Assinaturas derivadas do tecido adiposo para obesidade e diabetes tipo 2 - adipocinas, batocinas e microRNAs

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20/09/2021 Assinaturas derivadas do tecido adiposo para obesidade e diabetes tipo 2: adipocinas, batocinas e microRNAs
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6617388/ 1/45
J Clin Med. Junho de 2019; 8 (6): 854.
Publicado on-line em 14 de junho de 2019. doi: 10.3390 / jcm8060854
PMCID: PMC6617388
PMID: 31208019
Assinaturas derivadas do tecido adiposo para obesidade e
diabetes tipo 2: adipocinas, batocinas e microRNAs
Min-Woo Lee , Mihye Lee , e Kyoung-Jin Oh 
Soonchunhyang Institute of Medi-bio Science, Soonchunhyang University, Cheonan 31151, Korea;
mwlee12@sch.ac.kr (M.-W.L.); mihyelee@sch.ac.kr (M.L.)
Metabolic Regulation Research Center, Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology (KRIBB),
125 Gwahak-ro, Yuseong-gu, Daejeon 34141, Korea
Department of Functional Genomics, KRIBB School of Bioscience, Korea University of Science and
Technology (UST), 217 Gajeong-ro, Yuseong-gu, Daejeon 34141, Korea
Correspondence: kjoh80@kribb.re.kr; Tel.: +82-42-879-8265
These authors contributed equally to this work.
Received 2019 May 22; Accepted 2019 Jun 11.
Copyright © 2019 by the authors.
Licensee MDPI, Basel, Switzerland. This article is an open access article distributed under the terms and
conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
Resumo
A obesidade é um dos principais fatores de risco para diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Está intimamente
relacionado a distúrbios metabólicos no tecido adiposo, que funciona principalmente como reservatório
de gordura. Por esse motivo, o tecido adiposo é considerado o local primário de início e agravamento
da obesidade e DM2. Como órgão endócrino chave, o tecido adiposo se comunica com outros órgãos,
como cérebro, fígado, músculo e pâncreas, para a manutenção da homeostase energética. Dois tipos
diferentes de tecido adiposo - o tecido adiposo branco (WAT) e o tecido adiposo marrom (BAT) -
segregam peptídeos bioativos e proteínas, conhecidos como “adipocinas” e “batocinas”,
respectivamente. Alguns deles têm efeitos antiinflamatórios benéficos, enquanto outros têm efeitos
inflamatórios prejudiciais. Recentemente, "microRNAs exossômicos (miRNAs)" foram identificados
como novas adipocinas, já que miRNAs exossômicos derivados de tecido adiposo podem afetar outros
órgãos. Na presente revisão, discutimos o papel dos fatores secretores derivados do tecido adiposo -
adipocinas, batocinas e miRNA exossômico - na obesidade e no DM2. Ele fornecerá novos insights
sobre os mecanismos fisiopatológicos envolvidos nos distúrbios de fatores derivados do tecido adiposo
e apoiará o desenvolvimento de fatores derivados do tecido adiposo como potenciais alvos terapêuticos
para obesidade e DMT2.
Palavras-chave: obesidade, diabetes mellitus tipo 2, adipocinas, batocinas, miRNAs exossômicos,
potenciais alvos terapêuticos
1. Introdução
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1, † 1, † 2, 3, *
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3
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†
https://dx.doi.org/10.3390%2Fjcm8060854
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lee%20MW%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=31208019
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lee%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=31208019
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Oh%20KJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=31208019
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O sedentarismo moderno e a ingestão excessiva de calorias aumentaram a chance de desenvolver
doenças metabólicas, como obesidade e diabetes mellitus tipo 2 (DM2) [ 1 , 2 , 3 ]. Obesidade e DM2
são duas das preocupações de saúde pública mais urgentes em todo o mundo por causa de sua
associação com doenças potencialmente fatais, incluindo doenças cardiovasculares e cânceres [ 4 , 5 , 6
, 7 ]. A obesidade, especialmente a expansão patológica do tecido adiposo branco visceral (vWAT),
aumenta o risco de desenvolver DM2. Dependendo da raça, mais de 75–90% dos pacientes com DM2
têm sobrepeso ou são obesos. A forte associação de obesidade e DM2 é apoiada pelo termo
“diabesidade” [8 , 9 ]. A obesidade e a progressão da obesidade para o DM2 podem ser parcialmente
explicadas por mudanças na composição e função do tecido adiposo (AT).
O AT é um órgão endócrino ativo que secreta várias centenas de moléculas bioativas, conhecidas como
adipocinas [ 10 , 11 , 12 ]. As adipocinas afetam as funções dos adipócitos de maneira autócrina e
parácrina e permitem que o TA se comunique extensivamente com o cérebro, fígado, músculos,
pâncreas e outros órgãos de maneira endócrina [ 13 , 14 , 15 ]. O AT tem sido classicamente
considerado como um reservatório de gordura para armazenamento de calorias em excesso. No entanto,
foi relatado recentemente que o TA também funciona como um órgão consumidor de energia que
participa da regulação da termogênese, o processo que dissipa energia na forma de calor [ 16 , 17] O
AT é amplamente classificado em dois depósitos com base em sua morfologia e funções - tecido
adiposo branco (WAT) e tecido adiposo marrom (BAT) [ 18 , 19 ]. O WAT contém células com uma
única gota grande de lipídios, chamadas células uniloculares, que são alteradas dinamicamente em
resposta ao estado calórico. O excesso de calorias é armazenado como triacilglicerol (TG) em gotículas
de lipídios (lipogênese), e o TG armazenado é dividido em ácidos graxos e glicerol (lipólise) para uso
por outros órgãos quando a energia é necessária.
Em contraste, o BAT dissipa lipídios na forma de “calor” por meio de estímulos β-adrenérgicos ou
exposição ao frio. Os adipócitos no BAT aparecem como células multiloculares com pequenas
gotículas de lipídios e têm um grande número de mitocôndrias e proteína 1 de desacoplamento
mitocondrial regulada positivamente (UCP1), que está embutida na membrana interna da mitocôndria e
desacopla a respiração oxidativa da síntese de ATP. BAT é subdividido em dois tipos - BAT clássico e
BAT induzível - com base em sua origem, localização e características de desenvolvimento. O BAT
clássico é observado em regiões específicas do corpo, como a região interescapular e o rim, e sustenta
constitutivamente sua atividade termogênica sem quaisquer estímulos externos. O BAT induzível,
conhecido como brite (marrom em branco), bege ou AT semelhante a marrom está presente no WAT,20
, 21 ].
WAT e BAT secretam peptídeos e proteínas bioativos, denominados "adipocinas" e "adipocinas
marrons ou batocinas", respectivamente [ 22 , 23 ]. Pensa-se que as adipocinas derivadas de WAT são
metabolicamente diferentes das batocinas derivadas de BAT, uma vez que WAT e BAT diferem na
morfologia e função. Recentemente, miRNAs exossômicos também foram estabelecidos como fatores
secretados de ATs [ 24 , 25 , 26] miRNAs são secretados de AT para o sangue e preservados intactos
dentro dos exossomos. Os miRNAs exossômicos circulantes contêm informações genéticas intactas e
podem refletir o estado fisiológico dos ATs. Foi relatado que miRNAs exossômicos participam de uma
variedade de processos metabólicos, como metabolismo de glicose / lipídio, sinalização de insulina,
inflamação e adipogênese em vários tecidos. Esses sinais derivados do tecido adiposo, incluindo
adipocinas, batocinas e miRNA exossômico, podem ser alterados pelo estado metabólico. O padrão
alterado de secreção de fatores derivados do tecido adiposo afeta o próprio TA, bem como outros
órgãos metabólicos, incluindo o cérebro, o fígado, os músculos e o pâncreas (figura 1)
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figura 1
O papel dos fatores derivados do tecido adiposo (adipocinas, batocinas e miRNAs) na manutenção da
homeostase energética. O tecido adiposo (TA) é classificado em tecido adiposo branco visceral (vWAT),
tecido adiposo branco subcutâneo (sWAT) e tecido adiposo marrom (BAT). O AT secreta adipocinas,
batocinas e miRNAs no sangue. Esses fatores derivados do tecido adiposo agem como hormônios e
regulam o metabolismo energético dos tecidos, incluindo cérebro, fígado, TA, músculos e pâncreas.
Esta revisão classificará as adipocinas, batocinas e microRNA como fatores derivados do tecido
adiposo e os apresentará como marcadores moleculares de obesidade e DM2.
2. Adipocinas - boas ou más?
WAT é o principal órgão que armazena o excesso de energia na forma de gorduras. É conhecido como
um órgão endócrino que secreta proteínas e peptídeos bioativos, chamados de adipocinas [ 16 ].
Portanto, mudanças na concentração de adipocinas e marcadores inflamatórios podem ser indicadores
de disfunção de AT e condições patogênicas [ 27 , 28 , 29 ]. Além disso, ele fornece pistas críticas que
podem explicar os mecanismos patogênicos da obesidade e do DM2. WAT é dividido em dois
depósitos regionais e funcionais - vWAT e tecido adiposo branco subcutâneo (sWAT) [ 30] O vWAT
está relacionado à resistência à insulina, inflamação, dislipidemia, obesidade e DM2 causados pela
expansão patogênica do WAT. Por outro lado, a sWAT está frequentemente associada à melhora
metabólica e à sensibilidade à insulina, pois contém células parecidas com marrom conhecidas como
adipócitos bege ou adipócitos marrons induzíveis que desempenham funções mitocondriais e
termogênicas e queimam gorduras. Além dos adipócitos, os macrófagos, neutrófilos, células
espumosas, células endoteliais e fibroblastos também funcionam como células secretoras no TA [ 31 ,
32 ]. Portanto, sua composição e distribuição no TA também são importantes para a manutenção da
homeostase metabólica.
Nesta seção, consideramos as moléculas bioativas derivadas de todas as células secretoras no WAT,
como adipocinas. As adipocinas podem ser amplamente classificadas em adipocinas antiinflamatórias e
inflamatórias, dependendo de seus níveis de expressão em condições de obesidade - as adipocinas que
são reguladas positivamente em condições de obesidade são categorizadas como adipocinas
inflamatórias (Figura 2UMA). Uma extensa revisão sobre um grande número de adipocinas foi
publicada por Oh et al. [ 13 ]. Portanto, nesta revisão, introduzimos novas adipocinas juntamente com
as adipocinas tradicionais. Resumimos brevemente as alterações patológicas na expressão de
adipocinas e discutimos a utilidade e o significado clínico das adipocinas como alvos terapêuticos para
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obesidade e DM2 (Figura 2 e Figura 3) As adipocinas, como o FGF21, que têm funções termogênicas e
são derivadas de adipócitos bege em sWAT, são categorizadas em batocinas. Essas adipocinas serão
descritas em uma seção diferente sobre as batocinas.
Figura 2
Classificação de adipocinas e adipocinas antiinflamatórias. ( A ) As adipocinas são categorizadas em
adipocinas antiinflamatórias e adipocinas inflamatórias, com base em sua expressão na obesidade e
diabetes mellitus tipo 2. ( B) As adipocinas antiinflamatórias, adiponectina, omentina-1, SFRP5 e
cardiotrofina-1 melhoram o metabolismo energético no fígado, músculo esquelético e pâncreas, bem como
no próprio tecido adiposo. Abreviaturas: SFRP5, proteína 5 relacionada ao frizzled segregada; FABP-4,
proteína 4 de ligação de ácido graxo; ASP, proteína estimuladora da acilação; RBP4, proteína 4 de ligação
ao retinol; mTOR, alvo mamífero da rapamicina; IRS, substrato do receptor de insulina; Wnt5a, membro
da família 5A do site de integração MMTV tipo wingless; AT, tecido adiposo; AdipoR, receptor de
adiponectina; AMPK, proteína quinase ativada por AMP; PPARα, receptor alfa ativado por proliferador de
peroxissoma; GSIS, secreção de insulina estimulada por glicose.
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2.1.1. Adiponectina
Figura 3
O papel das adipocinas inflamatórias na obesidade e no diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Há aumento das
adipocinas inflamatórias dependendo da adiposidade ou obesidade. Eles exacerbam a inflamação, a
resistência à insulina e o metabolismo da glicose / insulina nos tecidos adiposos e outros tecidos
periféricos, como fígado, músculo, pâncreas e vasos sanguíneos. Em particular, FABP, ASP, RBP4 e
lipocalina-2 estão correlacionados com inflamação, obesidade e resistência à insulina. Embora seus níveis
sejam aumentados na obesidade e no DM2, a vaspina tem efeitos metabolicamente benéficos, visto que
compensa a obesidade e o DM2. Além disso, a leptina, uma adipocina inflamatória bem conhecida, exibe
um fenótipo inflamatório em adipócitos e células inflamatórias, enquanto a administração de leptina
melhora a hiperinsulinemia, hiperglicemia, resistência à insulina, metabolismo de glicose / lipídio.
Abreviaturas: FABP-4, proteína 4 de ligação a ácidos graxos; RBP4, proteína 4 de ligação ao retinol; ASP,
proteína estimuladora da acilação; LPS, lipopolissacarídeos; IL, interleucina; NF-κB, intensificador da
cadeia leve kappa do fator nuclear de células B ativadas; C / EBP, proteína de ligação ao intensificador de
CCAAT; TNF, fator de necrose tumoral; NMN, mononucleotídeo de nicotinamida; AMPK, proteína
quinase ativada por AMP; GSIS, secreção de insulina estimulada por glicose; BMP4, proteína
morfogenética óssea 4. GSIS, secreção de insulina estimulada por glicose; BMP4, proteína morfogenética
óssea 4. GSIS, secreção de insulina estimulada por glicose; BMP4, proteína morfogenética óssea 4.
2.1. Adipocinas antiinflamatórias
A adiponectina é uma das adipocinas mais abundantes, altamente expressa no
WAT e tem efeitos antiobesidade, antiaterogênica e antidiabética [ 33 , 34 , 35 ]. Pacientes com
obesidade e / ou DM2 apresentam níveis de adiponectina circulantes significativamente reduzidos [ 36 ,
37 , 38 ]. É uma proteína de 30 kDa com 244 aminoácidos. Extensas modificações pós-transcricionais
facilitam a multimerização e a secreção de adiponectina [ 39 , 40 , 41] Após modificações pós-
transcricionais, a adiponectina é secretada no sangue em três diferentes complexos homoméricos -
trímero (a forma de baixo peso molecular (LMW)), hexâmero (a forma de peso molecular médio
(MMW)) e multímero (a forma de alto peso molecular (HMW)). Entre eles, a forma HMW contribui
para os efeitos metabólicos favoráveis da adiponectina correlacionados com a tolerância à glicose,
sensibilidade à insulina e perda de peso [ 42 , 43 ]. No fígado, a adiponectina alivia a esteatose, fibrose
e inflamação [ 44 , 45 ]. Nas células β das ilhotas pancreáticas, a adiponectina aumenta a secreção de
insulina estimulada por glicose (GSIS) por meio da ativação de AMPK e aumenta a função e
proliferação das células β [ 46 , 47] Os músculos esqueléticos também podem gerar e secretar
adiponectina[ 48 ]. Pensa-se que a adiponectina tem funções de sensibilização à insulina e
antidiabética nos músculos esqueléticos. Sinais de adiponectina através de dois receptores de
adiponectina - AdipoR1 e AdipoR2 - nas células alvo [ 49 , 50 , 51] O AdipoR1 e o R2 foram clonados
pela primeira vez em 2003. O AdipoR1 é expresso em vários tecidos, incluindo músculos esqueléticos,
coração, baço, rim e fígado. O AdipoR2 é expresso principalmente no fígado. O AdipoR1 está
associado à ativação e supressão da AMPK da expressão gênica gliconeogênica e lipogênica. O
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2.1.2. Omentin-1
2.1.3. Proteína 5 relacionada ao Frizzled secretada (SFRP5)
2.1.4. Cardiotrofina-1
2.2.1. Proteína 4 de ligação de ácido graxo (FABP-4)
AdipoR2 está relacionado ao PPARα ativado, aumento da captação de glicose, aumento da oxidação de
ácidos graxos e melhora da sensibilidade à insulina. Tanto o AdipoR1 quanto o R2 estão envolvidos no
metabolismo da glicose / lipídio e na sensibilidade à insulina. É importante ressaltar que os níveis
circulantes de adiponectina são inversamente correlacionados com obesidade, diabetes e doenças
relacionadas à obesidade [ 36 , 37 , 38 ]. Portanto, a adiponectina é um alvo promissor e atraente para o
tratamento da obesidade e DM2.
Omentin-1, também conhecido como intelectin-1, foi recentemente identificado
como uma nova adipocina consistindo de 313 aminoácidos que é produzida seletivamente pelo vWAT [
52 ]. Ele exerce propriedades antiinflamatórias, antiobesidade, antidiabéticas e tem efeitos benéficos na
sensibilização à insulina induzida por exercício [ 53 , 54 , 55 , 56 , 57 ]. O AT consiste em dois
componentes principais - os adipócitos maduros e a fração vascular do estroma contendo pré-
adipócitos, macrófagos, linfócitos e células endoteliais [ 58 , 59 ]. Omentin-1 é abundantemente
expresso na fração vascular do estroma do vWAT [ 60 , 61] Também é expresso em níveis
extremamente baixos no sWAT e nos adipócitos maduros de vWAT [ 60 ]. Em adipócitos humanos, o
omentin-1 aumentou a captação de glicose estimulada pela insulina e o substrato do receptor de
insulina ativado (IRS) ao inibir a via de sinalização mTOR [ 60 , 62 ]. Os níveis de Omentin-1 estão
significativamente diminuídos no soro e vWAT de indivíduos com sobrepeso e obesos, bem como no
soro de pacientes com DM2 [ 53 , 54 , 55 , 56 ]. Coletivamente, omentin-1 como uma adipocina pode
ser um novo marcador para prever o risco de doenças metabólicas, como obesidade e DM2.
A proteína 5 relacionada ao frizzled
secretada (SFRP5) foi recentemente identificada como uma adipocina que é predominantemente
expressa em WAT em vez de em outras ATs. Tem efeitos benéficos na sensibilidade à insulina e
inflamação e é conhecido como um novo efetor da inflamação crônica ligada ao tecido adiposo [ 63 ].
Foi relatado como um regulador negativo que inibe a transdução da sinalização Wnt pela ligação à
proteína Wnt [ 64 ]. Srfp5 reduzido provocou inflamação mediada por Wnt5a, obesidade e
aterosclerose [ 63 , 65 ]. Além disso, a depleção de SFRP5 aumentou a população de macrófagos e as
proteínas pró-inflamatórias em AT de camundongo e exibiu depuração de glicose prejudicada e
sensibilidade reduzida à insulina [ 63] Os níveis séricos de SFRP5 são baixos em indivíduos com
obesidade e DM2 [ 66 , 67 , 68 , 69 ]. Estes demonstram que a expressão diminuída de SFRP5 é um
marcador prognóstico para o risco de obesidade e DM2.
A cardiotrofina-1 (CT-1) foi identificada como membro da família das citocinas
IL-6 devido à sua semelhança estrutural com outros membros da família IL-6 [ 70 ]. É considerado um
regulador chave do metabolismo da glicose e dos lipídios e um fator que pode melhorar a obesidade e a
resistência à insulina [ 71 , 72 ]. CT-1 é expresso em níveis elevados no fígado, rim, músculo
esquelético, coração e pulmão, e é expresso em níveis baixos no cérebro e testículos [ 73 ]. O CT-1 é
principalmente produzido e liberado do AT [ 74 ]. Camundongos com deficiência de CT-1 mostraram
obesidade, resistência à insulina e altos níveis de colesterol no sangue, apesar da diminuição da
ingestão de alimentos [ 71] Esses achados demonstram que a perda de CT-1 está associada a um menor
gasto energético. Por outro lado, a administração crônica de CT-1 reduziu o tamanho dos adipócitos por
meio da diminuição da expressão de genes lipogênicos e promoveu a expressão de genes relacionados à
lipólise e oxidação de ácidos graxos, subsequentemente levando à remodelação metabólica do WAT em
camundongos [ 71 ]. Além disso, o CT-1 melhorou a homeostase da glicose e promoveu a captação de
glicose pela fosforilação de AKT estimulada por insulina em miotubos e adipócitos [ 71 ]. Além disso,
a administração aguda e crônica de CT-1 exibiu propriedades hipoglicêmicas e anti-obesidade por meio
de baixa absorção intestinal de açúcar [ 75] CT-1 exerceu propriedades lipolíticas em AT através da
ativação da via de sinalização cAMP / proteína quinase A (PKA) [ 76 ]. Os efeitos dos níveis de CT-1
sobre a obesidade e doenças metabólicas em humanos são controversos. No entanto, muitos estudos
descreveram que os níveis de expressão de CT-1 estão diminuídos no WAT de camundongos obesos e
significativamente reduzidos em indivíduos com sobrepeso e obesos [ 77 , 78 , 79 , 80 ].
2.2. Adipocinas inflamatórias
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2.2.2. Proteína Estimulante de Acilação (ASP)
2.2.3. Proteína 4 de ligação ao retinol (RBP4)
2.2.4. Lipocalina-2 (LCN2)
A proteína 4 de ligação aos ácidos graxos (FABP4; também conhecida como aP2) é expressa
principalmente em adipócitos e macrófagos [ 81 ]. Ele desempenha um papel crítico na resistência à
insulina, aterosclerose e inflamação. O FABP4 é liberado dos adipócitos e seu nível é relativamente
mais alto do que outras adipocinas no soro [ 82 ]. Os níveis circulantes de FABP4 estão elevados em
distúrbios metabólicos relacionados à obesidade, como obesidade, resistência à insulina, diabetes,
hipertensão, aterosclerose e comprometimento da contratilidade miocárdica [ 83 , 84 , 85] Além disso,
os níveis circulantes de FABP4 são positivamente correlacionados com a adiposidade mostrada pelo
índice de massa corporal (IMC) e porcentagem de gordura corporal, enquanto que é negativamente
correlacionado com a concentração plasmática de adiponectina [ 86 ]. A obesidade aumenta a secreção
de insulina pelas células β pancreáticas. FABP4 promove a secreção de insulina in vitro e in vivo, e
altos níveis circulantes de FABP4 promove GSIS em humanos [ 87 ]. Por outro lado, a insulina suprime
a secreção de FABP4 dos adipócitos in vitro e em camundongos e humanos [ 87 , 88] Esses dados
sugerem que FABP4 aumenta a secreção de insulina das células β pancreáticas durante a obesidade,
como uma resposta adaptativa das células β com adiposidade, sugerindo que FABP4 é um biomarcador
pró-inflamatório detectável que pode refletir adiposidade e obesidade.
ASP é um fator autócrino de adipócitos que aumenta a
síntese de triglicerídeos da glicose e ácidos graxos livres (FFA) nos adipócitos [ 89 ]. Vários estudos
descreveram que os níveis plasmáticos de ASP estão aumentados em indivíduos obesos e
hiperlipidêmicos, e que níveis aumentados de ASP estão positivamente correlacionados com níveis
aumentados de TG [ 90 , 91 , 92 , 93 ]. Por outro lado, a perda de peso e o jejum, condições que
reduzem o TG, reduziram os níveis de ASP [ 91 , 93 ]. Além disso, a administração de ASP aumentou
a resistência à insulina induzida por dieta ricaem gordura (HFD) por aumento da resposta inflamatória
dos adipócitos [ 94] A insulina aumenta a absorção de ácidos graxos pelos adipócitos e inibe a hidrólise
da gordura dos adipócitos. ASP desempenha seu papel de forma aditiva e independente à ação da
insulina [ 95 ]. Além disso, ASP é um produto de clivagem do complemento 3 (C3), um componente
crítico do sistema imunológico inato [ 94 ]. Portanto, a falta de C3 resulta em deficiência de ASP e,
conseqüentemente, leva à diminuição dos níveis de leptina e redução da gordura corporal [ 94 ]. Além
disso, a perda de ASP contribuiu para o atraso na depuração de triglicerídeos e ácidos graxos pós-
prandiais [ 96 ]. Esses dados demonstram que o ASP tem poderosos efeitos anabólicos no AT.
Retinol-Binding Protein 4 (RBP4) é um fator secretado
por hepatócitos de 21 kDa e um transportador de retinol [ 97 ]. Recentemente, foi relatado que RBP4
também é secretado por adipócitos e macrófagos, bem como pelo fígado [ 98 , 99 ]. As concentrações
de RBP4 estão associadas a altos níveis de pressão arterial, colesterol, triglicerídeos e IMC, e estão
relacionadas a baixos níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL) [ 100 ]. Os níveis séricos de
RBP4 são altamente expressos em condições de resistência à insulina relacionadas à obesidade e DM2
[ 98 , 100 ]. RBP4 é mais acentuadamente expresso na gordura visceral do que na gordura subcutânea,
e a expressão RBP4 na gordura visceral é significativamente aumentada em indivíduos com obesidade
e DM2 [101 ]. Os níveis séricos de RBP4 estão positivamente associados aos níveis de mRNA de
RBP4 adiposo e à massa de gordura intra-abdominal. Os níveis de mRNA de RBP4 adiposo,
especialmente na gordura visceral, são inversamente correlacionados com o mRNA de GLUT4 e estão
positivamente ligados à adiposidade na resistência à insulina [ 101 ]. O tratamento de RBP4 suprimiu a
fosforilação estimulada por insulina do substrato 1 do receptor de insulina (IRS1) e ERK1 / 2 em
adipócitos humanos [ 102 ]. Além disso, o RBP4 levou à resistência à insulina por indução da
polarização das células T auxiliares CD4 + e inflamação do AT [ 103 ]. A redução dos níveis
inflamatórios de RBP4 pode ser um alvo promissor para o tratamento da resistência à insulina e
doenças relacionadas à obesidade [ 104 ].
A lipocalina-2 (LCN2) é abundantemente expressa nos ATs. LCN2,
também conhecido como lipocalina associada a neutrófilos gelatinase (NGAL), também é expresso no
fígado, rim, pulmão e macrófagos e neutrófilos [ 105 , 106 , 107 , 108 ]. Promove inflamação,
obesidade e resistência à insulina e desempenha um papel na remodelação da AT durante a obesidade
induzida por HFD [ 109 , 110 , 111 , 112 , 113 ]. A expressão e a secreção de LCN2 são induzidas por
vários estímulos inflamatórios, como lipopolissacarídeos (LPS) e IL1β [ 106 , 114] Em particular, o
fator de transcrição pró-inflamatório NF-κB e CCAAT / proteína de ligação do intensificador (C / EBP)
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2.2.5. Chemerin
2.2.6. Visfatina / PBEF / Nampt
se liga ao seu motivo de consenso no promotor LCN2 e regula a expressão de LCN2 [ 110 , 115 ]. A
expressão de LCN2 foi aumentada em AT e soro de indivíduos obesos, bem como em camundongos
obesos induzidos por dieta e genética [ 110 , 112 , 116 ]. Os níveis séricos de LCN2 se correlacionam
com a obesidade e o IMC, especialmente em mulheres gravemente obesas [ 117 ]. Além disso, a
deficiência de LCN2 atenuou a resistência à insulina induzida pelo envelhecimento e obesidade ao
inibir a 12-lipoxigenase, uma enzima que metaboliza os ácidos araquidônicos, e o fator de necrose
tumoral-α (TNF-α), um indutor crítico da resistência à insulina [ 118] Por outro lado, alguns estudos
mostraram que a depleção de LCN2 em camundongos aumentou a obesidade induzida por dieta,
resistência à insulina e aumentou a expressão de mediadores pró-inflamatórios, por causa da
termogênese prejudicada [ 119 ]. Foi ainda corroborado por outro estudo que mostrou que o LNC2
regulava o metabolismo oxidativo e a ativação do BAT de uma maneira adrenérgica independente [ 120
]. As razões para essas duas opiniões conflitantes em camundongos com deficiência de LNC2 são
atualmente desconhecidas. No entanto, acredita-se que os efeitos benéficos do LCN2 possam ser
limitados à termogênese ou ao metabolismo do BAT em camundongos.
A chemerina foi identificada como uma nova adipocina que regula a adipogênese e o
metabolismo dos adipócitos e promove a resistência à insulina [ 121 , 122 , 123 ]. É abundantemente
expresso em ATs, fígado e células imunes inatas [ 121 , 122 , 123 ]. Os níveis de chemerin estão
elevados no soro e ATs de pacientes com obesidade e DM2 e modelos de camundongos obesos e DM2,
como camundongos ob / ob e db / db [ 124 , 125 , 126 , 127 , 128] A chemerina desempenha um papel
na ativação das moléculas endoteliais (ICAM-1 e E-selectina), nas alterações vasculares
ateroscleróticas e na patogênese da doença cardiovascular no DM2 [ 127 , 129 ]. Além disso, os níveis
séricos de chemerin estão correlacionados com o acúmulo de gordura visceral abdominal, IMC, pressão
arterial, resistência à insulina e níveis de colesterol [ 130 ]. Chemerin circulante elevado prejudicou a
tolerância à glicose. De forma consistente, a injeção de chemerin recombinante agravou a intolerância à
glicose, reduziu os níveis séricos de insulina e impediu a captação de glicose no tecido em modelos de
camundongo de obesidade e diabetes [ 126 , 128] Essas observações sugerem que a chemerina é
metabolicamente prejudicial e promove resistência à insulina. Em contraste, a chemerina se liga ao
receptor órfão acoplado à proteína G CMKLR1 (ChemR23 ou DEZ) e regula a sinalização intracelular.
Chemerin e seu receptor ChemR23 promoveu a captação de glicose dependente de insulina em ATs [
131 ]. A perda de ChemR23 aumentou a infiltração de neutrófilos inflamatórios induzida por LPS,
devido à redução na resposta da chemerina [ 132 ]. Em células β pancreáticas, a chemerin e seu
receptor ChemR23 aumentaram a função das células β e GSIS, e melhoraram a tolerância à glicose [
133 ]. Esses efeitos antiinflamatórios da chemerin parecem ser de uma maneira dependente do
ChemR23.
A visfatina foi identificada como um fator 1 de aumento de colônias
de células pré-B (PBEF) e um fator de crescimento para precursores de células B no fígado, músculo
esquelético e medula óssea [ 134 ]. Os níveis circulantes de visfatina refletem a massa WAT e a
adiposidade e são dependentes da resistência à insulina [ 135 , 136 , 137 ]. Sua concentração é
acentuadamente aumentada em pacientes com DM2 concomitante à obesidade. Além disso, a visfatina
não é produzida apenas pelos ATs, mas também pelos neutrófilos [ 138 ]. Indivíduos com doenças
inflamatórias têm níveis elevados de visfatina circulante [ 139] Foi demonstrado que a visfatina e os
fatores inflamatórios influenciam-se mutuamente. A transcrição da visfatina foi influenciada pelo TNF,
IL-6 e glicocorticóides [ 139 ]. A visfatina também estimulou a secreção de TNF, IL-6 e IL-1β e
desencadeou a diferenciação de macrófagos e alorresponses induzidas por monócitos em linfócitos [
140 , 141] Estes sugerem que a visfatina medeia a sinalização pró-inflamatória. Por outro lado, a
visfatina desempenha um papel crítico na síntese do mononucleotídeo de nicotinamida (NMN) como
uma enzima fosforibosil transferase ((nicotinamida fosforibosiltransferase (NAMPT)). Administração
de NMN, um produto da reação NAMPT e um intermediário NAD + chave, intolerância à glicose
melhorada e sensibilidade à insulina hepática em DM2 induzido por HFD. Além disso, a biossíntese de
NAD + mediada por NAMPT melhorou a DM2 induzida por envelhecimento. Esses dados sugerem
que NAD + mediada por NAMPT contribuiria para a prevenção de obesidade e DMT2 por ingestão de
alto teor calórico e envelhecimento [ 142 ]. Além disso, a visfatina inibiu a apoptose das célulasβ e
desempenhou um papel benéfico na proliferação e função das células β [ 143 , 144] Coletivamente,
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2.2.7. Leptina
2.2.8. Vaspin
pensa-se que a visfatina é um mediador pró-inflamatório e pode exercer efeitos benéficos dependendo
das condições fisiológicas e nutricionais, como a biossíntese de NAD + mediada por NAMPT por
produção de NMN.
A leptina é um pró-inflamatória adipocina clássico, que foi identificado em ob / ob
murganhos ( ob também é conhecido como gene obeso ou Lep) [ 145 ]. A leptina também é conhecida
como o hormônio da saciedade que regula o peso corporal suprimindo a fome. É um hormônio
peptídico não glicosilado de 16 kDa que é sintetizado principalmente em células adiposas para regular
o controle de peso por meio de seu receptor cognato no hipotálamo [ 146 ]. Tem um papel importante
em vários processos celulares, incluindo função reprodutiva, fertilidade, puberdade, atividade, gasto de
energia, aterogênese, crescimento fetal, apetite e ingestão de alimentos [ 147 , 148 , 149] A leptina,
como um marcador de obesidade bem conhecido, aumenta a produção de TNF e IL-6 em monócitos [
150 ]. Também aumenta a proliferação celular, a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) e as
respostas migratórias em monócitos. Em macrófagos, a leptina promove a produção de ligantes CC-
quimiocina ativando a via de sinalização JAK2 / STAT3 [ 151 ]. Por outro lado, o lipopolissacarídeo
mediado pelo TNFα (LPS) induziu os níveis de leptina e estimulou a secreção de leptina pelos
adipócitos [ 152 ]. Existem duas formas circulantes de leptina - uma forma livre biologicamente ativa e
uma forma inativa que é ligada às proteínas plasmáticas [ 153] Os níveis de leptina circulante são
proporcionais à massa de gordura corporal tanto em camundongos quanto em humanos - indivíduos
obesos geralmente produzem níveis mais altos de leptina do que indivíduos magros [ 154 , 155 ]. Os
níveis de leptina estão correlacionados com doenças relacionadas com a obesidade, como enfarte do
miocárdio e acidente vascular cerebral [ 156 , 157 ]. A leptina estimulou a trombose dependente de
plaquetas e as moléculas de adesão vascular reguladas positivamente e os fatores do tecido
protrombótico [ 158 , 159 ]. Além disso, a leptina pode ser um marcador para os níveis de
triacilgliceróis densos em energia em AT. Em contraste, a deficiência de leptina e a resistência à leptina
induzem severa resistência à insulina [ 160] A administração de leptina normalizou a hiperinsulinemia
e a hiperglicemia e melhorou a resistência à insulina e a lipodistrofia [ 160 , 161 , 162 , 163 ]. Além
disso, a leptina estimula a oxidação de ácidos graxos e reduz o acúmulo de gordura corporal ao ativar a
proteína quinase ativada por AMP (AMPK) em não ATs, resultando em melhora da sensibilidade à
insulina [ 164 , 165 , 166 ]. Esses achados demonstram a capacidade da leptina de regular o
metabolismo da glicose e dos lipídios e seu potencial terapêutico na obesidade e no DM2.
A serpina derivada do tecido adiposo visceral (vaspina) é um membro da família dos
inibidores de serina protease [ 167 ]. Recentemente, foi proposto como um marcador útil associado à
obesidade, resistência à insulina e DM2 [ 168 , 169 , 170 , 171 , 172 ]. A vaspina humana foi
identificada como uma adipocina de 414 aminoácidos [ 167 ]. É produzida por vários tecidos, incluindo
TA, fígado, músculo esquelético, pâncreas, estômago e pele [ 173 , 174 , 175 ]. Ao contrário do
omentin-1, sua expressão não se restringe aos vWATs. É encontrado em 23% das viscerais e em 15%
das sWATs [ 172] Além disso, a vaspina é altamente expressa em adipócitos maduros, em vez de na
fração vascular do estroma de vWAT [ 176 ]. A concentração de vaspina sérica é alta em indivíduos
com obesidade e / ou DM2, e é menor em indivíduos com peso corporal normal do que naqueles com
sobrepeso [ 168 , 169 , 170 ]. O nível de mRNA de vaspin é aumentado pelo aumento da massa gorda,
diminuição da tolerância à glicose e diminuição da sensibilidade à insulina observada em indivíduos
com obesidade e DM2 [ 172 , 177 ]. Muitos estudos apóiam a vaspina sérica como um marcador
potencial de predição de obesidade e DM2. No entanto, acredita-se que esses níveis aumentados de
vaspina compensem a obesidade e o DM2 [ 178 ,179 , 180 , 181 ]. A administração de vaspina
recombinante melhorou a tolerância à glicose e a sensibilidade à insulina [ 168 , 182 ]. Além disso,
reduziu marcadamente a ingestão de alimentos, diminuindo a expressão de NPY e aumentando a
expressão de POMC no hipotálamo [ 183 ]. Os efeitos benéficos da vaspina no metabolismo da glicose
estão intimamente relacionados à sua capacidade de inibir a protease calicreína 7, que pode clivar e
degradar as cadeias A e B da insulina [ 184 ]. A vaspina inibe a degradação da insulina induzida pela
calicreína 7 e pode, consequentemente, estabilizar a insulina na circulação [ 184] Portanto, a melhora
do metabolismo da glicose com o tratamento com vaspina pode estar associada ao aumento da
concentração de insulina circulante. Esses achados sugerem que a vaspina é um alvo promissor para o
tratamento da obesidade e DM2.
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2.2.9. Resistina / ADSF
2.2.10. Apelina
2.2.11. Gremlin-1
A resistina é um fator secretor específico do tecido adiposo rico em cisteína
(ADSF) de 12,5 kDa, que está associado à resistência à insulina [ 185 , 186 ]. É conhecida como uma
adipocina pró-inflamatória. Os níveis circulantes de resistina aumentaram na obesidade genética e
induzida por dieta e diminuíram com o tratamento com o medicamento antidiabético rosiglitazona [
185 ]. A resistina recombinante desencadeou a resistência sistêmica à insulina em camundongos e
diminuiu a captação de glicose mediada pela insulina nos adipócitos [ 185 ]. Contrariamente, os níveis
de mRNA de resistina são diminuídos em WAT de camundongos obesos, e a administração de
anticorpo anti-resistina melhorou a resistência à insulina e os níveis de glicose no sangue [ 185 , 187 ,
188] Foi relatado que a infusão de resistina em roedores agravou a produção hepática de glicose e
desencadeou resistência hepática à insulina grave [ 189 ]. Em condições de jejum, a diminuição da
resistina reduziu parcialmente a produção de glicose hepática por meio da ativação da AMPK e da
inibição das enzimas gliconeogênicas hepáticas e da regulação da hiperglicemia associada à obesidade
[ 190 ]. Além disso, a depleção de resistina em camundongos com deficiência de leptina ( ob / ob ) e
obesidade induzida por dieta melhorou a produção de glicose hepática e aumentou a captação periférica
de glicose [ 191 ]. Supressor de sinalização de citocina 3 (SOCS-3) induzido por resistina, um inibidor
conhecido da sinalização de insulina, para regular o metabolismo da glicose [ 192] Embora haja
exceções, acredita-se que a resistina induza a resistência à insulina em camundongos. A síntese de
resistina em camundongos é limitada a adipócitos, enquanto em humanos, ela é expressa em um nível
baixo e é produzida por macrófagos e monócitos, mas não por adipócitos [ 193 ]. A sequência da
proteína e o padrão de expressão da resistina em humanos são diferentes daqueles em roedores. Ainda
não está claro se a resistina promove resistência à insulina em humanos [ 185 , 194 , 195 , 196 ].
A apelina foi identificada como uma adipocina que contribui para a regulação do
metabolismo da glicose de forma endócrina [ 197 , 198 ]. É um ligante endógeno do receptor acoplado
à proteína G e é expresso em vários tecidos, como os músculos esqueléticos, coração, estômago e
sistema nervoso central (especialmente no hipotálamo), bem como nos ATs [ 199 , 200 ] Uma alta
circulação de apelina é observada em pacientes com obesidade e DM2 e estáassociada à resistência à
insulina e hiperinsulinemia in vivo e in vitro [ 197 , 201 , 202 , 203 ]. Deterioração induzida por apelina
do metabolismo da glicose mediada por impedimento de GSIS [202 ]. O aumento da apelina circulante
inibiu a liberação de insulina e impediu o metabolismo da glicose em camundongos. Além disso, a
apelina diminuiu o número de adipócitos e aumentou o tamanho das gotículas de lipídios controlando a
ativação de G (q), G (i) e AMPK, sugerindo que a apelina regularia negativamente a lipólise em ATs [
204 , 205 ]. Por outro lado, a apelina promoveu a captação de glicose pela ativação da via de
sinalização AMPK e AKT no músculo sóleo [ 206 ]. Em modelos obesos e resistentes à insulina, a
administração de apelina melhorou a tolerância à glicose e a utilização da glicose, indicando que a alta
circulação de apelina pode ser um fenótipo de resistência à apelina ou uma adaptação do corpo aos
níveis elevados de apelina [ 206] Além disso, muitos estudos relataram os efeitos benéficos da apelina
na fibrose hepática, contratilidade cardíaca, pressão sanguínea, homeostase cardiovascular e de fluidos,
ingestão de alimentos, proliferação celular e angiogênese [ 203 , 207 , 208 ]. Mais estudos são
necessários para compreender os efeitos da apelina em condições fisiológicas e patológicas.
Gremlin é uma glicoproteína que pertence à família Dan (neuroblastoma) [ 209 ].
Ele exerce um efeito inibitório formando heterodímeros com a proteína morfogenética óssea (BMP)
que pertencem à família do fator de crescimento transformante beta (TGF-β) [ 210 , 211 ]. Três formas
alternativas de splicing de gremlin - gremlin1, gremlin2 e gremlin3 - foram identificadas, e gremlin1 é
a isoforma mais comum [ 209 ]. Gremlin1 é uma proteína da superfamília de nó de cisteína de 184
aminoácidos (25 kDa) com um anel de oito membros [ 212 ]. Gremlin1 secretado de (pré) adipócitos
liga-se diretamente a BMP4 e impede sua interação com os receptores de BMP [ 212] A BMP4 está
envolvida no processo que determina o destino das células precursoras adiposas em direção à linhagem
adiposa branca e é induzida durante a diferenciação de pré-adipócitos em humanos [ 213 , 214 , 215 ,
216 ]. Além disso, a expressão de BMP4 em WAT de camundongos levou a alterações do tipo marrom
em sWAT e estimulou a transição de branco para marrom [ 215 , 217 ]. A obesidade hipertrófica está
associada à disfunção de AT e resistência à insulina e é parcialmente causada por adipogênese
subcutânea prejudicada [ 216 ]. Gremlin1 está aumentado na obesidade hipertrófica em humanos, um
20/09/2021 Assinaturas derivadas do tecido adiposo para obesidade e diabetes tipo 2: adipocinas, batocinas e microRNAs
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6617388/ 11/45
estado de resistência à BMP4. Pensa-se que o aumento de Gremlin1 contribui parcialmente para a
resistência de BMP4 na obesidade hipertrófica [218 , 219 ]. Além disso, o efeito apareceu de forma
proeminente na adipogênese bege / marrom ao invés da adipogênese branca.
3. Batokines
Além da função clássica bem conhecida de armazenar o excesso de energia na forma de triacilglicerol,
os adipócitos também estão envolvidos na dissipação de energia na forma de matéria não física, o calor.
Desde a descoberta da função termogênica dos adipócitos, foi sugerido que esses adipócitos produtores
de calor são divididos em dois grupos - adipócitos marrons clássicos e adipócitos parecidos com
marrons (também conhecidos como bege ou brite) com base em sua origem, localização, e recursos de
desenvolvimento. Além disso, embora pertençam ao AT e tenham um perfil diferente do WAT, o BAT e
o WAT bege podem secretar vários peptídeos e não peptídeos. Esses fatores secretores aumentam a
atividade termogênica regulando a hipertrofia e hiperplasia nos adipócitos e também ajudam a atingir a
atividade máxima regulando a vascularização, a inervação, e utilização de substrato em TAs, processos
que são integralmente necessários quando expostos a um ambiente frio prolongado. Nesta seção,
incluímos fatores que são secretados especificamente de BAT ou WAT bege - as chamadas batocinas -
com base em seus efeitos funcionais sobre os alvos (Figura 4)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6617388/figure/jcm-08-00854-f004/