Hipoglicemiantes orais e Insulinoterapia

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Hipoglicemiantes orais e 
Insulinoterapia 
 
Diabetes Mellitus 
 
Definição: Grupo de doenças 
metabólicas caracterizadas por 
hiperglicemia, devido a defeito na 
secreção de insulina, na sua ação, 
ou ambos. A hiperglicemia crônica 
está associada a longo prazo com 
dano, disfunção e falência de 
diversos órgãos, especialmente os 
olhos (retinopatia diabética), rins 
(Nefropatia diabética), nervos 
(neuropatia periférica diabética), 
coração e vasos sanguíneos 
(diabetes ocupa um lugar especial 
como fator de risco para doenças 
cardiovasculares). 
 
A causa da hiperglicemia o defeito 
na secreção de insulina OU ela não 
está funcionando, OU em ambos. 
Ou seja, defeito na quantidade e/ou 
qualidade. 
 
X. Diabetes Mellitus 
 
Sintomas: 
 
• Hiperglicemia à aumenta a 
liberação de glicose pelo 
fígado porque o diabético 
tem gliconeogênese que é a 
síntese de glicose a partir de 
substâncias que não são os 
carboidratos, então o fígado 
produz glicose porque a 
falta de entrada da glicose na 
célula sinaliza para o fígado 
essa falta, e este pensa que 
está faltando glicose e 
começa a produzir a glicose 
piorando os níveis 
glicêmicos. Além disso, há a 
diminuição da captação pelo 
musculo esquelético. 
• Glicosuria à os níveis de 
glicose dentro do túbulo 
renal são tão grandes que a 
capacidade da proteína 
transportadora de reabsorver 
é menor. 
• Poliúria 
• Polidipsia 
• Cetose e desgaste proteico 
à degradação de gorduras 
em acetil-coA à perda de 
massa magra, então o 
individuo se sente fraco, 
prostrado. 
 
Complicações vasculares e 
neurológicas à perda de 
sensibilidade, formigamento das 
extremidades. 
 
Tipos de D.M: 
1. DM dependente de insulina 
(tipo 1) – juvenil – genético 
ou autoimune. 
Larissa Irigoyen (T16A) Profº Adilson Farmacologia I 
2. DM não dependente de 
insulina (tipo 2) – adulto – 
multifatorial. É o mais 
comum correspondendo a 
90% dos casos, acometendo 
mais os adultos. Tem o fator 
genético importantíssimo, 
mas é multifatorial muito 
relacionado a obesidade, 
sedentarismo. 
3. DM gestacional 
 
 
 
Principais características 
 
DM tipo 1 
 
• Predomínio em idade < 20 
anos 
• Deficiência absoluta de 
insulina (destruição 
autoimune) 
• Individuo magro 
• Sintomas: Polidipsia, 
poliúria, polifagia e 
emagrecimento 
• Descompensação tipo 
cetoacidose 
• Herança associada ao 
sistema HLA 
 
DM tipo 2 
 
• Predomínio em idade > 40 
anos 
• Deficiência relativa + 
resistência a insulina 
• Individuo geralmente obeso, 
sedentário e hipertenso 
• Início insidioso, as vezes 
assintomático ou por 
complicações crônicas 
• Descompensação do tipo 
coma hiperosmolar 
• Herança poligênica 
 
Diabetes e Morbidade 
 
Primeira causa de cegueira 
adquirida 
Primeira causa de ingresso a 
programas de diálise no Primeiro 
Mundo e entre as 3 causas mais 
frequentes na América Latina 
Importante determinante de 
amputações de membros inferiores 
Entre os principais fatores de risco 
cardiovascular 
 
XI. Tratamento do diabetes 
 
A) Insulinoterapia 
 
a. D.M Tipo 1 
b. D.M Gestacional 
c. D.M Tipo 2 (se 
necessário) 
 
B) Hipoglicemia orais 
 
a. D.M Tipo 2 
 
 
 
 
 
 
Tipos celulares das ilhotas 
de Langerhans 
 
 
 
 
 
• 51 AA 
• 2 cadeias A e B 
• Síntese dirigida DNA ou 
RNA 
• Precursor proinsulina 
• Quantidade quimolares 
• Pâncreas humano à 8 mg de 
insulina à 200 unidades. 
Quando comemos algo que 
contêm carboidratos, o nível 
glicêmico sobe, então o 
pâncreas libera a insulina já 
pronta e haverá o estimulo 
para a síntese afim de repor 
o estoque, porque não daria 
tempo para estimular a 
síntese, produzir o AA e 
liberar, por isso trabalhamos 
com a reserva de insulina. 
 
 
 
Insulina: Secreção 
 
A secreção de insulina (aquela 
pronta na reserva) e bem rápida e 
depende de secretagogos que são 
substâncias que estimulam a 
liberação de insulina, como a 
glicose, manose, leucina e arginina 
e atividade parassimpática/vagal. 
Aumenta a glicemia à leva ao 
aumento ATP intracelular na 
célula beta à que promove o 
fechamento de canais de potássio 
à estimula a despolarização das 
células besta à estimulando a 
abertura dos canais de cálcio. 
Estimula a secreção de insulina. 
AMPc, trifosfato de inositol, 
Diacilglicerol. 
 
Insulina: degradação 
• Fígado e rim 
• Glutationa insulina 
transidogenase (insulinase) 
• Proteólise 
• Fígado 60% e Rim (35-
40%) 
• Inversão no diabético 
 
Efeitos da insulina sobre 
seus alvos celulares 
 
• Armazenamento de glicose 
e gordura 
• Crescimento celular e 
funções metabólicas 
 
A – Acao da insulina sobre os 
transportadores de glicose: 
 
• GLUT-1 – Todos tecidos, 
cérebro, eritrócitos 
• GLUT-2 – Células beta, 
fígado, rim e intestino 
• GLUT-3 – cérebro, rim e 
placenta 
• GLUT-4 – único glut 
dependente de insulina, 
todos os outros GLUTs são 
independentes de insulina, 
ou seja, não precisam da 
presença de insulina para 
transportar glicose. Musculo 
e tecido adiposo 
• GLUT-5 – intestino e rim 
 
B – Acoes sobre o fígado 
 
Reversão das acoes catabólica 
produzidas pela deficiência de 
insulina: 
• Inibe a glicogenólise 
• Inibe a conversão de AA e 
AG em cetoácidos 
• Inibe a conversão de AA em 
glicose 
 
Acao anabólica: 
• Glicogênese 
• Aumento TG (triglicérides) 
e VLDL 
C- Efeitos sobre o músculo 
 
Aumento da síntese proteica: 
• Aumenta o transporte de AA 
• Aumenta a síntese 
ribossomal 
 
Aumento da síntese de glicogênio: 
• Aumento o transporte de 
glicose 
• Induz a glicogênio sintetase 
e inibe a fosforilase 
 
D- Efeito sobre o tecido adiposo 
 
• Aumento do 
armazenamento de TG 
• Inibição da lipase 
intracelular 
• Transporte de glicose para o 
interior da célula 
• Redução da lipólise 
 
Principais tipos e duração 
de acao das preparações de 
insulina: 
 
1- Insulina de acao ultracurta: 
 
Insulina Lispro: 
Monomérica produzida por 
tecnologia recombinante 
Alcança níveis séricos máximos 
em 1 hora 
Sua ação raramente utrapassa 3-4 
horas 
5-30 in. pré-prandial → DMID 
 
2- Insulina de acao ultracurta: 
 
Insulina zinco cristalina solúvel 
– REGULAR 
Efeito aparece dentro de 30min. 
Duração de 5-7 horas 
Passível de administração EV 
Tratamento da cetoacidose 
diabética 
Tratamento agudo: infecções e 
cirurgias 
 
3- Insulina de acao 
intermediária e de longa 
duração 
 
3.1 Insulina lenta 
30% semilenta e 70% 
ultralenta 
Absorção rápida com efeito 
prolongado 
Agente terapêutico útil 
 
3.2 Insulina ultra-lenta 
administrada com insulina 
regular à DMID 
fracionamento em duas ou 
mais doses 
não devem ser misturadas a 
insulina regular 
 
3.3 Insulina NPH (protamina 
neutra Hagedorn) ou 
isofana 
Acao intermediária 
 Absorção após 
hidrolise da protamina 
 Misturada com 
insulina regular a Lispro 
 
Espécies de insulina: 
• Insulina Bovina e 
Suina 
• Insulina Humana 
 
 
 
 
 
 
 
Sistema de administração 
da insulina 
 
A. Injeção subcutânea 
B. Injetores portáteis 
C. Dispositivo de infusão 
subcutâneo 
D. Insulina inalada 
 
Hipoglicemiantes orais 
 
1. Sulfoniluréias 
 
 
 
 
CLORPROPAMIDA é de 1ª 
geração (antiga) – Duração muito 
longa e eliminação pela urina à 
Crises hipoglicémicas graves, 
prolongadas (internar sempre). 
–Cuidado nos idosos, pela 
insuficiência renal. 
–Rubor intenso com álcool (efeito 
dissulfiram) à potencializa a acao 
do álcool, levando ao rubor facial. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
GLIBENCLAMIDA, 
GLIPIZIDA e GLIMEPIRIDA: 
2ª geração. 
 
Equivalentes na ação 
hipoglicemiante 
Diferenças de farmacocinética 
– Glipizida se metaboliza no 
fígado à ótimo na insuficiência 
renal e pacientes > 65 anos 
– Glimepirida pode ser tomado em 
tomada única diária 
Age bloqueando os canais de 
potássio. Quando fecha esses 
canais, represa o potássio dentro da 
célula, aumentando o ATP à 
aumentando o AMPc à abrindo 
canais de cacio, para liberar a 
insulinaque já está na 
reserva/estoque. 
Então age facilitando o fechamento 
dos canais de potássio, despolariza 
a membrana e abre canais de 
cálcio, que libera a insulina. 
 
Absorção, metabolismo e 
excrecao: 
• Absorção pelo trato gastro-
intestinal 
• Ligação a proteínas 
plasmáticas (90%) 
• meia vida rápida (3-5 h), 
mas efeito prolongado. 
• Metabolismo hepático 
• Excreção urinária 
 
Usos terapêuticos: 
• D.M. tipo 2 associadas com 
dieta 
• D.M. tipo 2 combinada com 
insulina 
 
Efeitos colaterais: 
• Relacionada com a duração 
do medicamento à pior 
com a clorpropamida 
(paciente “pulou” refeições) 
• Evitar glibenclamida em 
idosos e em pacientes com 
problemas renais 
• Estimulam o apetite à 
ganho de peso à cuidado 
em obesos 
• Rash cutâneo 
 
 
 
OUTROS FÁRMACOS QUE ­ 
SECREÇÃO DE INSULINA 
 
2.1. Repaglinida (Prandin) 
(Derivado do ácido benzóico) 
 
Absorção e Metabolismo: 
• abs. rápida, pelo trato 
gastro-intestinal 
• meia-vida: 1h 
• metab. hepático (maior 
parte) e renal 
Efeitos colaterais: 
• hipoglicemia 
 
2.2. Nateglinida (Starlix) 
Derivado da D-fenilalanina 
↑ Secreção rápida, mas menos 
sustentada 
- adm. 1-10 min antes das refeições 
-menos hipoglicemia 
 
Absorção e Metabolismo: 
• Rápida, pelo trato gastro-
intestinal 
• Meia-vida: 1h 
• Metab. hepático (maior 
parte) e renal 
 
Uso terapêutico: 
• Redução glicemia pós-
prandial no diabetes tipo 2 
(Derivado da D-
fenilalanina) 
 
REPAGLINIDA e 
NATEGLINIDA 
 
• Atuam igual às 
sulfoniluréias, no canal 
KATP 
• Nateglinida compete com 
glibenclamida no mesmo 
ponto 
• Reduz a placa de ateroma na 
carótida à essa seria a 
vantagem dele sobre os 
outros remédios. 
 
 
 
 
 
 
3. Biguanidas 
 
Mecanismo de acao: 
- Diminui produção hepática de 
glicose (gliconeogênese) 
- Aumenta ação da insulina no 
músculo e tec. adiposo 
- Anti-hiperglicemiante (não 
interfere insulina) 
 
Absorcao e excreção: 
- Intestino delgado, excretada na 
urina (inalterada) 
- Não liga à proteínas plasmáticas 
- Meia-vida curta, adm. 2-3x ao dia 
às refeições (máx. 2,5g/dia) 
 
Uso terapêutico 
- Sozinha ou associado com 
sulfoniluréias e/ou insulina 
- Reduz complicações vasculares e 
infarto (menos dislipidemia) 
- Pacientes obesos c/ resistência à 
insulina 
 
Frequentes: gastrintestinais 
 Diarreia, flatulência, 
epigastralgia, náuseas 
Normalmente, transitórios 
à paciência e esperar 1-2 semanas 
 
Raridade, mas muito grave: 
acidose lática 
–Evitar em circunstâncias 
que a favoreçam 
• Insuficiências renal / 
hepática / cardíaca / respiratória 
• Gravidez 
 
 
 
 
 
 
 
4.Tiazolidinedionas 
(GLITAZONAS) 
 
à troglitazona 
à tosiglitazona 
à pioglitazona 
 
Mecanismo de acao: 
Efeitos análogos à metformina à 
SEM HIPOGLICEMIAS 
Agonistas seletivos para receptor g 
ativado por proliferador de 
peroxissoma (PPARg) 
 
• Diminuem resistência 
periférica insulina (requer 
insulina p/ agir) 
• Diminuem produção de 
glicose pelo fígado 
• Aumentam transportadores 
de glicose no músculo e 
tecido adiposo 
• Ativam genes que regulam 
metabolismo de ácidos 
graxos 
 
Metabolismo: 
Fígado 
 
Efeitos adversos: 
• Houve sérios problemas 
hepáticos com as primeiras 
utilizadas (Troglitazona, já 
retirada) à observar a 
função hepática 
• Ganho de peso e retenção 
hídrica à cuidados na ICC 
• Proibidas em grávidas. 
• Aditivas com outros 
hipoglicemiantes orais à 
em alguns países, proibido o 
uso com insulina 
 
 
 
 
 
5. Inibidores de a-glucosidase 
Acarbose 
Miglitol 
 
 
 
Mecanismo de acao: 
• inibição da a-glucosidase 
intestinal, diminuindo a absorção 
de carboidratos. • bloqueia o 
aumento da glicose plasmática 
pós-prandial no diabetes tipo 1 e 2 
 
Uso terapêutico: 
• pacientes idosos com hiperglicemia 
pós-prandial. 
 
 
 
 
 
 
 
 
6. Gliptinas 
 
Mecanismo de acao: 
• Inibidores da DPP-4 
(enzimas que degradam o 
GLP1 que é um peptídeo 
semelhante ao glucagon que 
age a nível central/cerebral 
estimulando a acao de 
insulina, com a vantagem se 
só secretar insulina se a 
glicemia estiver alta) à 
aumento dos níveis de 
hormonios incretina (GLP-
1) à aumenta a síntese e a 
liberação de insulina pelas 
células beta-pancreáticas. 
 
Uso terapêutico: 
• DM tipo 2 em associação 
 
Efeitos indesejados: 
• Hipoglicemia em 
associação. 
• Não deve ser utilizado por 
pacientes com diabetes tipo 
1 ou para o tratamento de 
cetoacidose diabética. 
• Insuficiência Renal 
 
 
 
 
7.Análogos do GLP-1 
(Liraglutida) 
 
Mecanismo de acao: 
• A liraglutida é um análogo 
de GLP-1. potencializa a 
secreção de insulina 
dependente de glicose 
 
Uso terapêutico: 
• DM tipo 2 em associação 
 
 
 
Efeitos indesejados: 
• Não deve ser utilizado por 
pacientes com diabetes tipo 
1 ou para o tratamento de 
cetoacidose diabética. 
• Risco de pancreatite aguda 
• Não deve ser utilizado em 
gestantes 
 
 
SGLT-2: Sodium-glucose 
cotransporter type 2 
 
 
 
 
• É uma proteína de 
membrana cotransportadora 
de sódio/glicose tipo 2 que 
está presente no TCP do rim. 
• Essa proteína é responsável 
por reabsorver a glicose que 
é filtrada pelos rins antes 
que ela seja eliminada pela 
urina 
 
Terapia associada à 
Metformina 
 
• Inicialmente, 10mg de 
dapagliflozina e 500mg de 
metformina. 
• Quanto à redução de peso 
(dapagliflozina 10mg: 2,6 a 
2,7 kg; metformina: 1,3 kg; 
dapagliflozina e 
metformina: 2,7 a 3,3 kg) 
• Com 10 mg de 
dapagliflozina ao dia houve 
redução da HbA1c basal 
entre 0,82% a 0,97%; 
metformina 1,4%; 
Dapagliflozina e 
metformina 2,0 a 2,1% 
 
 
Diabético tipo 2 um dia será 
diabético tipo 1 porque faz parte da 
história/progressão da doença.