala o processo de rejeição, a 
reversão se torna quase impossível do ponto de vista imunológico), logo há um foco do trabalho para que não haja o 
processo de rejeição (foco na prevenção). 
 Sendo assim, se forem trabalhados, evitados e resolvidos esses desafios ocorrerá, obviamente, um aumento 
da sobrevida do enxerto (e, possivelmente, do receptor). 
REJEIÇÃO AOS TRANSPLANTES 
 Como já dito, o MHC (Complexo de Histocompatibilidade Principal), também chamado de HLA (Antígeno de 
Leucócito Humano), é o principal elemento associado à rejeição de transplante, estando envolvido nos mecanismos 
de reconhecimento celular e regulação da resposta imunológica. Sendo assim, essa rejeição nada mais é do que, 
simplesmente, um reflexo da resposta imune envolvendo, na maioria das vezes, os antígenos HLA do órgão 
transplantado. 
 Existem 3 classes/tipos de rejeição, a rejeição hiperaguda, a rejeição aguda e a rejeição crônica. 
Pensando na rejeição hiperaguda (que se dá logo após o transplante até uns poucos dias), quais mecanismos 
estarão associados? Obviamente, será uma resposta baseada em mecanismos inatos de defesa (da imunidade inata), 
como as células NK, os fagócitos e o sistema do complemento. Contudo, os anticorpos também estão associados, visto 
que durante a rejeição hiperaguda existem anticorpos pré-formados que são capazes de reconhecer peptídeos 
expressos nas células do enxerto. Daí a importância de não só avaliar molécula de MHC, mas também o padrão de 
expressão proteica e o padrão de anticorpos produzidos entre o doador e o receptor, visto que se o paciente receptor 
possuir anticorpo capaz de reconhecer qualquer proteína expressa no órgão doado, será suficiente para potencializar 
os mecanismos de rejeição aguda, ativando o sistema do complemento por via clássica, favorecendo formação de 
imunocomplexos e assim por diante. Resumindo, rejeição hiperaguda é baseada em imunidade inata com anticorpos 
pré-formados capaz de reconhecer qualquer proteína que seja expressa pelo órgão transplantado. 
 
O processo de apresentação é muito complexo, não é só MHC, não é só TCR, não é só antígeno. Na 
apresentação, tem-se o MHC estruturando o antígeno, interagindo com o TCR e, além disso, há moléculas e citocinas 
pró-estimuladoras interagindo (1º sinal, 2º sinal etc.). Tudo isso vai levar à capacidade ou à incapacidade de reconhecer 
esses antígenos quando expressos nas moléculas de MHC próprias. 
Na apresentação de antígeno, mesmo sendo um antígeno estranho em um MHC estranho, há a ativação da 
célula T (durante a sinapse imunológica) e uma resposta contra a célula apresentadora de antígeno. Para que isso não 
ocorra, é necessário a tipagem dos MHC (normalmente por PCR), que é o primeiro teste antes de ser feito um 
transplante, na tentativa de fazer uma compatibilidade entre o maior número de MHC do doador vs. receptor. O 
OBS.: Relembrando... MHC de classe I apresenta antígenos ou estrutura antígenos para serem apresentados para 
Linfócito TCD8, já MHC de classe II apresenta antígenos ou estrutura antígenos para serem apresentados para 
Linfócito TCD4. 
 
3 IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 
segundo ponto é a tipagem de anticorpos anti-protelinas no órgão transplantado, que é feito com western blot 
principalmente. 
 
TIPOS DE TRANSPLANTES 
 Existem os autoenxertos ou enxertos autólogos, onde um enxerto é transplantado de um indivíduo para ele 
mesmo, como no transplante de pele (em casos de queimadura), transplante muscular, transplante ósseo, ponte de 
safena, transplante de medula óssea etc. Esses procedimentos não geramde forma alguma resposta imune. 
 Os isoenxertos ou enxertos singênicos são transplantes de órgãos ou tecidos entre indivíduos geneticamente 
idênticos, ou seja, gêmeos monozigóticos/univitelinos, camundongos isogênicos, clones etc. Também não geram 
resposta imune. 
 Os aloenxertos ou enxertos alogênicos são os transplantes mais comuns, que ocorrem entre indivíduos da 
mesma espécie, mas geneticamente diferentes. 
 Por fim, existem os xenoenxertos ou enxertos xenogênicos, ainda pouco estudados, que são os transplantes 
de indivíduos de diferentes espécies. 
 
TIPOS DE REJEIÇÃO 
 Em relação aos mecanismos de rejeição, há a rejeição hiperaguda, baseada principalmente em resposta inata, 
e as rejeições aguda e crônica, baseadas tanto em imunidade inata, quanto em adaptativa. 
REJEIÇÃO HIPERAGUDA 
 A rejeição hiperaguda ocorre minutos, horas ou poucos dias após o transplante. Normalmente, há uma reação 
de anticorpos pré-formados capazes de reconhecer principalmente os antígenos do HLA/MHC do órgão transplantado. 
Além disso, ocorre sedimentação de eritrócitos, microtrombos nos glomérulos, formação de imunocomplexos, 
ativação de complemento e, principalmente, a rejeição se dá por destruição vascular. A rejeição hiperaguda não afeta 
OBS.: Sobrevida de enxertos renais em 5 anos. Caso não exista nenhum alelo de MHC incompatível, a sobrevida 
de 5 anos é de quase 80%. Ao longo que aumenta o número de alelos incompatíveis, a porcentagem de sobrevida 
também cai. O contrário também é verdadeiro, ou seja, se não há nenhum tipo de alelo de MHC compatível, a 
possibilidade de rejeição é alta, logo quanto mais alelos compatíveis, maior é o sucesso do transplante. 
 
OBS.: O sucesso de transplante de córnea é muito alto, porque naturalmente a mucosa ocular já é 
imunossuprimida, visto que está em um sítio de imunoprivilégio. 
 
4 IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 
diretamente o órgão em si, ela se dá entre as conexões vasculares (dos vasos do hospedeiro conectados com os vasos 
do órgão transplantado). A prevenção seria a detecção de anticorpos que fazem esses “cross-matching” responsáveis 
diretamente pela formação e ativação dos mecanismos inatos. 
Então, como já dito anteriormente, a rejeição hiperaguda será uma resposta baseada em mecanismos inatos 
de defesa (da imunidade inata), como as células NK, os fagócitos e o sistema do complemento; além dos anticorpos 
pré-formados que são capazes de reconhecer peptídeos expressos nas células do enxerto. Daí a importância de não 
só avaliar molécula de MHC, mas também o padrão de expressão proteica e o padrão de anticorpos produzidos entre 
o doador e o receptor, visto que se o receptor possuir anticorpo capaz de reconhecer qualquer proteína expressa no 
órgão doado, será suficiente para potencializar os mecanismos de rejeição aguda, ativando o sistema do complemento 
por via clássica, favorecendo formação de imunocomplexos e assim por diante. 
Resumindo, a rejeição hiperaguda é caracterizada pela oclusão trombótica da vasculatura do enxerto que 
começa dentro de minutos a horas após vasos sanguíneos do hospedeiro serem anastomosados aos vasos do enxerto 
e é mediada por anticorpos preexistentes na circulação que se ligam aos antígenos endoteliais do doador. Atualmente, 
a rejeição hiperaguda de aloenxertos, quando ocorre, é normalmente mediada por anticorpos de IgG dirigidos contra 
aloantígenos de proteínas, tais como as moléculas de MHC do doador ou contra menos aloantígenos bem definidos 
expressos sobre as células endoteliais vasculares. Tais anticorpos geralmente surgem como um resultado de uma 
exposição anterior a aloantígenos através de transfusão sanguínea, transplante anterior ou gravidezes múltiplas. A 
trombose vascular e a oclusão levam o órgão enxertado a sofrer necrose isquêmica irreversível. 
 
 
REJEIÇÃO AGUDA 
 A rejeição aguda é a rejeição mais comum, ocorrendo nos primeiros meses após o transplante. É mediada por 
Linfócitos T junto de células da resposta inata. Nessa resposta, então, há a participação de linfócitos antígeno-
específicos, sendo CD4 ou CD8. Há a atuação direta do linfócito na lise daquela célula que expressa o MHC diferente 
(Linfócito TCD8) ou indireta, pelo simples fato dos linfócitos potencializarem outros mecanismos de eliminação 
baseados em células da resposta inata (Ex.: Linfócitos TCD4 produzem IFN- que ativa neutrófilos e macrófagos, ativam 
fagocitose etc.). 
Resumindo, a rejeição aguda é um processo de lesão do parênquima e dos vasos sanguíneos do enxerto 
mediada por células T alorreativas e anticorpos. Embora os padrões de rejeição aguda sejam divididos em celular 
OBS.: Em casos raros em que os enxertos têm que ser feitos entre doadores e receptores ABO incompatíveis, a 
sobrevida do enxerto pode ser melhorada através de uma rigorosa depleção de anticorpos de células B. Às vezes, 
se o enxerto não for rapidamente rejeitado, ele sobrevive mesmo na presença de anticorpos antienxerto. Um 
possível mecanismo de resistência a esta rejeição hiperaguda é um aumento na expressão de proteínas 
reguladoras do complemento em células endoteliais do enxerto, uma adaptação benéfica do tecido que tem sido 
chamada de acomodação. 
 
5 IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 
(mediado por células T) e humoral (mediado por anticorpos), ambos normalmente coexistem em um órgão que sofre 
a rejeição aguda. 
Os principais mecanismos de rejeição celular aguda são a inflamação causada por citocinas produzidas por 
CD4 auxiliares e a morte mediada pelos CD8 citotóxicos das células do parênquima do enxerto e células endoteliais. 
Na rejeição aguda não há a formação das estruturas clássicas de uma resposta inflamatória crônica, mas há um 
infiltrado inflamatório enorme (ver imagem abaixo). Os infiltrados podem envolver os túbulos (chamado de tubulite), 
com necrose tubular associada e os vasos sanguíneos (chamado endotelialite), com necrose das paredes vasculares 
dos capilares e pequenas artérias. 
 
 Já se tratando de rejeição aguda mediada por anticorpos, os aloanticorpos causam rejeição aguda por ligação 
a aloantígenos, principalmente às moléculas HLA, em células endoteliais vasculares, causando lesão endotelial e 
trombose intravascular que resultam na destruição do enxerto. 
 
 
REJEIÇÃO CRÔNICA 
 Na rejeição crônica, a função do órgão vai ser lentamente perdida, em um processo de formação de fibrose, 
hipertrofia e granulomas. Percebe-se que a rejeição crônica é muito semelhante a uma resposta inflamatória crônica, 
ou seja, envolve os linfócitos tentando eliminar o antígeno, as funções do órgão sendo perdidas, formação de fibrose 
e granulomas, fusão celular formando células gigantes etc. 
 Nesse tipo de resposta, também há as células apresentadoras e da reposta inata junto das células T, onde há 
toda a formação de uma resposta crônica antígeno-específica. 
 A rejeição crônica desenvolve-se insidiosamente durante meses ou anos e pode ou não ser precedida por 
episódios clinicamente reconhecidos de rejeição aguda. A rejeição crônica de diferentes órgãos transplantados está 
associada a alterações patológicas distintas. No rim e no coração, a rejeição crônica resulta em oclusão vascular e 
fibrose intersticial, os transplantes de pulmão submetidos a rejeição crônica demonstram espessamentos nas 
pequenas vias aéreas (chamados de bronquiolite obliterante) e transplantes de fígado demonstram ductos biliares 
fibróticos e não funcionais. 
OBS.: Experimentalmente, a transferência adotiva de células TCD4 auxiliares alorreativas ou TCD8 citotóxicos 
podem causar a rejeição aguda no enxerto celular em camundongos receptores. 
 
 
OBS.: As drogas imunossupressoras têm uma grande capacidade de conter essa rejeição aguda, inibindo 
principalmente proliferação celular. 
 
 
 
6 IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 
 Resumindo, a lesão dominantede rejeição crônica em enxertos vascularizados é a oclusão arterial como um 
resultado da proliferação de células de músculo liso da íntima e os enxertos eventualmente falham principalmente 
por causa do dano isquêmico resultante. Os mecanismos possíveis subjacentes às lesões vasculares oclusivas da 
rejeição crônica são a ativação de células T alorreativas e a secreção de citocinas que estimulam a proliferação de 
células musculares lisas vasculares. Conforme as lesões arteriais de arteriosclerose do enxerto progridem, o fluxo de 
sangue para o parênquima do enxerto é comprometido e o parênquima é lentamente substituído por tecido fibroso 
não funcional. A fibrose intersticial vista na rejeição crônica pode também ser uma resposta de reparação ao dano 
celular do parênquima causado por repetidos ataques de rejeição aguda mediada por anticorpos ou rejeição celular, 
isquemia perioperatória, efeitos tóxicos de fármacos imunossupressores e ainda infecções virais crônicas 
 
OBSERVAÇÕES E COMENTÁRIOS 
 
OBS.: A histopatologia de diferentes formas de rejeição do enxerto: 
 
 
7 IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 
 
 
 
 
PREVENÇÃO E TRATAMENTO DE REJEIÇÃO DE ALOENXERTOS 
Com relação à prevenção e tratamento, os fármacos imunossupressores que inibem ou matam os linfócitos 
T são principais agentes utilizados. Os medicamentos são utilizados separadamente ou em coquetel e bloqueiam uma 
série de funções do sistema imune. Então, por exemplo, a ciclosporina bloqueia a produção de citocinas inflamatórias, 
a rapamicina bloqueia a proliferação de linfócitos por bloquear a capacidade de IL-2 de sinalizar, o anticorpo 
OBS.: A etiologia da rejeição ainda não é muito clara e não há um tratamento padrão (foco na prevenção e na 
inibição da resposta imune) e não em tratamento, visto que o controle e reversão do processo de rejeição já 
instalado é muito difícil). 
 
OBS.: Os linfócitos podem ter papel direto e papel indireto em uma resposta. A resposta direta vai ser muito mais 
mediada por célula TCD8, enquanto uma resposta indireta é baseada principalmente por TCD4. A resposta 
chamada de direta tem esse nome porque o linfócito pode lisar a célula que está expressando o antígeno diferente, 
no caso o MHC diferente. Por outro lado, na resposta indireta, as células antígeno-específicas TCD4 podem 
potencializar todos os mecanismos da imunidade, isto é, potencializar resposta humoral, para que linfócito B 
produza anticorpo capaz de interagir com os antígenos expressos e esses anticorpos vão gerar todas as respostas 
que foram mencionadas (complemento, facilitação de fagocitose etc.); ou potencializar respostas fagocitárias. 
 
 
OBS.: A resposta inflamatória será clássica, ou seja, ocorrerá a citotoxicidade mediada por 
granzimas/perforinas/catepsinas, as respostas das células TH1 e TH2 induzindo a produção de citocinas 
inflamatórias, ativação de macrófagos ou potencialização de outros tipos de resposta. 
 
 
 
OBS.: Há um fenômeno chamado de reação enxerto contra o hospedeiro, que ocorre em média em 5% dos 
transplantes, em que ao invés do hospedeiros ou das células do hospedeiro rejeitarem o transplante, são as células 
do transplante rejeitam os órgãos do hospedeiro. Nesse contexto, os leucócitos presentes no órgão transplantado 
vão para a circulação do hospedeiro e começam a gerar respostas sistêmicas contra os antígenos expressos em 
diferentes órgãos do hospedeiro, ou seja, é uma resposta inversa. Isso é muito comum principalmente em 
transplante de fígado e baço (muitos leucócitos ativos), podendo ter acometimento clínico de diferentes formas, 
gravidades e lugares (Ex.: inflamações cutâneas, ativação de respostas inflamatórias em sítio de mucosa ou outras 
partes do trato gastrointestinal, ativação de respostas inflamatórias em sítios de imunoprivilégio, como a 
conjuntiva dos olhos). 
 
 
8 IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 
monoclonal anti-CD3 vai bloquear a ativação de células T, entre outros. Essas e muitas outras drogas são utilizadas na 
tentativa de inibir a ativação do sistema imune contra o órgão transplantado. 
Além disso, existem métodos para reduzir a Imunogenicidade de aloenxertos, como principalmente a 
minimização das diferenças alogênicas entre doador e receptor (tipagem sanguínea ABO; tipagem de tecido, que é a 
determinação de alelos de HLA expressos em células do doador e receptor; detecção de anticorpos pré-formados no 
receptor que reconhecem o HLA e outros antígenos representativos da população do doador; e a prova cruzada, que 
é a detecção de anticorpos pré-formados do receptor que se ligam aos antígenos dos leucócitos de um doador 
identificado). 
Por fim, existem métodos para induzir a tolerância doador-específica, isto é, a rejeição de aloenxertos pode 
ser impedida, tornando os hospedeiros tolerantes aos aloantígenos do enxerto. A tolerância neste contexto significa 
que o sistema imunológico do hospedeiro não fere o enxerto, apesar da ausência ou retirada de agentes 
imunossupressores e anti-inflamatórios. Várias estratégias estão sendo testadas para induzir a tolerância específica 
aos doadores em receptores de aloenxertos, como o bloqueio coestimulatório, o quimerismo hematopoiético e a 
transferência ou indução de células T reguladoras. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
OBS.: Algumas partes do resumo, como a explicação detalhada dos tipos de rejeição e da prevenção e tratamento 
de rejeição aos transplantes, o professor não explicou/aprofundou muito. Então, retirei trechos do livro para melhor 
entendimento.