Antidepressivos: Aspectos Clínicos e Neurobiológicos

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Antidepressivos
Introdução
O transtorno depressivo maior e outros transtornos do
humor são condições com crescente incidência. Os
transtornos do humor são alterações primordialmente da
afetividade, vontade e psicomotricidade, com tendência
à recorrência. As medicações têm grande diversidade de
classes e mecanismos, agindo sobre as perturbações
neuroquímicas estabelecidas, sendo também indicadas
para uma série de outros transtornos psiquiátricos
(personalidades patológicas, transtornos ansiosos) ou até
dores crônicas, cefaléia e síndrome do intestino irritável.
Aspectos Neurobiológicos
Os transtornos depressivos possuem etiopatogenia
complexa e multifatorial, havendo diversas teorias que
os explicam. Entretanto, para a compreensão dos efeitos
terapêuticos e colaterais dos antidepressivos, as teorias
neuroquímicas são as que fornecem melhor base.
Teoria monoaminérgica: é baseada na redução da ação
da noradrenalina e serotonina (5-hidroxitriptamina) e em
menor grau a dopamina no sistema nervoso central. Isso
porque em um nível fisiológico, a noradrenalina está
associada a memória, psicomotricidade e humor; a
serotonina se associa ao humor; e a dopamina, ao prazer,
sendo que sua depleção no circuito mesocortical pode
ajudar a explicar achados como a anedonia (ausência do
prazer). Apesar de ser o cerne dos tratamentos atuais,
essa teoria não explica inteiramente o quadro depressivo,
e outros transmissores como o glutamato em receptores
NMDA (estímulo à apoptose) ganham destaque.
Fatores neuroendócrinos: outro aspecto que pode ser
observado é a disfunção do eixo da suprarrenal, uma vez
que nos transtornos depressivos, há aumento na secreção
do cortisol (estresse e estímulos de natureza inflamatória
no hipocampo). Pode haver alterações do sono e vigília,
pressão sanguínea e melatonina, privação de neurônios
de fatores tróficos como BDNF e estímulo à apoptose.
Hipótese neurotrófica: outra teoria que ajuda a elucidar
os sintomas da depressão são os achados de atrofia de
áreas como hipocampo (vinculado a cognição, memória
e regulação do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal),
córtex cingulado anterior (área límbica integradora) e
córtex frontal medial (área reguladora das emoções e
vinculada a cognição). Os achados nessa teoria indicam
que há uma redução do trofismo neuronal produzido por
fatores como o BDNF, de forma que essas áreas do
encéfalo se mostram reduzidas no paciente depressivo.
Antidepressivos Tricíclicos
Os antidepressivos tricíclicos ou ADTs são drogas que
agem inibindo a recaptação da noradrenalina e da
serotonina, permitindo que aumentem a duração de seu
efeito. Atualmente, são medicações menos utilizadas
mas bem indicadas em casos de depressão refratária.
Farmacologia Básica
Os antidepressivos tricíclicos recebem esse nome por
sua química que inclui três cadeias orgânicas fechadas,
sendo duas delas anéis benzênicos. São altamente
lipossolúveis e se difundem com facilidade pela barreira
hematoencefálica, sendo de metabolização hepática e
com altas taxas de interações medicamentosas.
Farmacodinâmica: essas drogas são inibidoras tanto da
recaptação da noradrenalina quanto da serotonina, sendo
que algumas drogas como desipramina, amoxapina,
nortriptilina e potriptilina tem ação predominantemente
sobre a noradrenalina, enquanto outras como
amitriptilina e imipramina tem uma ação sobre ambos.
Aspectos Clínicos
Apesar de sua elevada potência por promover a elevação
do tônus das duas principais monoaminas envolvidas
com sintomas depressivos, essas medicações têm uso
estreito e precisam ser bem indicadas em vista de seus
efeitos colaterais.
Usos clínicos: no contexto da depressão, são reservados
em geral para casos refratários, pois enfrentam também
questões referentes a dose de apresentação (são precisos
de 3-8 comprimidos de 25 mg para que se atinja a dose
terapêutica antidepressiva, que é entre 75-300 mg), mas
mesmo em doses baixas como 25 mg, sua ação sobre a
noradrenalina na modulação da dor é válida, podendo ser
utilizado em casos de dor crônica como cefaléias
Efeitos colaterais: os tricíclicos não tem uma ação tão
específica e por isso podem trazer diversos efeitos
colaterais, de forma que seu uso na depressão é
reservado para casos refratários e se deve atentar
especialmente para pacientes idosos. Os efeitos
bloqueadores histamínicos podem gerar sedação
(receptor H1) além de que o bloqueio muscarínico (M1)
gera xerostomia, visão turva e constipação. Além disso,
a ação sobre o receptor α1 adrenérgico pode gerar
hipotensão postural (risco de queda em idosos). O efeito
excessivo sobre essas monoaminas pode gerar excitação
neuronal, com mania e convulsões, além de impotência
sexual e perda da libido.
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ISRS
Os Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina
(ISRS) são drogas com potência equiparável a de outros
antidepressivos, baixa toxicidade e alta tolerabilidade,
além de interagirem pouco com outras medicações.
Farmacologia Básica
À exceção da fluoxetina e paroxetina (inibem o CYP),
poucas são as ações dos ISRS sobre o metabolismo de
outros fármacos. Assim, tanto o citalopram, quanto o
escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina e
paroxetina são em geral boas escolhas iniciais. Dentre
eles, destaca-se que a fluoxetina possui maior meia-vida,
já que é metabolizada em fluvoxamina (fármaco ativo).
Farmacodinâmica: bloqueiam a recaptação da serotonina
e por isso, aumentam o tônus dessa monoamina. Por
outro lado, estimulam receptores modulatórios 5HT1A e
5HT7, já que a produção excessiva de serotonina poderia
trazer um efeito estimulante do humor, gerando um
quadro maníaco. A longo prazo, o aumento da
serotonina tende a gerar dessensibilização dos receptores
e por isso, sempre se deve iniciar da dose mais baixa e
escaloná-la ao longo da terapia. Outro efeito a longo
prazo dos ISRS é o aumento da expressão do BDNF,
gerando mais sinapses serotoninérgicas e ajudando a
reverter outro dos eventos fisiopatológicos da depressão.
Aspectos Clínicos.
Usos clínicos: os ISRS são as drogas de escolha inicial
para transtornos depressivos, transtornos ansiosos e TOC
(fluvoxamina), além de personalidades patológicas,
bulimia e transtorno disfórico pré-menstrual. São
tomados em dose única, via oral, normalmente pela
manhã após as refeições. A dose deve ser escalonada até
que se atinja o efeito necessário ao paciente.
Efeitos colaterais: incluem enjôo e diarréia, epigastralgia
(a serotonina estimula a secreção gástrica), tremor,
inquietação e insônia (em geral no início do tratamento e
minimizados com a tomada pela manhã), perda de peso
(fluoxetina) e ganho de peso (paroxetina), disfunções
sexuais, anorgasmia e efeitos anticolinérgicos (mais
frequentes na paroxetina). A síndrome serotoninérgica é
um quadro de hiperreflexia, delírio, hipertensão arterial,
náusea e diarréia, sendo raro com os ISRS, mas comum
na sua associação aos inibidores da Monoaminoxidase.
Antidepressivos Duais
Os antidepressivos duais ou Inibidores Seletivos da
Recaptação da Serotonina e Noradrenalina (IRSNs)
possuem uma ação inibidora seletiva da recaptação da
serotonina e da noradrenalina. Assim, a modulação
noradrenérgica é interessante em quadros de dor, assim
como nos ADTs, mas a inibição mais seletiva torna tais
drogas muito mais toleradas clinicamente.
Farmacologia Básica
Essas drogas em geral são bem toleradas por via oral
mas podem sofrer efeito de primeira passagem variável e
conforme a medicação, podem ter uma menor ou maior
taxa de depuração hepática, devendo-se atentar para que
em alguns casos pode ser precisa correção da posologia
em insuficiência hepática.
Farmacodinâmica: essas drogas possuem uma ação que
bloqueia a recaptação tanto da noradrenalina quanto da
serotonina e por isso, trazem, em relação aos ISRS uma
vantagem em relação à modulação da dor em circuitos
noradrenérgicos, algo que se assemelha aos ADTs. Ele
tem porém, uma ação muito menos expressiva sobre
outros receptores e por isso, ganha primazia em relação
aos ADTs em face dos menores efeitos colaterais.Aspectos Clínicos
As menores adversidades dessa classe de antidepressivos
tem permitido seu uso como uma alternativa aos ISRS
(em geral, quando se tentam duas medicações dessa
classe sem resposta do paciente), com menos efeitos
adversos do que os ADTs, que por isso são reservados a
casos ainda mais refratários. Outra grande aplicação
dessas drogas é no manejo da dor crônica.
Efeitos adversos: apesar de potentes e com menos
efeitos adversos que os ADTs, essas drogas podem gerar
sintomas especialmente durante sua introdução ou
retirada, que incluem náuseas, constipação, cefaléia,
xerostomia e a disfunção sexual. Outros eventos também
incluem a sonolência, redução do apetite e aumento da
sudorese.
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Inibidores da Monoaminoxidase
Essas drogas atualmente são menos utilizadas, mas tem
como cerne de sua ação a inibição da MAO, enzima que
é responsável por metabolizar monoaminas endógenas e
exógenas (tiramina).
Farmacologia Básica
Os inibidores da MAO (IMAO), são drogas que
possuem boa penetração, porém, sofrem intenso efeito
de primeira passagem e suas ações sobre o metabolismo
da tiramina (presente em queijos e vinhos), tornam sua
administração enteral incômoda.
Farmacodinâmica: inibem a MAO de modo que pode ser
irreversível e não seletiva (fenelzina e tranilcipromina),
reversível e seletiva da MAO A (moclobemida) ou
reversível e seletiva da MAO B (selegilina).
Considerando os efeitos antidepressivos e os eventos
adversos, a moclobemida é a de maior empregabilidade.
Aspectos Clínicos
Em relação aos seus usos, atualmente os inibidores da
MAO não são muito empregados, mas podem ter sua
utilidade em quadros mais graves.
Efeitos colaterais: como são inibidores do metabolismo
de ambas monoaminas, inclusive a dopamina, geram
estimulação central, insônia, agitação e convulsões, além
de elevação da pressão arterial. Há risco de crise
hipertensiva quando ingerido em conjunto a alimentos
ricos em tiramina como queijos, vinhos, cerveja, cafeína
e favas, além da interação com outras medicações
serotoninérgicas como os ADTs, ISRS e psicotrópicos.
Outros Antidepressivos
Uma série de outras medicações podem ter efeitos
terapêuticos em quadros depressivos.
Antagonistas da Serotonina
Promovem bloqueio dos receptores 5-HT 2A e incluem
trazodona, nefazodona, mianserina e mirtazapina.
Trazodona: possui efeitos hipnóticos inclusive em baixa
dose. A trazodona está relacionada ao priapismo e ao
bloqueio de receptores adrenérgicos α1.
Mirtazapina: está relacionada à sedação, ganho de peso,
além de sedação, uma vez que possui efeitos também
sobre o bloqueio H1. Destaca-se também, como evento
adverso importante dessa droga a agranulocitose.
Bupropiona
Bloqueia a recaptação tanto da noradrenalina quanto da
dopamina. O efeito promovido pela dopamina pode
melhorar sintomas como apatia, desânimo e anedonia. É
também utilizada no TDAH e cessação do tabagismo
(principal uso). Os efeitos adversos incluem convulsões,
insônia, cefaléia, distúrbios visuais, e náuseas.
Agomelatina
Atua como agonista dos receptores melatoninérgicos
MT1 e MT2, sendo antagonista dos receptores 5 HT-2C.
São utilizados na dp.
Vortioxetina
É dito antidepressivo multimodal, sendo um inibidor do
transportador 5-HT, antagonista de receptores 5-HT1A e
5-HT1B, além de ser um agonista parcial de alguns
receptores, o que implica em diversos alvos de ação.
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