Ansiolíticos e Hipnóticos

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Ansiolíticos e Hipnóticos
Introdução
Os ansiolíticos são drogas que aliviam seletivamente a
ansiedade e os estados de tensão, sem causar depressão
acentuada do Sistema Nervoso Central, o que os
distingue de hipnóticos, os quais primariamente induzem
o sono ou sua manutenção, e os sedativos, que reduzem
a atividade do indivíduo. Há várias drogas com potencial
ansiolítico, ao passo que os hipnóticos podem agir sobre
a ação do GABA, melatonina, orexina ou histamina.
Benzodiazepínicos
Correspondem a um dos mais comuns grupos de drogas
utilizados nos distúrbios ansiosos, mas que possuem
ação hipnótica e anticonvulsivante a depender da dose.
Classificações
Para simplificar o estudo dos benzodiazepínicos, eles
podem ser divididos quanto a suas características
químicas e ações predominantes.
Classificação química: esses agentes são divididos em
1,4-Benzodiazepínicos, com nitrogênios nas posições 1 e
4 do anel, incluindo clordiazepóxido, diazepam,
bromazepam, nitrazepam, flurazepam, flunitrazepam,
clonazepam e lorazepam, sendo que a halogenação do
carbono 7 produz efeitos mais sedativos e hipnóticos. Os
1-5-Benzodiazepínicos são representados principalmente
pelo clobazam. Por fim, os agentes tricíclicos são
1-4-Benzodiazepínicos com um anel adicional, como
alprazolam, triazolam e midazolam.
Classificação funcional: os benzodiazepínicos podem ter
ação predominantemente ansiolítica, como o diazepam
(também tem ação anticonvulsivante e hipnótica),
clonazepam, lorazepam e oxazepam; anestésica como o
midazolam (utilizado na indução de procedimentos
como endoscopia e intubação); e os sedativos-hipnóticos
como flurazepam, flunitrazepam triazolam e temazepam.
Farmacologia Básica
Farmacocinética: todos os benzodiazepínicos são muito
lipossolúveis e atravessam a barreira hematoencefálica,
sendo metabolizados por oxidação microssomal e
conjugação ao glicuronídeo. Diazepam, flurazepam e o
clorazepato sofrem absorção rápida, enquanto
oxazepam, prazepam e temazepam têm absorção mais
lenta e o triazolam, midazolam, alprazolam e
clonazepam tem uma absorção intermediária. Vale
destacar que pela rota metabólica dos benzodiazepínicos,
podem ter ação curta, média ou longa.
Farmacodinâmica: ligam-se ao sítio do receptor GABAA,
receptor ionotrópico, facilitando a ligação do GABA ao
seu receptor. Como a ansiedade está ligada a uma
ativação excessiva da amígdala, que por sua vez se
vincula a sensação de medo, a facilitação da atividade
gabaérgica inibe os sintomas ansiosos porque esse
neurotransmissor estimula o influxo de cloreto nesses
neurônios, dificultando a despolarização. Vale destacar
que diferente do que ocorre com os barbitúricos, os
benzodiazepínicos não promovem diretamente a abertura
dos canais de cloro, por isso, se o indivíduo não produzir
suficientemente GABA a partir do glutamato (por ação
da glutamato-descarboxilase), sua ação não será efetiva.
Efeitos Farmacológicos
A compreensão dos efeitos farmacológicos centrais da
estimulação gabaérgica permite compreender os usos
clínicos e os efeitos adversos dos benzodiazepínicos.
Efeitos comportamentais: incluem a atenuação do
comportamento defensivo, efeito anticonflito e
desinibição do comportamento, que são úteis no alívio
da ansiedade, inclusive situações sociais. Por outro lado,
a desinibição do comportamento pode gerar descontrole,
hostilidade e excitação paradoxal em alguns dos
pacientes.
Efeitos sobre a vigília: os benzodiazepínicos possuem
efeito sedativo-hipnótico importante e potencializam a
depressão do sistema nervoso central. Clinicamente, isso
pode torná-los úteis no tratamento da insônia e em uso
como pré-anestésico, por outro lado, têm risco de efeitos
colaterais quando combinados a bebidas alcoólicas e
trazem como efeito colateral a sonolência.
Efeitos psicomotores: possuem importante ação que gera
um déficit psicomotor, age como relaxante parcial da
musculatura esquelética e anticonvulsivante. Assim,
podem ser úteis no tratamento de espasmos musculares,
alguns tipos de epilepsia, mas podem gerar ataxia como
efeito colateral em alguns pacientes.
Efeitos mnêmicos: promove amnésia anterógrada, que
resulta em um efeito colateral de perda de memória mas
que pode ser desejado quando é utilizado como sedativo
para procedimentos invasivos.
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Aspectos Clínicos
Uso terapêutico: podem ser usados no tratamento da
ansiedade (não tem ação moduladora, por isso é usado
em crises), pré-anestésicos, sedativos-hipnóticos
(midazolam), no tratamento da abstinência do álcool
(lorazepam), como miorrelaxante central, pesadelos
recorrentes e ataques de pânico (alprazolam). Na
insônia, em geral não são a melhor opção, mas são
indicados na parassonia denominada transtorno
comportamental do sono REM, mas se em uso, evitar
utilizar midazolam ou diazepam (efeitos curto e longo).
Efeitos adversos: incluem sonolência, confusão mental,
incoordenação motora, tolerância e dependência
química, irregularidades menstruais e anovulação.
Antagonismo: flumazenil é um antagonista competitivo
dos benzodiazepínicos, deslocando-os de seu receptor,
que é útil nas intoxicações agudas por essas drogas.
Buspirona
É um ansiolítico sem relação com barbitúricos,
benzodiazepínicos e outros sedativos-hipnóticos.
Começa a ter ação após uma a duas semanas de uso.
Farmacologia Básica
Farmacocinética: possui absorção rápida e completa por
via oral, embora sofra extenso efeito de primeira
passagem na circulação êntero-hepática, formando um
metabólito hidroxilado ativo (1-PP) que exerce ações de
bloqueio de receptores α2-adrenérgicos (desinibição
adrenérgica). Possui alta taxa de ligação a proteínas
plasmáticas, é metabolizado pela CYP3A4 e excretado
parcialmente pela urina, com meia-vida de 2 a 4 horas.
Farmacodinâmica: agonista parcial dos autoreceptores
5-Hidroxitriptamina e antagonista dopaminérgico D2.
Os receptores 5HT são encontrados principalmente nos
núcleos da rafe e no hipocampo, sendo receptores
inibitórios que reduzem a despolarização dos neurônios
serotoninérgicos e diminuição da síntese e liberação de
5-hidroxitriptamina. Como a serotonina é vinculada à
sensação de euforia, a inibição de sua síntese e ação a
nível da amígdala é útil na modulação da ansiedade.
Aspectos Clínicos
Uso terapêutico: usada no Transtorno de Ansiedade
Generalizada, especialmente por não causar dependência
e abuso a. Útil em quadros leves de TAG e possui
apresentação em comprimidos de 5 e 10 mg, sendo a
dose terapêutica de 20-60 mg em duas ou três tomadas.
Efeitos adversos: são pela ação em receptores
dopaminérgicos e também pelo aumento da produção
adrenérgica. Incluem a agitação e disforia, taquicardia e
palpitação, nervosismo e hiperprolactinemia.
Barbitúricos
Os barbitúricos são drogas atualmente quase não
utilizadas no tratamento do transtorno de ansiedade.
Atualmente, o uso está restrito como anticonvulsivantes.
Classificação
São classificados em relação a duração de sua ação em
ultracurta (tiopental), que age por cerca de 30 minutos;
curta (pentobarbital), que age por cerca de 2 horas;
intermediária (amobarbital), que age por 3-5 horas; e de
ação prolongada (fenobarbital), por mais de 6 horas.
Farmacologia Básica
Química: fármacos derivados do ácido barbitúrico, que
podem ser mais ou menos lipossolúveis a depender de
seu grupo (tio-barbitúricos são mais lipossolúveis e
potentes, e os oxi-barbitúricos, menos). Vale destacar
que seu pKa é entre 7.4 e 8.1 e por isso, apesar de não
terem antídotos, a alcalinização da urina pode facilitar a
excreção desses compostos mediante a uma intoxicação.
Farmacocinética: a duração da ação do barbitúrico
depende da velocidade de sua degradação, do grau de
lipossolubilidade e da ligação às proteínas,
consequentemente, os tiopentais são de ação mais curta.
Os de ação prolongada tem lenta oxidação do radical
C-5, demorando para que ocorra sua excreção renal.
Farmacodinâmica: são drogas que em baixas doses tem
ação semelhante ao GABA, possuindo afinidade pelo
sítio picrotoxina do receptor GABAA, permitindoa
abertura do canal de cloro que hiperpolariza a célula sem
depender das concentrações de GABA existentes.
Aspectos Clínicos
Uso terapêutico: barbitúricos de ação ultracurta são
utilizados como adjuvantes intravenosos de anestésicos
cirúrgicos. Os de média e longa duração podem ser
utilizados como hipnóticos, sedativos anticonvulsivantes
e até como ansiolíticos, embora essa aplicação
atualmente constitua uma exceção.
Obs.: em comparação com os benzodiazepínicos, os
barbitúricos tem uma faixa terapêutica mais curta,
suprimem o sono REM, desenvolvem tolerância mais
rapidamente, mas possuem menor potencial de abuso.
Interações medicamentosas são mais frequentes
Efeitos adversos: incluem hipersedação, diminuição do
sono REM, erupções cutâneas e porfiria, além de
dependência e convulsões do tipo grande mal caso a
medicação seja retirada de súbito. Outra grande
preocupação são os efeitos tóxicos dos barbitúricos, que
incluem diminuição dos reflexos, depressão respiratória
grave, hipotensão e colapso cardiovascular e renal.
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Agonistas Seletivos do Receptor GABAA
Também são chamados de drogas gabaérgicas
não-benzodiazepínicas, que tem uma ação moduladora
alostérica positiva sobre o receptor, como essas drogas.
Farmacologia Básica
Farmacocinética: após administradas por via oral,
atingem níveis máximos entre 1 e 3 horas, tem sua
metabolização pela CYP3A4 hepática, e com eliminação
renal. Algumas drogas produzem metabólitos ativos
como a Zaleplona, diferentemente do Zolpidem.
Farmacodinâmica: são agonistas com alta seletividade
para o receptor GABAA e agem promovendo uma
modulação alostérica positiva para facilitar a ação do
GABA. Nesse sentido, eles não tem nenhuma ação nos
receptores GABAB, que podem ser ativados pelos
benzodiazepínicos e por isso preservam o efeito sedativo
e amnéstico, mas não têm efeitos miorrelaxantes.
Também não são úteis como drogas ansiolíticas.
Aspectos Clínicos
A partir de sua farmacodinâmica, ao potencializar a ação
do GABA, facilitam a indução do sono, reduzindo sua
latência, bem como a manutenção, reduzindo o número
de despertares e aumentando o tempo total de sono.
Usos clínicos: drogas como zolpidem, zopiclona e
eszopiclone são a primeira linha farmacológica no
tratamento da insônia. O zolpidem possui dose de 5 a 20
mg/dia, ao passo que na zopiclona a dose é de 3,75 a 7,5
mg e a eszopiclone é de 1 a 3 mg. A ação do zolpidem é
muito rápida e tem meia-vida curta de 1,5 a 3 horas, ao
passo que os outros podem durar até 5 horas e por isso
são mais utilizados em insônias intermediárias.
Efeitos adversos: há relatos de uso abusivo e tolerância,
mas menos frequente do que nos benzodiazepínicos,
além de insônia de rebote. Também ocorrem
comportamentos atípicos, déficits de memória,
pesadelos, confusão mental e manifestações motoras. Há
relatos que incluem tontura, cefaleia e sonolência diurna.
Outros Agentes Hipnóticos
Incluem os agonistas melatoninérgicos e orexinérgicos,
além dos antidepressivos hipnóticos. Uso off label inclui
anticonvulsivantes como gabapentina, antipsicóticos
atípicos como a quetiapina, antieméticos como
dimenidrato e anti-histamínicos como difenidramina. O
uso ocorre porque a vigília depende de mediadores como
a histamina, dopamina, acetilcolina e noradrenalina, mas
não são de uso primário. Opções fitoterapêuticas
incluem a passiflora, chás de camomila e melissa e
valeriana, que apesar de seguro, carecem de estudos
Agonistas Melatoninérgicos
Melatonina exógena: muito utilizada como manipulado,
tem absorção rápida e meia-vida curta, sendo muito
segura, sem relatos de dependência, efeitos rebotes ou
efeitos residuais. Parece melhorar a indução do sono e
seu tempo total e por isso é indicada nas alterações de
ciclo circadiano e na insônia do idoso.
Ramelteon: trata-se de um agonista melatoninérgico dos
receptores 1 e 2, com pouca ação em outros tipos de
receptor e com pouco efeito residual por sua menor
meia-vida. Ele foi liberado em 2019 no país e seu uso é
bem indicado nos quadros iniciais de insônia.
Agomelatina: é um antidepressivo melatoninérgico que
age nos receptores MT1 e MT2, além de antagonizar os
receptores para serotonina H5T2C e 5HT2B. Ele é útil
nas desregulações circadianas e depressões sazonais.
Agonista da Orexina
Medicação ainda não disponível no Brasil e que é
seletivo para os receptores para Hipocretina 1 e 2, tendo
meia-vida longa e sendo mais indicado em casos de
insônia de manutenção e terminal. Como a orexina se
vincula à fome, é usada com cuidado em obesos.
Antidepressivos Sedativos
Em doses menores, podem são hipnóticos e por isso,
constituem uma boa alternativa em uso off label.
Trazodona: é um antidepressivo cuja dose antidepressiva
é de 150 a 450 mg (ação serotoninérgica), mas em baixa
dose de 50 a 100 mg tem ação antagonista α1 e H1, o
que o torna uma alternativa nos casos de insônia.
Mirtazapina: essa droga tem efeitos anti-histaminérgicos
principalmente se em dose baixa, de 7,5 a 15 mg, tendo
também um efeito positivo sobre o apetite. Em dose
antidepressiva, de 15 a 45 mg, seus efeitos anti-H1 são
balanceados pelas demais ações do fármaco.
Antidepressivos tricíclicos: incluem a Doxepina e
amitriptilina, que quando usados em doses de 3-6 mg ou
12,5-50 mg respectivamente, possuem ação hipnótica.
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