S1P2.DM2

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Rafaela Carvalho
S1P2-DIABETES MELITO TIPO 2
· Caracterizado por uma condição de resistência insulínica e declínio progressivo na secreção de insulina pelas células betapancreáticas. É comumente acompanhado por manifestações clínicas concomitantes, denominadas “síndrome metabólica”.
· O DM tipo 2 é responsável pela maioria (aproximadamente 90 a 95%) dos casos de diabetes.
· Trata-se de uma condição heterogênea que descreve a presença de hiperglicemia associada à deficiência relativa de insulina. 
· Muitas pessoas com diabetes tipo 2 são adultos com sobrepeso; entretanto, tendências recentes indicam que o diabetes tipo 2 se tornou uma ocorrência mais comum em adolescentes e crianças com obesidade, numa condição determinada MODY.
· Ainda que a destruição autoimune das células beta não ocorra, as pessoas com diabetes tipo 2 por fim podem necessitar de insulina.
Resumo
O diabetes melito tipo 2 caracteriza-se pelo aspecto poligênico, com múltiplos determinantes genéticos, somados a condições ambientais, como sedentarismo e dieta hipercalórica, culminando com obesidade, resistência insulínica, disfunção de célula β e, finalmente, hiperglicemia. Hiperativação de vias metabólicas pró-inflamatórias e citocinas aparecem como fatores envolvidos na alteração da atividade dos receptores de insulina. Alteração na microbiota intestinal e redução do efeito incretínico também se mostram determinantes nesse processo. A adequada compreensão desses componentes vem tendo papel destacado no surgimento de novas abordagens terapêuticas na população diabética.
PATOGÊNESE DO DIABETES MELITO TIPO 2
INTRODUÇÃO
· A etiopatogenia do diabetes melito tipo 2 (DM2) envolve, além do componente genético, a obesidade, a inatividade física e o envelhecimento. 
· O DM2 parece ser poligênico, com alterações genéticas que favorecem a resistência à insulina (RI) e, principalmente, a disfunção das células beta (β).
· A hiperglicemia crônica do DM2 agrava a RI e a disfunção secretória de insulina, caracterizando a glicotoxicidade. 
· Adicionalmente, o conceito de lipotoxicidade também é usado para explicar a patogênese do DM2, visto que a elevação dos níveis de ácidos graxos livres circulantes e o aumento intracelular de lipídios, em suas diversas formas, induzem alterações na secreção e ação insulínicas.
· A obesidade é, sem dúvida, a causa mais comum de RI, e a etiologia dessa resistência tem sido intensivamente investigada. 
· Na última década, tornou-se evidente que a RI e o DM2 estão associados à inflamação subclínica, manifestada por elevação dos níveis circulantes de marcadores inflamatórios. 
· As citocinas pró-inflamatórias e/ou reagentes de fase aguda induzem RI e alterações de secreção deste hormônio. 
· A origem da associação entre inflamação e DM2 ainda não está definitivamente estabelecida, mas pode envolver o trato gastrintestinal, por meio da microbiota, o estresse oxidativo e de retículo endoplasmático, como também o tecido adiposo, com a infiltração de células imunes que caracterizam a obesidade.
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA À INSULINA RELACIONADOS COM A OBESIDADE
· O transporte de glicose para o interior da célula é realizado pelos transportadores de glicose (GLUT). Um dos efeitos clássicos da insulina é o aumento do transporte de glicose, pelo GLUT-4, em músculo e tecido adiposo. 
· A insulina promove a fusão, o recrutamento e a inserção do GLUT-4 na membrana plasmática, sendo esse efeito, em parte, dependente do aumento da atividade da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3q) e da ativação da Akt. Essa mesma via PI3q/Akt estimulada pela insulina exerce papel fundamental na glicogênese, na lipogênese e no bloqueio da neoglicogênese.
· A RI da obesidade e do DM2 é caracterizada por alterações em diversos pontos da via de transmissão do sinal da insulina.7 Vários mecanismos estão envolvidos na regulação negativa da via de sinalização de insulina. 
· Em geral, a RI ocorrerá por meio da redução da concentração e da atividade quinase do receptor de insulina (IR), da concentração e da fosforilação do IRS-1 e do IRS-2, da atividade da PI3q, da atividade da Akt e do fator de transcrição FoxO1, além da redução da translocação dos GLUT e da atividade das enzimas intracelulares. 
· Como o DM2 parece ser poligênico, as alterações podem envolver vários genes com papel no controle das vias de sinalização da insulina, na secreção de insulina e no metabolismo intermediário. 
· Inicialmente, os ácidos graxos livres foram implicados nesse processo. Contudo, nos últimos anos, vários mecanismos regulatórios foram descritos, bem como o papel que desempenham no desenvolvimento da RI. Inflamação crônica subclínica, estresse de retículo endoplasmático e alterações na microbiota intestinal são alguns desses mecanismos.
Inflamação crônica subclínica no tecido adiposo
· O adipócito hipertrofiado do obeso produz e libera adipocitocinas (resistina, fator de necrose tumoral alfa [TNF-α], interleucina [IL]-6 etc.) que contribuem para a instalação da inflamação crônica subclínica.
· Entretanto, o papel mais relevante é o das células imunes infiltradas no tecido adiposo do obeso induzindo inflamação crônica subclínica.
· Um mecanismo importante que conecta a obesidade ao fenômeno inflamatório é o acúmulo de macrófagos, particularmente no tecido adiposo, mas também em outros tecidos. 
· Estas células imunes infiltradas são as principais contribuintes para a inflamação crônica subclínica associada à obesidade. 
· Além do aumento do número de macrófagos no tecido adiposo do obeso, essas células sofrem uma mudança no seu estado de polarização para um fenótipo pró-inflamatório. 
· Nesta situação, são denominados M1 ou macrófago classicamente ativado, e são caracterizadas pela expressão elevada de TNF-α e IL-6. 
· Estas citocinas podem atuar de maneira parácrina, inibindo a ação da insulina em células-alvo, como hepatócitos, miócitos e adipócitos ou, então, entrar na circulação sistêmica e causar RI por efeitos endócrinos. 
· Portanto, os macrófagos M1 amplificam o sinal inflamatório na obesidade e contribuem para o surgimento de RI. 
· Por outro lado, os macrófagos alternativamente ativados ou M2 promovem a homeostase do tecido pela liberação de IL-10 e do fator de crescimento transformador beta (TGF-β), que são fatores anti-inflamatórios.
· A IL-6 é predominantemente produzida por M1 e, juntamente com o TNF-α, é frequentemente utilizada como marcador de um ambiente pró-inflamatório associado à obesidade. 
· Além dos macrófagos, outros tipos de células do sistema imune podem contribuir com o estado inflamatório e a RI do obeso. 
· Merece destaque o papel de algumas dessas células, como as células natural killer, células T, B, mastócitos, neutrófilos e eosinófilos.
Ativação de vias inflamatórias em diferentes tecidos
· Além da infiltração de células inflamatórias no tecido adiposo e em outros tecidos, na obesidade e no DM2 há uma ativação de vias inflamatórias que atingem diversos tecidos e órgãos como: músculo, fígado, trato gastrintestinal e sistema nervoso central (SNC). 
· Essa inflamação subclínica decorre de diversos estímulos, com ativação do receptor toll-like 4 (TLR-4), ativação de receptores de citocinas, estresse oxidativo, estresse de retículo endoplasmático e ativação por lipídios intracelulares dessas vias, que inibem o sinal de insulina por meio de mecanismos transcricionais e pós-transcricionais.
Acúmulo de lipídios intracelulares e aminoácidos de cadeia ramificada circulantes
· O processo inflamatório subclínico pode também ser ativado ou mantido por outras alterações celulares descritas na obesidade, como acúmulo de lipídios intracelulares e elevação dos níveis circulantes de alguns aminoácidos, que alteram a sinalização de insulina.
· O excesso de consumo de lipídios, principalmente ácidos graxos saturados na dieta, pode induzir efeitos lipotóxicos, contribuindo para a RI. 
· Os ácidos graxos livres ou não esterificados ativam vias intracelulares nos tecidos, por meio do diacilglicerol, ativando a proteinoquinase C theta (PKCθ) que diretamentefosforila o IRS-1 em serina, inibindo o sinal de insulina. 
· Outro efeito dos ácidos graxos saturados é aumentar, nos tecidos, a biossíntese intracelular de ceramidas que, por sua vez, ativam fosfatases, como a PP2A que diretamente inibe a ativação da Akt, induzindo RI.
· Estudos recentes indicam que os níveis circulantes de aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA), tais como leucina, isoleucina e valina, encontram-se elevados em indivíduos com obesidade e que estão associados a uma predição de RI ou DM2 nesses pacientes. 
· De fato, níveis circulantes elevados de BCAA estão associados com risco 5 vezes maior de desenvolvimento de DM2. 
· Contudo, o processo inflamatório subclínico, as anormalidades lipídicas e de aminoácidos não são processos completamente separados, e esses sistemas intercomunicam-se e podem unificar-se, induzindo estresse de retículo endoplasmático.
Estresse de retículo endoplasmático oxidativo na resistência à insulina
· A exposição crônica excessiva de nutrientes (lipídios, proteínas e carboidratos), como ocorre em geral nos quadros de obesidade, pode causar uma sobrecarga às respostas adaptativas metabólicas.
· O retículo endoplasmático (RE) é uma das organelas celulares que possui um papel fundamental na manutenção da homeostase metabólica celular. 
· Nele ocorrem biogênese, dobramento, montagem, tráfego e degradação de todas as proteínas destinadas às demais organelas e ao espaço extracelular. 
· A qualidade do dobramento de proteínas é essencial para a sobrevivência e a função da célula, e para a fisiologia do organismo normal. 
· No RE, existem diversos mecanismos de controle para assegurar o transporte de proteínas que estão corretamente dobradas, modificadas e montadas. Uma alteração da homeostase do RE leva ao acúmulo de proteínas mal dobradas ou deformadas no lúmen do RE, conhecido como estresse de RE. 
· O estresse de RE ativa uma resposta conhecida como resposta proteica desdobrada, do inglês unfolded protein response (UPR). 
· Por outro lado, quando o estresse de RE é acentuado e prolongado, pode ocorrer uma UPR cronicamente sustentada, induzida por hiperativação da via PERK, causando apoptose ou morte celular.
· A indução do estresse de RE e a UPR contribuem para a patogênese de doenças metabólicas como o DM2.
· O consumo de dieta hiperlipídica, a obesidade e o DM2 sobrecarregam a capacidade funcional do RE, induzindo estresse de RE em variados tipos celulares, como hepatócitos, adipócitos e células do SNC. 
· É importante destacar que, na ativação de uma das vias da UPR, a IRE-1α, na sequência, pode ativar a proteína JNK, que é uma serina-quinase e, consequentemente, pode fosforilar o IRS-1 em serina, levando à RI. 
· De fato, o estresse de RE e as vias inflamatórias podem conectar-se de várias maneiras. 
· A ativação da via IRE-1α induz ativação de JNK e AP-1, aumentando a expressão de vários genes pró-inflamatórios. 
· Além disso, IRE-1α e PERK ativam a via da IKK-β/NFκB, levando à resposta inflamatória.
· O aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), induzido por dieta hiperlipídica, por obesidade e também pela hiperglicemia, pode ser consequência da auto-oxidação de glicose ou da ativação das NADPH oxidases. 
· O aumento de ROS derivadas de xantinas ou NADPH oxidases pode induzir ativação de serina-quinases como JNK e IKK e contribuir para a indução de RI.
Epigenética e resistência à insulina
· A epigenética, mudança na expressão gênica que independe de modificações na sequência primária do DNA, que envolve a metilação do DNA, modificação de histonas e regulação por RNA não codificantes (ncRNA), parece ter um papel relevante na RI da obesidade. 
· A hipermetilação da região promotora de proteínas mitocondriais reguladoras, como a PGC-1, provoca disfunção mitocondrial. 
· Outras alterações em microRNA e histonas foram descritas em obesos e DM2, destacando a importância da epigenética na regulação da sensibilidade à insulina. 
· Entretanto, parece que a função da célula β pode ser facilmente alterada por modulações epigenéticas, como metilação de DNA e regulação por microRNA, contribuindo para a redução da massa de células β e de secreção de insulina.
Microbiota e resistência à insulina
· Os humanos têm o mesmo número de bactérias no trato gastrintestinal (microbiota intestinal) e de células no organismo. 
· Nos últimos 10 anos, dados de diferentes fontes estabeleceram um elo de causalidade entre microbiota intestinal e RI/obesidade. 
· Na obesidade e no DM2, há mudanças drásticas na composição da microbiota em todos os níveis, incluindo filos, gêneros e espécies. Análises metagenômicas de camundongos magros e voluntários humanos mostraram que quase todas as bactérias presentes no intestino e nas fezes distais pertencem a dois principais filos bacterianos, Bacteroidetes (maioria gram-negativa) e Firmicutes (F) (maioria gram-positiva), com predominância, na maioria dos estudos, dos primeiros sobre os últimos. 
· Em pessoas com sobrepeso ou obesidade, ocorre redução em número e diversidade de Bacteroidetes (B) com aumento na proporção F/B, o mesmo padrão observado em camundongos obesos.
· Entre os mecanismos pelos quais a mudança da microbiota induz RI, destaca-se a absorção aumentada de LPS, lipídio presente na membrana na membrana de bactérias gram-negativas da microbiota intestinal, em decorrência de aumento da permeabilidade intestinal.
· O LPS, cujos níveis séricos estão elevados em roedores e humanos obesos, pode induzir um processo inflamatório subclínico crônico e obesidade, levando à RI mediante a ativação do TLR-4, que está expresso na maioria das células e macrófagos. 
· A ligação do LPS ao TLR-4 ativa uma extensa via de sinalização celular que induz a resposta inflamatória e a expressão e secreção de citocinas.
· O aumento da permeabilidade da mucosa intestinal ao LPS provavelmente se deve à expressão reduzida das proteínas da zonula occludens-1 (ZO-1), claudina e ocludina, que compõem a junção estreita, criando uma barreira epitelial intestinal que impede a população bacteriana e os produtos do lúmen intestinal de atingirem a circulação. 
· A quebra da função da junção estreita leva à translocação do LPS, que pode ser um fator precoce no desenvolvimento de inflamação e RI em humanos e camundongos. 
· Um mecanismo adicional da relação da microbiota intestinal com RI seria uma redução na população de bactérias que produzem AGCC (acetato, butirato, propionato), que são bons estimuladores do metabolismo energético. 
· Ademais, uma menor produção de butirato poderia contribuir para alteração na permeabilidade intestinal. 
· Também estão envolvidos os aminoácidos de cadeia ramificada, cujas produção e absorção encontram-se aumentadas na obesidade. Como já descrito, eles induzem RI.
· É possível que ocorra uma integração de mecanismos na indução da RI como alteração da microbiota, aumento de LPS e ativação de TLR-4, estresse oxidativo e de RE, ativação de citocinas e aumento de lipídios intracelulares, convergindo para a fosforilação em serina do IRS-1.
· Contudo, cada um desses mecanismos, aparentemente, promove uma regulação tecido-específica.
FALÊNCIA DA CÉLULA BETA
· O DM2 tem início, quando o pâncreas endócrino falha em secretar insulina adequadamente para as demandas metabólicas, por disfunção secretória e/ou diminuição da massa de células β. 
· A disfunção secretória bem caracterizada é uma redução relativa da fase rápida de secreção de insulina, demonstrada durante o teste oral ou intravenoso de tolerância à glicose, ou mesmo após refeições mistas.
· Esta menor secreção pode ser consequência de alterações funcionais genéticas e/ou adquiridas da célula β, mas a hipótese mais provável para a maioria dos casos de DM2 é a associação da disfunção secretória e da redução da massa dessas células.
· A massa de células β no adulto é plástica, e um ajuste nos mecanismos de crescimento e sobrevivência destas células é o que mantém o balanço entre oferta de insulina e demanda metabólica. 
· Indivíduos obesos que não desenvolvem diabetes apresentamaumento de massa das células β, que parece compensar a maior necessidade metabólica da RI associada à obesidade. Esta adaptação não ocorre de maneira apropriada em obesos que desenvolvem diabetes. 
· Nesse sentido, a maioria dos pacientes com DM2, magros ou obesos, apresenta uma redução da massa de células β. 
· Assim, o DM2 pode ser visto como uma doença caracterizada por deficiência relativa de insulina. 
· A massa de células β é regulada por, pelo menos, três mecanismos independentes: replicação, neogênese e apoptose. 
· No adulto, ela se mantém relativamente constante, com baixa taxa de apoptose, compensada pela replicação. Nos idosos, a massa de células β pode reduzir-se, porque a apoptose supera a capacidade de replicação. Isto pode explicar a maior propensão a DM2 nesse grupo etário. 
· Aproximadamente um terço dos obesos desenvolve DM2, provavelmente em decorrência da predisposição genética que envolve esse controle da massa de células β.
· No DM2 há um maior grau de apoptose de células β, provavelmente em decorrência dos seguintes fatores: hiperglicemia, lipotoxicidade, estresse oxidativo, estresse do RE e ação de algumas citocinas. 
· É importante destacar, neste ponto, o papel do IRS-2 na sobrevivência da célula β. De fato, o aumento de expressão do IRS-2 induz replicação, neogênese e maior sobrevida de células β, enquanto a diminuição de expressão desse substrato causa apoptose espontânea dessas células. 
· A hiperglicemia crônica leva à geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) e à expressão de IL-1 dentro das ilhotas, somando-se à elevação dos níveis circulantes de TNF-α e IL-6 ao aumento dos níveis de ácidos graxos livres como fatores ativadores de serina-quinases, como a proteinoquinase C (PKC) e a JNK, que podem induzir a fosforilação do IRS-2 em serina.
· Quando o IRS-2 é fosforilado em serina, ele é mais facilmente degradado, deixando desprotegida a célula β.
· Outro distúrbio que contribui para a redução na secreção de insulina é o menor efeito insulinotrópico das incretinas, observado na obesidade e, com maior magnitude, no DM2.
· As incretinas, representadas pelo polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) e o peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1), induzem secreção de insulina mediada por glicose, além de estimular a proliferação de células β e inibir a apoptose das mesmas.
· Esses hormônios intestinais são responsáveis por cerca de 50% da secreção de insulina após uma refeição, o que implica que o efeito incretínico diminuído desempenhe um papel importante no desenvolvimento do DM2.
· Nesta doença, o GLP-1 apresenta atividade insulinotrópica inferior à observada em indivíduos saudáveis, mas ainda é substancial.
· Já o efeito estimulatório do GIP está quase completamente perdido, ressaltando-se que a maior parte do efeito enteroinsular na secreção de insulina é determinado pelo GIP.
· Recentemente, novas evidências demonstraram o processo de desdiferenciação da célula beta em animais diabéticos.
· Este processo envolve a transformação dessa célula em outras células pancreáticas endócrinas não alfa e não beta, mas com produção aumentada de glucagon, sugerindo que esta transformação celular esteja presente nas ilhotas dos diabéticos, sendo um mecanismo adicional à apoptose. Esta desdiferenciação ocorreria como um fenômeno secundário ao estresse oxidativo e à menor expressão de proteínas da via de sinalização de insulina. 
· Aparentemente, mesmo pequenas elevações da glicemia poderiam induzir essa adaptação. É importante ressaltar que, tanto no diabetes melito tipo 1 (DM1) quanto no DM2, essa desdiferenciação pode ajudar a explicar a elevação dos níveis circulantes de glucagon.
OUTROS MECANISMOS PATOGÊNICOS
· O cérebro está também envolvido na patogênese da obesidade e do DM2.
· Dieta rica em gorduras, estresse oxidativo e citocinas pró-inflamatórias podem causar inflamação hipotalâmica, com redução dos sinais anorexígenos mediados pela insulina e pela leptina, gerando hiperfagia e ganho de peso.
· Além disso, estudos em roedores forneceram evidências de que RI cerebral leva a aumento da produção hepática de glicose e redução da captação muscular de glicose.
· Por fim, os rins também contribuem para a hiperglicemia no DM2, em virtude do aumento da atividade dos transportadores de sódio e glicose 2 (SGLT-2) nos túbulos proximais. 
· Essas proteínas são responsáveis pela reabsorção de 90% da glicose filtrada nos glomérulos.
· Estudos de culturas de células tubulares proximais renais de pacientes com DM2 demonstraram aumento acentuado dos níveis de mRNA dos SGLT-2.
As anormalidades metabólicas associadas ao diabetes tipo 2 incluem:
1.Resistência à insulina
2.Anormalidade na secreção de insulina pelas células betapancreáticas
3.Aumento da produção de glicose pelo fígado.
Contrariamente ao diabetes tipo 1, no qual uma deficiência absoluta de insulina está presente, aqueles com diabetes tipo 2 podem apresentar níveis de insulina altos, normais ou baixos. A resistência à insulina consiste na diminuição da capacidade da insulina de agir efetivamente sobre os tecidos-alvo, em especial nos músculos, fígado e tecido adiposo. Essa é a característica predominante do diabetes tipo 2, que resulta da combinação de fatores como suscetibilidade genética e obesidade. 
A resistência insulínica inicialmente estimula um aumento na secreção da insulina, com frequência até um nível de hiperinsulinemia modesta, uma vez que as células beta tentam manter o nível glicêmico normal. Com o passar do tempo, o aumento da demanda pela secreção de insulina leva à exaustão e à insuficiência das células beta. Isso resulta em elevação dos níveis glicêmicos pós-prandiais e aumento final na produção hepática de glicose. Como não apresentam deficiência absoluta de insulina, as pessoas com DM tipo 2 são menos propensas à cetoacidose do que aquelas com diabetes tipo 1.
No DM tipo 2, a resistência insulínica hepática basal é manifestada pela produção hepática excessiva de glicose, apesar da hiperinsulinemia em jejum, com a taxa de produção de glicose sendo a determinante primária da elevação da GPJ nas pessoas com diabetes tipo 2. Ainda que a resistência à insulina observada em pessoas com diabetes tipo 2 possa ser causada por diversos fatores, há uma forte associação com a obesidade e a inatividade física. As causas específicas da disfunção das células beta no DM tipo 2 não estão claras; contudo, aparentemente tanto no DM tipo 1 quanto no DM tipo 2, pode haver aumento da apoptose das células betapancreáticas em resposta ao estresse da hiperglicemia.
RESISTÊNCIA À INSULINA E SÍNDROME METABÓLICA. 
· Cada vez mais evidências indicam que a resistência à insulina não somente contribui para a hiperglicemia em pessoas com diabetes tipo 2 como também pode desempenhar um papel em outras anormalidades metabólicas. 
· Estas incluem obesidade, níveis altos de triglicerídios plasmáticos e níveis baixos de lipoproteínas de alta densidade (HDL), hipertensão, inflamação sistêmica (conforme detectada por meio da proteína C reativa [PCR] e de outros mediadores), fibrinólise anormal, função anormal do endotélio vascular, e doença macrovascular (doença arterial coronariana, vascular cerebral e arterial periférica). 
· Essa constelação de anormalidades com frequência é denominada síndrome de resistência à insulina, síndrome X ou síndrome metabólica, sendo esse último o termo preferido.
· Um fator importante nas pessoas com síndrome metabólica que leva ao diabetes tipo 2 é a obesidade. Pessoas obesas apresentam aumento da resistência à ação da insulina e comprometimento da supressão da produção de glicose pelo fígado, o que resulta tanto em hiperglicemia quanto em hiperinsulinemia. 
· O tipo de obesidade é uma consideração importante no desenvolvimento do diabetes tipo 2. Pessoas com obesidade na parte superior (ou central) do corpo têm risco aumentado de desenvolvimento de diabetes tipo 2 e distúrbios metabólicos, comparativamente às que apresentam obesidade na parte inferior (ou periférica) do corpo. 
· A circunferênciada cintura e a razão cintura-quadril (RCQ), que são determinações substitutas da obesidade central, demonstraram forte correlação com a resistência à insulina. Uma perda de 5 a 10% do peso corporal tem o potencial de melhorar a resistência à insulina e reduzir os níveis glicêmicos.
Apresentações concomitantes e frequente na síndrome metabólica.
Sinais clínicos
• Obesidade central (parte superior do corpo), com aumento da circunferência da cintura
• Acantose nigricante (alterações cutâneas hipertróficas e hiperpigmentadas)
Anormalidades laboratoriais
• Elevação da glicose em jejum e/ou pós-prandial
• Resistência à insulina com hiperinsulinemia
• Dislipidemia caracterizada por aumento de triglicerídios e colesterol HDL baixo
• Trombólise anormal
• Hiperuricemia
• Disfunção dos músculos lisos endoteliais e vasculares
• Albuminúria
Comorbidades
• Hipertensão
• Aterosclerose
• Hiperandrogenismo com síndrome dos ovários policísticos
· O aumento do tecido adiposo e/ou da distribuição densa da adiposidade central desafiam a perfusão vascular daquele tecido, levando à subperfusão crônica com áreas de hipoxia e necrose no tecido adiposo.
· Os macrófagos teciduais respondem à lesão celular hipóxica-isquêmica, o que ocasiona uma condição de inflamação crônica. Esse estado inflamatório tem início no tecido adiposo e progride para outras áreas do corpo, provocando um estado de resposta inflamatória sistêmica crônica com estresse oxidativo que contribui para o desenvolvimento de placas ateroscleróticas e aterotrombose.
· No DM tipo 2, os tecidos adiposos estão entre aqueles que apresentam uma resposta inadequada à insulina, contribuindo para a resposta pancreática de hiperinsulinemia como uma tentativa de reduzir a hiperglicemia. 
· Também pode haver expressão excessiva de receptores de insulina. Normalmente, a resposta celular à ligação à insulina estimula duas vias intracelulares – a via da fosfoinositídio 3-quinase (PI3K) e a via das proteínas ativadas por mitógeno (MAP). 
· No DM tipo 2, a via da PI3K perde a função e isso contribui para a diminuição da produção de óxido nítrico das células endoteliais, bem como para uma diminuição na translocação das proteínas de GLUT-4 facilitadoras da entrada da glicose nas células.
· O óxido nítrico é um poderoso fator de relaxamento e promotor de vasodilatação derivado das células endoteliais. Portanto, o declínio na produção de óxido nítrico contribui para a vasoconstrição e para o aumento da resistência vascular. No DM tipo 2, a via das MAP, que também é estimulada pela ligação da insulina aos receptores de insulina celulares, continua a funcionar. 
· As ações resultantes da estimulação da via das MAP incluem a estimulação da molécula vasoconstritora endotelina-1 aliada ao aumento da expressão das moléculas de adesão e à estimulação do músculo liso; tudo isso contribui ainda mais para o aumento do risco de desenvolvimento de aterosclerose no DM tipo 2.
· A insulina normalmente também sinaliza a inibição da lipólise; contudo, a resistência insulínica no DM tipo 2 causa o aumento da lipólise acompanhado de liberação aumentada de AGL. O fígado transforma esses AGL em triglicerídios e lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL). 
· A resultante da combinação de inflamação sistêmica, aumento do estresse oxidativo, disfunção endotelial e aumento dos lipídios séricos contribui para a constelação de alterações metabólicas presentes na síndrome metabólica – incluindo dislipidemia, hipertensão, patologias vasculares e coagulação anormal.