Diabetes Mellitus

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DIABETES MELLITUS – HIPOGLICEMIANTES 
 
 
Fisiopatologia: 
O DM1 é menos comum na população geral quando comparado ao DM2. Na infância, o DM1 é 
o tipo de DM mais frequente – corresponde a 90% dos casos, com um aumento expressivo 
sobretudo na população abaixo de 5 anos de idade. 
O diabetes é um grupo de doenças metabólicas caracterizadas por hiperglicemia e associadas a 
complicações, disfunções e insuficiência de vários órgãos, especialmente olhos, rins, nervos, 
cérebro, coração e vasos sanguíneos. Pode resultar de defeitos de secreção e/ou ação da 
insulina envolvendo processos patogênicos específicos, por exemplo, destruição das células 
beta do pâncreas (produtoras de insulina), resistência à ação da insulina, distúrbios da 
secreção da insulina, entre outros. 
 
DM1: geralmente ocorre na infância, não há produção de insulina e é considerada autoimune 
porque há destruição das células beta pancreáticas e o paciente não produz insulina. 
• Tratamento: insulina 
• Sintomas: cansaço, sede, aumento de apetite, emagrecimento e urina aumentada 
 
DM2: geralmente ocorre na vida adulta e o paciente produz insulina, mas não é suficiente para 
ativar os receptores, então o glut não vai para membrana. Perda progressiva de secreção de 
insulina combinada com resistência à insulina. 
• Sintomas: cansaço, ganho de peso e sede 
• Tratamento: hipoglicemiantes 
• Consequências da diabetes: cegueira, doenças cerebrovasculares, doenças 
cardiovasculares, insuficiência renal, amputações de membros inferiores 
 
Homeostasia da glicose: 
Em jejum: baixos níveis de insulina e maior concentração de glucagon 
Glicose 4,4-5mM 
Ácidos graxos – níveis próximos de 400uM 
Fonte de glicose – fígado 
Fonte de ácidos graxos – tecido adiposo 
 
Estado prandial: os nutrientes elevam a produção de glicose plasmática. Portanto, nesse 
período há um aumento da insulina, já que precisamos tirar a glicose do sangue e levar para o 
fígado. 
• Produção de glicose e lipólise são inibidas 
• A insulina aumenta a oxidação da glicose 
• Aumento de síntese de glicogênio, gordura e proteína 
O encéfalo detecta as concentrações plasmáticas de glicose e fornece impulsos aferentes 
reguladores que contribuem para a homeostasia energética 
Fatores de risco: 
• Sedentarismo 
• Excesso de peso 
• Crescimento e envelhecimento populacional 
• Rápida urbanização 
• Etnia: afro-brasileiro 
• Síndrome do ovário policístico 
• Hipertensão arterial 
• História familiar 
• Maior sobrevida dos diabéticos 
 
Tipos: 
DM tipo 1: 
Tipo 1A – deficiência de insulina por destruição autoimune das células beta comprovada por 
exames laboratoriais 
Tipo 1B – deficiência de insulina de natureza idiopática 
 
DM tipo 2: 
Perda progressiva de secreção de insulina combinada com resistência à insulina 
 
DM gestacional: 
Hiperglicemia de graus variados diagnosticada durante a gestação, na ausência de critérios de 
DM prévio 
 
Outros tipos: 
• Monogênicos (MODY) 
• Diabetes neonatal 
• Secundário a endocrinopatias 
• Secundário a doenças do pâncreas exócrino 
• Secundário a infecções 
• Secundário a medicamentos 
 
 
Diagnóstico: 
Glicemia em jejum: não faz diagnóstico logo de cara, tem que pedir repetições 
 
Teste oral de tolerância a glicose: 
 
Teste da hemoglobina glicada (HbAlc) demonstra como está o nível da glicose no sangue do 
paciente num período de 2/4 meses 
 
Teste de aleatório a glicose plasmática: analisa a curva 
 
 
Objetivos da farmacoterapia: 
Tratar sintomas da hiperglicemia (fadiga, poliúria, perda de peso) 
Prevenir e diminuir as descompensações agudas 
Prevenir e diminuir as complicações de órgãos alvos 
 
 
 
SECREÇÃO DE INSULINA: 
-Glicose precisa entrar nas células beta pancreáticas através do transportador GLUT2 para 
ocorrer a secreção de insulina. 
-Quando a glicose entra, ela é fosforilada (metabolizada) em glicose 6 fosfato, ativando a via 
glicolítica, aumentando o metabolismo da glicose, gerando seu produto = ATP. (baixas 
concentrações de ATP não abrem o canal) 
-ATP faz fechamento de canal de potássio e despolariza a célula 
-Dentro da célula tem um canal de K dependente de ATP. O aumento da produção de ATP vai 
INIBIR este canal, portanto, o K que tem a tendência a sair da célula, vai se acumular no meio 
intracelular. 
-O aumento da K intracelular, vai tornar o meio mais POSITIVO, isso irá aumentar o potencial 
de membrana estimulando a abertura do canal de cálcio dependente de voltagem, assim, 
haverá um aumento de cálcio intracelular que mobilizará as vesículas até a membrana, 
ocorrendo exocitose de insulina. 
 
 
 
 
 
 
FÁRMACOS 
• Estimula secreção de insulina pelo pâncreas (hipoglicemiantes) 
• Aumenta a sensibilidade do receptor pra interagir com a insulina (anti-
hiperglicemiantes) 
• Moduladores de absorção (diminui absorção de carboidratos) 
• Inibidores de SGLT2 (transportadores presentes no intestino que levam glicose para o 
sangue, do tipo 2 ta presente no rim, então ele faz a reabsorção na urina e ela volta 
pro sangue, ao invés de eliminar na urina. Então esse fármaco faz com que a glicose 
seja eliminada na urina. 
 
SECRETAGOGOS DE INSULINA: 
SULFONILUREIAS: 
-Efeito de longa duração 
-Mecanismo de ação: bloqueia canal de K dependente de ATP, porque vai manter mais K 
intracelular, visto que sua tendência é sair da célula. Assim, vai estimular a entrada de cálcio 
através do canal de cálcio VD. 
• Despolarização e influxo de cálcio 
• A liberação de insulina requer células beta funcionais. 
• Vale lembrar: os receptores de insulina não respondem bem na DM2 porque o 
paciente é inflamado, então as citocinas afetam esses receptores 
• O paciente diabético já tem muita glicose, então teoricamente era para esse processo 
estar acontecendo. O fármaco serve pois os receptores não funcionam. 
 
Quem são esses fármacos: 
-Primeira geração: clorpropamida e tolbutamina 
Nesse caso, os de primeira geração duram mais no organismo, o que pode ser perigoso devido 
a hipoglicemia 
-Segunda geração: glibenclamida, glipizida e glimepirida 
Menor risco de hipoglicemia 
 
Indicação pra esses medicamentos: 
-DM2 fase inicial com presente de células beta 
-Glibenclamida, apesar de ser um risco de hipoglicemia, pouco atravessa a placenta, então é 
uma escolha para gestantes (disfunção renal) 
-Controle de glicemia em jejum e redução de hemoglobina glicada 
Contraindicação: 
• DM1 
• Gestantes e lactantes 
• Insuficiência renal e hepática (primeira geração) 
• Essa classe de medicamentos pode ter interação com alimentos, então sempre utilizar 
em jejum 
 
Fármacos que aumentam e diminuem sua ação: 
 
Efeitos colaterais: 
• -Hipoglicemia (cuidado com glibenclamida e clorpropamida) cuidado com idosos e 
incapacitantes 
• -aumentam apetite e massa corporal 
• -sintomas do TGI 3% (náuseas e vômitos) 
• -icterícia colestática e erupções cutâneas 
• -raramente lesão de medula óssea 
 
METIGLINIDAS: 
-Efeito rápido e de curta duração 
Mecanismo de ação: o mesmo das Sulfonilureias, bloqueio dos canais de K e influxo de Ca. 
Porém, são menos potentes 
 
-São reguladores glicêmicos pós prandiais, portanto, o paciente pode fazer o uso antes das 
refeições 
 
Quem são esses fármacos: 
Repaglinida (mais forte) e nateglinida 
 
Interações medicamentosas: 
-Fármacos que inibem a CYP3A4 (fluconazol, itraconazol, eritromicina e claritromicina) 
aumentam o efeito hipoglicemiante da repaglinida 
-Fármacos que induzem essa CYP, reduzem o efeito hipoglicemiante (barbitúricos, 
carbamazepina e rifampicina) 
 
Efeitos colaterais: 
Hipoglicemia (baixo risco) 
Aumento de massa corporal 
 
INCRETINOMIMETICOS: 
Ações do GLP-1 (incretina) em diferentes tecidos 
 
 
O GLP 1 é um peptídeo semelhante ao glucagon 
• Secretado no intestino após refeições 
• Aumenta secreção de insulina antes da glicose ser absorvida 
• Inibesecreção do glucagon 
• Diminui esvaziamento gástrico e retarda absorção de alimento 
• Aumenta saciedade 
• Seu efeito é inibido pela enzima DPP-4 
 
 
Mimeticos das incretinas: 
Análogos do hormônio GLP-1 e agonistas dos receptores GLP1 
Temos fármacos que são miméticos, ou seja, IMITAM a ação da GLP-1, aumentando secreção 
de insulina e diminuindo o apetite. 
Outros atuam como AGONISTAS DE RECEPTORES GLP-1 
 
 
Quem são eles: 
• -Liraglutida (injeção subcutânea) 
Agonista GLP-1 e mais eficiente que exenatida 
 
• -Exenatida 
Mimetiza o efeito da GLP1 
Injecao antes das refeições 
Utilizada em associação com metformina, sulfonilureias ou até insulina basal 
Clearance renal (medida da taxa de filtração glomerular) 
 
Uso clínico: 
• DM2 
• Diminui glicose pós prandial por aumentar insulina e diminuir glucagon 
• Reduz acúmulo de gordura hepática 
 
 
Contraindicação: 
• DM 1 
• Pode dar hipoglicemia 
• TGI (nausea e vomito) 
• Pancreatite é menos comum, mas se acontecer será grave 
 
INIBIDORES DA ENZIMA PLASMATICA DPP 4: 
-Enzima responsável por degradar incretinas (GLP1 por exemplo) 
 
Mecanismo de ação: Inibem a degradação de GLP-1 e GIP 
Redução em até 95% das atividades enzimáticas DPP-4 
Aumentam a concentração circulante de GLP-1 e insulina dependente de glicose e diminui 
concentração de glucagon 
 
Quem são os fármacos: 
Sitagliptina, saxagliptina, linagliptina e vildagliptina 
 
Uso clínico: 
• DM2 
• Monoterapia ou associação (metformina, sulfonilureia, tiazolidinedionas, insulina) 
• Diminui nível de hemoglobina glicada 
 
Contraindicação: 
• DM1 
• Cetoacidose diabética 
• Gravidez 
• Lactantes 
 
Advertências: 
É necessário ajustar a dose em pacientes renais 
Pode causar hipoglicemia associado a sulfonilureias e insulina 
-NAO aumenta peso e nem causa hipoglicemia sozinhos 
 
 
Efeitos colaterais: 
• Dor abdominal 
• TGI (náusea, vomito e/ou diarreia) 
• Aumento discreto de creatinina 
• Pancreatite 
 
 
 
SENSIBILIZADORES DE INSULINA: 
-Melhoram a sensibilização do receptor pela insulina 
Quem temos: Biguanidas (classe de fármacos hipoglicemiantes) representado pela 
METFORMINA 
Mecanismo de ação: efeito intracelular, ativa proteína quinase por AMP 
Metformina ativa ampk e seus efeitos são: 
Tecido adiposo = aumenta captação e oxidação de glicose, diminuindo lipólise 
Fígado = diminui produção de glicose hepática, aumenta glicogênese, diminuí lipogênese 
Músculo = aumenta glicólise 
 
Melhora captação de glicose pelo músculo periférico, aumenta atividade do receptor de 
insulina, inibição da síntese de ácidos graxos, diminui peso corporal e reduz níveis séricos de 
lipídios. 
 
Aumento na produção de AMP mitocondrial, depois esse AMP sai da mitocôndria e tem o 
AMPK ativado no citosol, e vai levar todo o mecanismo, melhorando sensibilidade da insulina 
melhorando os receptores da insulina, melhora transporte de glicose p dentro das células. 
 
 
Metformina associada a outros fármacos: porque aumenta atividade do receptor da insulina, 
principal problema de DM2. É associada a fármacos que estimulam secreção de insulina. 
RESUMINDO: 
 
Uso clínico: 
• DM 2 
• Obesos resistentes à insulina 
• Síndrome do ovário policístico 
Contraindicação: 
• DM1 
• Cetoacidose diabética 
• Insuficiência hepática e renal 
• Contrastes iodados: pelo risco renal, descontinuar, já que a associação do fármaco 
com o iodo pode afetar os rins do paciente 
• ICC descompensado 
• Gravidez: categoria de risco B e lactantes 
Metformina associada a outros fármacos: porque aumenta atividade do receptor da insulina, 
principal problema de DM2. É associada a fármacos que estimulam secreção de insulina. 
Farmacocinética: 
• Absorção intestino delgado 
• Não se liga a proteínas plasmáticas 
• Eliminação renal não metabolizada 
Efeitos colaterais: 
• Acidose láctica 
• Diarreia 
• Dispepsia 
• Flatulências 
• Náuseas 
• Vômitos 
• Deficiências de cobalamina (vitamina B12) por interferência na absorção 
 
TIAZOLIDINEDIONAS: pouco utilizado 
• Depende da presença de insulina 
• Potencializam a ação da insulina nos tecidos alvos 
• Diminui a liberação de glicose hepática 
• Agonista potente e altamente seletivo do receptor PPARy 
• PPARy modula a transcrição de vários genes responsivos à insulina (GLUT 4) envolvidos 
no controle do metabolismo da glicose e dos lipídeos. Aumenta produção de glut4 – 
transportador de glicose. 
• Diminui a resistência à insulina diminuindo glicose do sangue 
• Diminui TG livre e aumento HDL 
-Pioglitazona: único fármaco ainda no mercado (os outros com risco maior de alterações 
hepáticas e cardiovasculares) 
 
Farmacocinética: 
Absorve em 2h e indiferente à alimentação 
Metabolismo hepático 
Efeitos colaterais: 
• Edema e ganho de peso com aumento do risco de insuficiência cardíaca e de fraturas 
• Aumento de fraturas 
• Aumento do LDL 
Contraindicação: 
• Pacientes com insuficiência hepática e renal 
• ICC 
• Gestantes e lactantes 
 
Uso clínico: 
DM 2 
Utilizada associada a outra medicação porque sozinho demora muito para ter efeito 
(metformina, sulfonilureia, insulina) 
 
INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDADE: modulador da absorção no TGI 
-Arcabose, miglitol, voglibose 
-Alfa-glicosidases convertem carboidratos complexos em monossacarídeos, é uma enzima que 
quebra carboidrato presente no intestino. Os fármacos inibem essa enzima, então tem 
diminuição na absorção de carboidratos porque eles não serão quebrados 
 
Contraindicação: 
• DM 1 
• Gestantes e lactantes 
• Portadores de doença intestinal inflamatória 
 
Efeitos colaterais: 
• Flatulência, diarreia e dor abdominal 
• Efeito antidiabético fraco 
 
INIBIDORES DO CO-TRANSPORTADOR SÓDIO-GLICOSE: SGLT2 
GLIFOZINA 
SGLT2 principal transportador responsável pela reabsorção renal de glicose 
-Canagliflozina, Dapagliflozina, Empaglifozina, Dapafliflozina + metformina 
A inibição dele faz com que ele perca 70g de glicose por dia pela urina 
Uso clínico: 
• Aumentam a excreção de glicose (glicosúria) 
• Perda calórica e redução de peso devido glicosúria 
• Uso em associação com outras drogas VO ou insulina 
• Combinação com metformina e inibidores DPP4 
Contraindicação: 
• DM 1 
• Insuficiência renal crônica 
 
Efeitos colaterais: 
Risco aumentado de infecção genital e trato urinário 
Risco de fratura? Metabolismo do Ca 
 
 
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