Classes de fármacos ansiolíticos

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Classes de fármacos ansiolíticos/hipnóticos, mecanismos de ação, indicações clínicas e principais efeitos adversos;
Os transtornos envolvendo ansiedade são os distúrbios mentais mais comuns. A ansiedade é um estado desagradável de tensão, apreensão e inquietação – um temor que se origina de fonte conhecida ou desconhecida. Os sintomas físicos da ansiedade grave são similares aos do medo (como taquicardia, sudoração, tremores e palpitações) e envolvem a ativação simpática. Episódios de ansiedade leve são experiências comuns na vida e não justificam tratamento. Contudo, a ansiedade intensa, crônica e debilitante pode ser tratada com fármacos ansiolíticos (ou antiansiedade) e/ou com alguma forma de psicoterapia. Como muitos dos fármacos ansiolíticos causam alguma sedação, eles podem ser usados clinicamente como ansiolíticos e como hipnóticos (indutores do sono). 
BZD: Alprazolam, Clonazepam, Clorazepate, Clordiazepóxido, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Lorazepam, Midazolam, Oxazepam, Quasepam, Temazepam, Triazolam
ANTAGONISTA BENZODIAZEPÍNICO: Flumazenil
OUTROS ANSIOLÍTICOS: Antidepressivos, Buspirona, 
BARBITÚRICOS: Amobarbital, Fenobarbital, Pentobarbital, Secobarbital, Tiopental
OUTROS HIPNÓTICOS: Anti-histamínicos, Doxepina, Eszopiclona, Ramelteona, Zaleplona, Zolpidem.
BENZODIAZEPÍNICOS: são os ansiolíticos mais usados. Eles substituíram os barbitúricos e o meprobamato no tratamento da ansiedade e da insônia por serem fármacos considerados mais seguros e eficazes. Ainda que os benzodiazepínicos sejam comumente usados, eles não são necessariamente a melhor escolha contra ansiedade ou insônia. Certos antidepressivos com ação ansiolítica, como os ISRSs, são preferidos em vários casos, e os hipnóticos não benzodiazepínicos e os anti-histamínicos podem ser preferíveis contra insônia.
Mecanismo de ação: Os alvos são os receptores do GABAA, que são compostos de uma combinação, no somatório de cinco subunidades α, β e γ inseridas na membrana pós-sináptica. Para cada subunidade existem vários subtipos (p. ex., há seis subtipos da subunidade α). A fixação do GABA ao seu receptor inicia a abertura do canal iônico central, permitindo a entrada de cloro através do poro. O influxo do íon cloreto causa hiperpolarização do neurônio e diminui a neurotransmissão, inibindo a formação de potenciais de ação. Os benzodiazepínicos modulam os efeitos do GABA ligando-se a um local específico de alta afinidade (distinto do local de ligação do GABA), situado na interface da subunidade α e da subunidade γ no receptor GABAA. (Nota: esses locais de ligação, algumas vezes, são denominados receptores benzodiazepínicos [BZ]. Subtipos de receptores BZ comuns no SNC são designados de BZ1 ou BZ2 dependendo do local de ligação incluir uma subunidade α1 ou α2, respectivamente.)
Os benzodiazepínicos aumentam a frequência da abertura dos canais produzida pelo GABA. (Nota: a ligação do benzodiazepínico ao seu receptor aumentará a afinidade do GABA por seus locais de ligação, e vice-versa). Os efeitos clínicos dos vários benzodiazepínicos se correlacionam bem com a afinidade de ligação de cada fármaco pelo complexo receptor GABA-canal de íon cloreto.
Indicações clínicas:
Distúrbios de ansiedade: são eficazes no tratamento dos sintomas da ansiedade secundária ao TP, TAG, TAS, TEPT, TOC e da ansiedade extrema encontrada, às vezes, em fobias específicas. Úteis no TTO da ansiedade relacionada com depressão e esquizofrenia. Esses fármacos devem ser reservados para a ansiedade grave, e não devem ser usados para lidar com o estresse da vida diária. Devido ao potencial de viciar, eles devem ser usados somente por pouco tempo. Os BZD de ação mais longa, como clonazepam, lorazepam e diazepam, são preferidos nos pacientes com ansiedade que pode exigir tratamento por tempo prolongado. Os efeitos ansiolíticos dos BZD são menos sujeitos à tolerância do que os efeitos sedativos e hipnóticos. (Nota: tolerância – isto é, diminuição da resposta com doses repetidas – ocorre quando o uso se estende por mais de uma ou duas semanas. A tolerância está associada a uma diminuição na densidade de receptores GABA.) Ocorre tolerância cruzada entre BZD e etanol. Para o TP, o alprazolam é eficaz para tratamentos curtos ou longos, embora possa causar reações de abstinência em cerca de 30% dos pacientes.
Distúrbios do sono: Poucos BZD são úteis como hipnóticos. Eles diminuem a latência para dormir e aumentam o estágio II do sono não REM (sem movimentos rápidos dos olhos). O sono REM e o sono de ondas lentas são diminuídos. No tratamento da insônia, é importante o equilíbrio entre o efeito sedativo necessário na hora de deitar e a sedação residual (“ressaca”) após o despertar. Os BZD comumente prescritos contra os distúrbios do sono incluem os de ação intermediária (temazepam) e os de curta ação (triazolam). O de longa ação (flurazepam) é raramente usado, devido a sua longa meia- vida, que pode resultar em sedação excessiva durante o dia e acúmulo do fármaco, especialmente em idosos. Estazolam e quazepam são considerados de ação intermediária e longa, respectivamente.
Temazepam: é útil em pacientes que acordam frequentemente. Contudo, como o efeito sedativo máximo ocorre de 1 a 3 horas após a dose oral, ele deve ser administrado de 1 a 2 horas antes da hora prevista para deitar.
b. Triazolam: é eficaz para tratar indivíduos que têm dificuldade em começar a dormir. Em poucos dias, desenvolve-se tolerância, e a retirada do fármaco, em geral, resulta em insônia de rebote. Por isso, este fármaco não é um dos mais indicados e é mais usado de modo intermitente. Em geral, os hipnóticos devem ser usados por tempo limitado, geralmente menos de 2 a 4 semanas.
Amnésia: Em geral, os fármacos de ação curta são empregados como pré-medicação para procedimentos desconfortáveis e que provocam ansiedade. Eles causam uma forma de sedação consciente, permitindo ao paciente atender certas instruções durante esses procedimentos. Midazolam é o benzodiazepínico usado para facilitar amnésia e causar sedação antes da anestesia.
Convulsões: Clonazepam é usado ocasionalmente como tratamento adjunto contra certos tipos de convulsões, e lorazepam e diazepam são fármacos de escolha no controle do estado epilético. Devido à tolerância cruzada, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, lorazepam e oxazepam são úteis no tratamento agudo da abstinência do etanol, reduzindo o risco de convulsões associadas à abstinência.
Distúrbios musculares: O diazepam é útil no tratamento de espasmos dos músculos esqueléticos, como os que ocorrem no estiramento, e no tratamento da espasticidade devida a doenças degenerativas, como esclerose múltipla e paralisia cerebral.
Dependência: Pode-se desenvolver dependência física e psicológica aos BZD se doses elevadas forem administradas por longos períodos. A interrupção abrupta resulta em sintomas de abstinência, incluindo confusão, ansiedade, agitação, intranquilidade, insônia, tensão e (raramente) convulsões. Os BZD com meia-vida de eliminação curta, como o triazolam, induzem reações de abstinência mais abruptas e graves do que as observadas com os de eliminação mais lenta, como o flurazepam.
Principais efeitos adversos: Sedação e confusão. Ocorre ataxia em doses elevadas, impedindo as atividades que exigem coordenação motora fina, como dirigir automóvel. Pode ocorrer comprometimento cognitivo (diminuição da evocação de memória e da retenção de novos conhecimentos) com o uso dos BZD. Devem ser usados cautelosamente em pacientes com doença hepática. Eles devem ser evitados em pacientes com glaucoma de ângulo fechado agudo. Álcool e outros depressores do SNC potencializam seus efeitos hipnoticossedativos. Em doses excessivas raramente são letais, a menos que outros depressores do SNC, como etanol, sejam ingeridos simultaneamente.
Antagonistas de receptor BZD: O flumazenil é um antagonista do receptor GABA que pode rapidamente reverter os efeitos dos BZD. Disponível apenas para administração IV. O início de ação é rápido, mas a duração é curta, com meia-vida de cerca deuma hora. Administrações frequentes podem ser necessárias para manter a reversão dos BZD de longa ação. A administração de flumazenil pode precipitar abstinência em pacientes dependentes, ou causar convulsões se um BZD está sendo usado para controlar atividade convulsiva. Convulsões também podem ocorrer se o paciente ingere junto com ADT ou antipsicótico. Os efeitos adversos mais comuns são tonturas, náusea, êmese e agitação.
Outros ansiolíticos: Vários AD são eficazes no tratamento da ansiedade crônica e devem ser considerados fármacos de primeira escolha, especialmente em pacientes com inclinação para dependência ou vício. Os ISRSs - escitalopram ou paroxetina, ou os ISRSNs – venlafaxina ou duloxetina, podem ser usados sós ou prescritos em associação com uma dosagem baixa de BZD durante as primeiras semanas de tratamento. Após 4 a 6 semanas, quando o AD começa seu efeito ansiolítico, a dosagem de BZD pode ser reduzida gradualmente. Os ISRSs ou ISRSNs têm menor potencial de gerar dependência física do que os BZD, tornando-se o tratamento de escolha contra o TAG. 
Buspirona: é útil no tratamento crônico do TAG e tem eficácia comparável à dos BZD. Esse fármaco tem início de ação lento e não é eficaz para tratamento de curta duração ou para estados de ansiedade agudos. As ações da buspirona parecem mediadas pelos receptores de serotonina (5-HT1A), embora ela também tenha alguma afinidade pelos receptores D2 da dopamina e 5-HT2A da serotonina. Assim, seu modo de ação difere do mecanismo de ação dos BZD. A frequência dos efeitos adversos é baixa, sendo os mais comuns cefaleia, nervosismo, náuseas e tonturas. Sedação e disfunções cognitivas e psicomotoras são mínimas, e a dependência é improvável. A buspirona não potencializa a depressão do SNC pelo etanol. 
Barbitúricos: foram amplamente substituídos pelos BZD, principalmente porque estes induzem a tolerância e a dependência física e estão associados a sintomas de abstinência graves. Tiopental foi o mais usado.
Mecanismo de ação: A ação hipnoticossedativa dos barbitúricos se deve à sua interação com os receptores GABAA, potencializando a transmissão gabaérgica. O local de ligação dos barbitúricos no receptor GABA é diferente daquele dos BZD. Os barbitúricos potenciam a ação do GABA na entrada de cloreto no neurônio, prolongando o tempo de abertura do canal de cloreto. Além disso, podem bloquear os receptores excitatórios glutamato. Concentrações anestésicas de pentobarbital também bloqueiam os canais de sódio de alta frequência. Todas essas ações moleculares diminuem a atividade neuronal.
Uso terapêutico: Anestésico, hipnóticossedativo e anticonvulsivante.
Outros hipnóticos:
Zolpidem: fixa-se seletivamente ao receptor BZD do subtipo BZ1. Não tem propriedades anticonvulsivantes ou miorrelaxantes. Ele apresenta poucos efeitos de abstinência e provoca insônia de rebote mínima. Com o uso prolongado, ocorre pouca tolerância. É rapidamente absorvido no TGI, tem rápido início de ação e meia-vida de eliminação curta (cerca de 2-3 horas). Produz efeito hipnótico por cerca de 5 horas (Fig. 9.10). (Nota: também estão disponíveis um spray lingual e uma formulação de liberação prolongada. O comprimido sublingual é a formulação que pode ser usada para o despertar no meio da noite.) Sofre oxidação hepática a produtos inativos, pelo sistema CYP450. Assim, fármacos como a rifampicina, que induzem esse sistema enzimático, encurtam a meia-vida do zolpidem, e fármacos que inibem a ioenzima CYP3A4 podem aumentar a sua meia-vida. Os efeitos adversos incluem pesadelos, agitação, amnésia anterógrada, cefaleia, distúrbios gastrintestinais, tonturas e sonolência diurna. Os fármacos não BZD: zolpidem, zaleplona e eszopiclona não alteram significativamente os vários estágios do sono e, assim, costumam ser os hipnóticos preferidos. Isso pode ser devido à sua relativa seletividade pelo receptor BZ1. 
Zaleplona: é um hipnótico não BZD oral similar ao zolpidem; contudo, causa menos efeitos residuais nas funções psicomotoras e cognitivas em comparação ao zolpidem ou aos BZD. Isso pode ser devido à sua rápida eliminação, com uma meia-vida de cerca de 1 hora. A zaleplona é biotransformado pelo CYP3A4.
Eszopiclona: é um hipnótico não BZD oral que também atua no receptor BZ1. Revelou-se eficaz contra insônia por até 6 meses. É rapidamente absorvido (tempo para o pico de 1 hora), extensamente biotransformado por oxidação e desmetilação pelo sistema CYP450 e excretado principalmente na urina. A sua meia-vida de eliminação é de cerca de 6 horas. Os efeitos adversos incluem ansiedade, xerostomia, cefaleia, edema periférico, sonolência e gosto desagradável.
Ramelteona: é um agonista seletivo dos subtipos de receptores de melatonina MT1 e MT2. A melatonina é um hormônio secretado pela glândula pineal que auxilia na manutenção do ritmo circadiano subjacente abuso mínimo e não foi observada evidência de dependência ou efeito de abstinência. Por isso, pode ser administrada por longos períodos. Os efeitos adversos incluem tonturas, fadiga e sonolência. A ramelteona pode aumentar os níveis de prolactina.
Anti-histamínicos: Alguns possuem propriedades sedativas, como difenidramina, hidroxizina e doxilamina, são eficazes no tratamento dos tipos leves de insônia situacional. Contudo, eles têm efeitos indesejados (efeitos anticolinérgicos) que os tornam menos úteis do que os BZD e os não BZD. Alguns anti-histamínicos sedativos são comercializados em numerosos produtos de venda livre.
Obs: Os anti-histamínicos clássicos, de “primeira geração”, são considerados sedantes pois podem provocar sonolência. O problema é que causam também dificuldade para se concentrar, exercer tarefas diárias como dirigir, trabalhar ou estudar. Além disso, provocam diminuição do tempo do sono REM (aquele sono reparador) o que faz com que a pessoa mesmo dormindo um número satisfatório de horas ainda assim acorda cansada.
Os anti-histamínicos não clássicos são modernos e proporcionam alívio dos sintomas causando pouca sedação, com mínimos efeitos na atividade psicomotora.
Antidepressivos: A doxepina, um tricíclico antigo com ação antidepressiva e ansiolítica por ISRSN, foi aprovada recentemente para o tratamento da insônia em doses baixas. Outros antidepressivos, como trazodona, mirtazapina e outros ADT antigos com forte propriedade anti-histamínica, são usados extrabula no tratamento da insônia.