Fármacos Antidepressivos

Prévia do material em texto

Fármacos antidepressivos
CONSIDERAÇÕES GERAIS
A depressão é afecção psiquiátrica extremamente comum, sobre a qual existem muitas teorias neuroquimicos, e para cujo tratamento são usados vários tipos de fármacos. É um campo no qual o empirismo terapêutico tem aberto caminho, com os conhecimentos de mecanismos tendendo a ficar para trás. Parte da dificuldade reside no fato de que os modelos com animais não conseguem alcançaras alterações do humor que define a afecção humana. Neste capitulo, discutimos os atuais conhecimentos sobre a natureza dessa alteração e descrevemos os principais fármacos usados para trata-Ia.
NATUREZA DA DEPRESSÃO
A depressão é o mais comum dos distúrbios afetivos (definidos como distúrbios do humor, e não desequilíbrios do pensamento ou da cognição); pode variar de alteração muito leve, beirando a normalidade, até a depressão grave (psicótica), acompanhada de alucinações e delírios. No mundo inteiro, a depressão é importante causa de incapacidade e de morte prematura. Além do risco significativo de suicídio, os indivíduos depressivos têm a probabilidade de morrer de outras causas, como cardiopatia ou câncer. A depressão é uma desordem heterogênea cujos pacientes apresentam um ou mais sintomas centrais e, geralmente, está associada a outras condições psiquiátricas, incluindo ansiedade, distúrbios alimentares e dependência de fármacos. Os sintomas de depressão incluem componentes emocionais e biológicos. Os sintomas emocionais incluem:
- Humor depressivo, ruminação excessiva de pensamento negativo, infelicidade, apatia e pessimismo
- Autoestima baixa: sentimento de culpa, inadequação e sentimento de feiura
- Indecisão, perda de motivação
- Anedonia, perda da sensação de recompensa.
Os sintomas biológicos incluem:
- Retardo do pensamento e da ação
- Perda de libido
- Distúrbios do sono e perda de apetite.
Há dois tipos distintos de síndrome depressiva, a saber: depressão unipolar, na qual as alterações de humor são sempre na mesma direção; e distúrbio afetivo bipolar, no qual a depressão se alterna com a mania. A mania é, na maioria dos aspectos, exatamente o oposto, com exuberância, entusiasmo e autoconfiança excessivos, acompanhados de ações impulsivas, combinando-se esses sinais frequentemente com irritabilidade impaciência, agressividade, e algumas vezes, delírios de grandeza do tipo napoleônico. Como com a depressão, o humor e as ações são impróprios para as circunstâncias.
A depressão unipolar é comumente não familial (cerca de 75% dos casos), associa-se claramente aos eventos estressantes da vida e, em geral, é acompanhada de sintomas de ansiedade e agitação; esse tipo algumas vezes é denominado depressão reativa. Outros casos (cerca de 25%, algumas vezes denominados depressão endógena) mostram padrão familial, não estão relacionados com óbvios estresses externos e têm sintomalogia um tanto diferente. Essa distinção é feita clinicamente, mas há poucas evidências de que os antidepressivos mostrem seletividade significativa entre essas afecções.
A depressão bipolar, que geralmente aparece no início da vida adulta, é menos comum e resulta em depressão e mania oscilando durante o período de algumas semanas. Pode ser difícil diferenciar depressão bipolar leve e depressão unipolar. Além disso, os episódios de mania bipolar podem ser confundidos com episódios de psicose. Há forte tendência hereditária, mas não foram identificados genes de suscetibilidade específicos através de estudos de ligação genética de famílias afetadas ou por comparação entre indivíduos afetados e não afetados.
A depressão não pode ser atribuída à atividade neuronal alterada dentro de somente uma região cerebral. Os estudos de imagens cerebrais indicaram que o córtex pré-frontal, a amígdala e o hipocampo podem estar envolvidos em diferentes componentes dessas desordens.
TEORIAS SOBRE A DEPRESSÃO
TEORIA DAS MONOAMINAS
A principal teoria bioquímica da depressão é a hipótese das monoaminas, que afirma que a depressão pode ser causada por déficit funcional de transmissores de monoaminas, norepinefrina e 5-hidroxitriptamina (5-HT), em certos locais do cérebro, enquanto a mania resulta de excesso funcional. A hipótese das monoaminas cresceu originalmente de associações entre os efeitos clínicos de vários fármacos que causam ou amenizam os sintomas de depressão e os seus conhecidos neuroquímicos sobre transmissão monoamnérgica no cérebro. Essa evidência farmacológica dá apoio geral à hipótese das monoaminas, embora haja várias anormalidades. Tentativas para obter evidências mais diretas, pelo estudo do metabolismo das monoaminas em pacientes depressivos ou por medida das alterações no número de receptores de monoaminas no tecido cerebral após a morte, tendem a oferecer resultados inconsistentes e equivocados, e a interpretação desses estudos costuma a ser problemática porque as alterações descritas não são específicas da depressão.
As evidências farmacológicas não possibilitam a distinção clara a ser feita entre as teorias da norepinefrina e da 5-HT para a depressão. Clinicamente, parece que os inibidores de captura de norepinefrina e da 5-HT são igualmente eficazes como antidepressivos, embora pacientes individualmente possam responder melhor a um ou a outro fármaco. Outra evidência que suporta a teoria das monoaminas é que os agentes que sabidamente bloqueiam a síntese de norepinefrina ou de 5-HT constantemente revertem os efeitos terapêuticos dos fármacos antidepressivos que atuam seletivamente somente nesses dois transmissores.
Qualquer teoria sobre a depressão tem de levar em conta o fato de os efeitos bioquímicos diretos dos antidepressivos aparecerem muito rapidamente (minutos a horas), enquanto os efeitos antidepressivos levam semanas para se desenvolver. Existe situação semelhante em relação aos antipsicóticos e a alguns ansiolíticos, sugerindo que alterações secundárias adaptativas do cérebro, e não o efeito primário do fármaco, são responsáveis pela melhora clínica. Em lugar de pensar em deficiência de monoaminas como causadora de alterações diretas das atividades dos supostos neurônios "felizes" ou "tristes" no cérebro, devemos pensar nas monoaminas como reguladoras de efeitos tróficos de prazo mais longo, cuja evolução no tempo é paralela às alterações de humor.
MECANISMOS NEUROENDÓCRINOS
Têm sido feitas várias tentativas para testar o déficit funcional das vias das monoaminas na depressão. Os neurônios hipotalâmicos que controlam a função hipofisária recebem aferências noradrertérgicas e de 5-HT, que controlam a descarga dessas células. As células hipotalâmicas liberam hormônio liberador de corticotrofina (CRH) que estimula as células hipofisárias a secretar hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), levando, por sua vez, à secreção de cortisol. A concentração plasmática de cortisol geralmente é elevada nos pacientes depressivos e deixa de responder com a queda normal, quando se administra um esteroide sintético, como a dexametasona. Isso formou a base de um teste clínico, o teste da supressão da dexametasona (também usado no diagnóstico da síndrome de Cushing).Outros hormônios no plasma também são afetados; por exemplo, a concentração de hormônio do crescimento se reduz e a de prolactina aumenta. Embora essas alterações sejam compatíveis com deficiências na transmissão de monoaminas, não são especificas de síndromes depressivas. O hormônio liberador de corticotrofirta distribui-se amplamente no cérebro e tem efeitos comportamentais que são distintos de suas funções endócrinas. Injetado no cérebro de animais de experimentação, o CRH simula alguns efeitos da depressão no homem, tais como diminuição da atividade, perda de apetite e aumento dos sinais de ansiedade. Além disso, as concentrações de CRH no cérebro e no líquido cerebroespinal de pacientes depressivos estão aumentadas. Portanto, a hiperfunção do CRH, bem como a hipofunção das monoaminas, pode associar-se ã depressão. O aumento nos níveis de CRH está associado ao estresse e, em muitos casos, a depressão é precedida por períodos de estressecrônico.
EFEITOS TRÓFICOS E NEUROPLASTICIDADE
Sugere-se que a redução dos niveis do fator neurotrófico derivadodo cérebro (BDNP, do inglês,brain-derived neutrophic factor) ou o mau funcionamento de seu receptor, TrkB, desempenhem papel importante na patologia dessa condição. O comportamento depressivo, geralmente, está associado à redução da expressão de BDNF, e o tratamento com antidepressivos eleva esses níveis.
Alterações na transmissão glutamatérgica também podem estar envolvidas na depressão. Foi observado que os indivíduos que sofrem de depressão apresentam elevados níveis corticais de glutamato. O tratamento antidepressivo pode reduzir a liberação do glutamato e deprimir a função do receptor NMDA. Os efeitos dos antidepressivos na indução da potencialização de longo prazo nas sinapses glutamatérgicas no hipocampo são complexos - tanto a depressão quanto a facilitação têm sido observadas, e podem ocorrer com a administração de antidepressivos agudamente, portanto questionando a proposta da relevância da resposta terapêutica. Outra visão é que a depressão maior associa-se à perda neuronal no hipocampo e córtex pre-frontal, e que as terapias antidepressivas de diferentes tipos atuam por inibirem ou realmente reverterem essa perda por estimularem a neurogênese. Essa ideia surpreendente é apoiada por várias o linhas de evidências:
· Estudos do cérebro por imagens e post-mortem mostram aumento ventricular e encolhimento do hipocampo e do córtex pré-frontal em pacientes depressivos, com perda de neurônios e de glia. Imagens funcionais revelam redução da atividade neuronal nessas regiões.
· Em animais, produz-se o mesmo efeito pelo estresse crônico de vários tipos ou pela administração de glicocorticoides, simulando o aumento da secreção de cortisol na depressão humana. A secreção excessiva de glicocorticoides costuma causar depressão.
· Em animais experimentais, os antidepressivos, ou outros tratamentos, como as eletroconvulsões, promovem neurogênese nessas regiões e restauram a atividade funcional. Impedir a neurogênese hipocampal impede os efeitos comportamentais dos antidepressivos em ratos.
· A 5-HT e norepinefrina,cujas ações são intensificadas por muitos antidepressivos, promovem neurogênese provavelmente através da ativação dos receptores 5-HT1 e dos receptores alfa2-adrenérgicos, respectivamente. Esse efeito pode ser mediado pelo BDNF.
· Também foi demonstrado que exercícios podem promover a neurogênese em animais e ser eficaz em alguns pacientes com depressão leve a moderada.
Deve ser enfatizado que essas hipóteses estão longe de estarem comprovadas, mas o diagrama mostra o modo pelo qual esse campo tem progredido desde a formulação da hipótese das monoaminas, sugerindo certa variedade de possíveis alvos para a próxima geração de antidepressivos.
FARMACOS ANTIDEPRESSIVOS
TIPOS DE FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS
Os antidepressivos caem nas seguintes categorias:
Inibidores da captura de monoaminas
-Inibidores seletivos da captura da serotonina (5-HT) (ISCS) (p. ex., fluoxetina, fluvoxamina, parexetina, sertralina, citalopram, escitalopram).
-Antidepressivos tricíclicos (ADTs) clássicos (p exemplo imipramina, desipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina). Esses variam em sua capacidade de inibir a captura de 5-HT e norepinefrina.
-Inibidores mais recentes e misturados da captura da norepinefrina e 5-HT ( ex. duloxetina, milnaciprana)
-Inibidores da captura de norepinefrina (ex. bupropiona, reboxetina)
-A preparação da erva-de-São-João, cujo principal ingrediente ativo é a hiperforina, tem eficácia clínica semelhante a maioria dos antidepressivos prescritos. É inibidor fraco da captura, mas também tem outras ações. 
Antagonistas do receptor da monoamina 
 -Fármacos como a mirtazapina, trazodona, mianserina são não seletivos e inibem uma variedade de receptores, inclusive os receptores alfa2-adrenérgicos e 5-HT. Também apresentam efeito brando sobre a captura de monoaminas.
Inibidores da monoamina-oxidase (IMAOs)
-Inibidores irreversíveis não competitivos (p ex. fenelzina, tranilcipromina) que não são seletivos com respeito aos subtipos MAO-A e B.
-Inibidores reversíveis seletivos para MAO-A (p ex. moclobemida).
CONTROLE NORADRENÉRGICO DA LIBERAÇÃO DE 5-HT
O bloqueio dos autorreceptores pré-sinápticos a2 nas terminações nervosas noradrenergicas ao longo do SNC reduzirá o mecanismo de retroalimentação negativa da liberação de norepinefrina e, portanto, aumentará a liberação futura de norepinefrina. Além disso, os antagonistas dos receptores alfa2-adrenergicos podem, indiretamente, aumentar a liberação de 5-HT. Isso pode ocorrer de diversas maneiras:
- Bloqueio dos heterorreceptores a2 nas terminações nervosas que contêm 5-HT.
- Bloqueio dos autorreceptores a2 nas terminações nervosas noradrenergicas que inervam os corpos celulares de neurônios que contêm 5-HT na rafe dorsal. A liberação elevada de norepinefrina irá ativar os receptores pós-sinápticos a1 nos neurônios que contêm 5-HT, aumentando sua potência de ativação de ação e, consequentemente, aumentando a liberação de 5-HT. O efeito de um antagonista de receptor alfa2 adrenérgico sobre a norepinefrina sináptica e sobre os níveis de 5-HT seria rápido no início, e portanto essas mudanças, de alguma forma, devem induzir outras respostas adaptativas mais lentas que dariam origem ao demorado desenvolvimento do efeito dos antidepressivos.
EXPRESSÃO GÊNICA E NEUROGÊNESE
Mais recentemente, o principal interesse encontra-se nas vias de sinalização intracelular, alterações na expressão gênica e sobre a neurogênese. Tem sido dada muita atenção sobre como os antidepressivos poderiam ativar o fator de transcrição CREB, uma proteína de ligação ao elemento de resposta relacionado ao AMPc. O papel de outros fatores transcricionais, como os da família Fos e NF-kB, foram estudados menos exaustivamente. Como demite anteriormente, muitos fármacos antidepressivos parecem promover a neurogênese no hipocampo, um mecanismo que poderia ser responsável pelo lento desenvolvintmto do efeito terapêutico. O papel do aumento da norepinefrina sináptica e dos níveis de 5-HT na indução de alterações na expressão gênica e na neurogenese, e o mecanismo envolvido, ainda precisam ser esclarecidos.
INIBIDORES DA CAPTURA DE MONOAMINA
INIBIDORES SELETIVOS DA CAPTURA DE 5-HIDROXITRIPTAMINA
Os fármacos desse tipo (geralmente denominados inibidores seletivos da captura de serotonina ou ISCSs) incluem a fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, escitalopram e sertralina. Eles são o grupo de fármacos antidepressivos mais comumente prescrito. Assim como apresentam seletividade em relação à captura da 5-HT sobre a da norepinefrina, são menos propensos a causar efeitos adversos colinérgicos que os ADTs e apresentam menor risco de superdosagem. Em contraste com os IMAOs, não causam "reações ao queijo". São tão eficazes quanto os ADTs e os IMAOs no tratamento de depressão de grau moderado, porém provavelmente menos eficazes que os ADTs no tratamento da depressão grave. Também são utilizados para o tratamento de desordens de ansiedade. 
Alguns pacientes podem responder mais favoravelmente a um ISCS que outro. Isso pode refletir outras propriedades farmacológicas de cada fármaco individual, já que nenhum é desprovido de ações próprias. A fluoxetina apresenta atividade antagonista 5-HT2C, propriedade que compartilha com outros antidepressivos não ISCS, como a mirtazapina. Dessa forma, pode também contribuir para seu efeito terapêutico no tratamento de anorexia e bulimia. A sertralina é inibidor fraco de captura de dopamina. O escitalopram é o isômero S do citalopram racêmico. Não apresenta atividade anti-histaminico e a capacidade inibitória de CYP2D6 do isômero R.
Aspectos farmacocinéticos
Os ISCs são bem absorvidos, e a maioria possui meia-vida plasmática de 18-24 (a fluoxetina atua por mais tempo 24-96h). O atraso de 2-4 semanas antes de o efeito terapêutico começar é semelhante ao observado com outros antidepressivos. A paroxetina e a fluoxetina não são utilizadasem combinações com os ADTs por receio de aumentar a toxidade dos ADTs, já que inibem o metabolismo hepático com CYP2D6.
Efeitos adversos
Os efeitos adversos comuns incluem náusea, anorexia, insônia, perda de libido e frigidez. Alguns desses efeitos adversos são resultados do aumento da estimulação dos receptores 5-HT pós-sinápticos, como resultado de os fármacos aumentarem os níveis extracelulares de 5-HT. Isso pode ser tanto estimulação do tipo de receptor errado de 5-HT quanto estimulação do mesmo receptor que fornece o benefício terapêutico, porém na região cerebral errada.
Em combinação com IMAOs ou ISCs podem causar “síndrome da serotonina”, caracterizada por tremores, hipertermia e colapso cardiovascular, que podem levar à morte. Existem relatos de aumento de agressão, e ocasionalmente violência, em pacientes tratados com fluoxetina, porém isso não foi confirmado em estudos controlados. A utilização dos ISCs não é recomendada no tratamento de depressão de crianças com idade inferior a 18 anos, nas quais a eficácia é duvidosa e os efeitos adversos, incluindo excitação, insônia e agressão nas primeiras semanas de tratamento, podem ocorrer. A possibilidade de maior tendência suicida é preocupante nessa faixa etária.
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS
Os antidepressivos tricíclicos (ADTs; imipramina, desipramina, etc) ainda são amplamente utilizados. Estão contudo, longe do ideal na prática e foi a necessidade de fármacos que atuem mais rápida e confiavelmente, que produzam menor quantidade de efeitos adversos e sejam menos prejudiciais na superdosagem que levou à introdução de inibidores da captura de 5-HT mais modernos e outros depressivos. Os ADTs tem estrutura estreitamente relacionada com a dos fenotiazinicos e foram inicialmente sintetizados (em 1949) como antipsicóticos em potencial. Vários são aminas terciárias, com dois grupos metila fixados ao átomo básico de nitrogênio. São desmetilados bem rapidamente in vivo às aminas secundárias correspondentes (p. ex., imipramina para desipramirta, amitriptilina para nortriptilina), que são, elas próprias, ativas e podem ser administradas como fármacos por si mesmas. Outros derivados tricíclicos com estruturas de ligações um pouco modificadas incluem a doxepina. As diferenças farmacológicasentre esses fármacos não são muito grandes e relacionam-se principalmente com seus efeitos adversos, que são discutidos adiante. Os ADTs também são usados para tratar dor neuropática.
Mecanismo de ação
O principal efeito imediato dos ADTs é bloquear a captura das aminas pelas terminações nervosas, por competição pelo sítio de ligação do transportador de aminas. A maioria dos ADTs inibe a captura de norepinefrina e de 5-HT, mas tem muito menos efeito sobre a captura de dopamina. Sugere- se que a melhora dos sintomas emocionais reflita principalmente aumento na transmissão mediada por 5-HT, enquanto o alívio dos sintomas biológicos resulte da facilitação da transmissão noradrenérgica. A interpretação torna-se difícil pelo fato de os principais metabólitos dos ADTs possuírem considerável atividade farmacológica (em alguns casos mais que a do fármaco de origem) e costumarem diferir do fármaco de origem com respeito à sua seletividade pela norepinefrina/5-HT.
Além de seus efeitos sobre a captura de aminas, a maioria dos ADTs afeta outros receptores, incluindo os receptores colinérgicos muscarínicos, os receptores de histamina e os receptores 5-HT. Os efeitos antimuscarínicos dos ADTs não contribuem para seus efeitos antidepressivos, mas não são responsáveis por vários efeitos adversos.
Efeitos adversos.
Em indivíduos não depressivos, os ADTs causam sedação, confusão e falta de coordenação motora. Esses efeitos ocorrem também nos pacientes com depressão nos primeiros dias de tratamento, mas tendem a ir desaparecendo em 1-2 semanas, quando se desenvolve o efeito antidepressivo. Os antidepressivos tricíclicos produzem alguns efeitos adversos problemático, principalmente em razão da interferência do controle autonômico.
Os efeitos atropínicos incluem boca seca, visão embaçada, constipação e retenção urinária. Esses efeitos são pronunciados com a amitriptilina e muito mais fracos com a desipramina. Ocorre hipotensão postural com os ADTs. Isso pode parecer anômalo para fármacos que aumenta na transmissão adrenergica e possivelmente resulta de um efeito sobre a transmissão adrenérgica no centro vasomotor bulbar. O outro efeito adverso comum é a sedação, e a longa duração de ação significa que o desempenho diurno costuma ser afetado por sonolência e dificuldade para se concentrar. Os ADTs, particularmente em superdosagem, podem causar arritmias ventriculares associadas ao prolongamento do intervalo QT. As doses terapêuticas habituais dos ADTs aumentam um pouco, porém de maneira significativa, o risco de morte súbita de causa cardíaca.
Interações com outros fármacos
Os ADTs tem particular probabilidade de causar efeitos adversos quando administrados juntamente com outros fármacos. Dependem do metabolismo hepático por enzimas CYP microssômicas para eliminação, e isso pode ser inibido por fármacos que entrem em competição. Os ADTs potencializam os efeitos do álcool e dos anestésicos por motivos que não são bem compreendidos, e têm ocorrido mortes em decorrência disso, havendo depressão respiratória grave após o consumo mais intenso de bebidas alcoólicas. Os ADTs também interferem na ação de vários anti-hipertensivos, com consequências potencialmente perigosas, de modo que seu uso nos hipertensos exige monitoração constante.
Toxidade aguda
Os ADTs são perigosos em superdosagem e eram comumente usados em tentativas de suicídio, o que foi um fator importante que levou à introdução de antidepressivos mais seguros. Os principais efeitos são sobre o SNC e o coração. O efeito inicial da superdosagem de ADT é causar excitação e delírio, que podem ser acompanhados de convulsões. Isso é seguido de coma e depressão respiratória, durante alguns dias. Os efeitos atropínicos são pronunciados, incluindo boca e pele seca, midríase e inibição do intestino e da bexiga. Os anticolinesterásicos eram usados para contrapor-se aos efeitos atropínicos, mas não são recomendados. São comuns arritmias cardíacas e pode ocorrer morte súbita (rara) por fibrilação ventricular.
Aspectos farmacocinéticos
Os ADTs são todos rapidamente absorvidos quando administrados por via oral e ligam-se fortemente à albumina plasmática, a maioria deles permanecendo 90%-95¨ligados em concentrações plasmáticas terapêuticas. Também ligam-se aos tecidos extravasculares, o que é responsável por seus volumens de distribuição geralmente elevados e taxas baixas de eliminação. O sequestro extravascular, juntamente com a forte ligação às proteínas, significa que a hemodiálise não tem efeito como meio de aumentar a eliminação do fármaco. Os ADTs são metabolizados no fígado por duas vias principais, N-desmetilação e hidroxilação de anel. Os metabólitos desmetil e hidroxilado comumente retêm atividade biológica. Durante o tratamento prolongado com ADTs, a concentração plasmática plasmática desses metabólitos é comparável com o fármaco de origem, embora haja ampla variação entre os indivíduos. A inativação dos fármacos ocorre pela conjugação dos metabótilos hidroxilados com glicuronideos, sendo os mesmos eliminados na urina. 
As meias-vidas totais para eliminação dos ADTs em geral, são longas, variando de 10 a 20 horas para a imipramina e a desipramina, a cerca de 80 horas para protriptilina. São ainda mais longas em idosos. Portanto, é possível o acúmulo gradual, levando o desenvolvimento lento de efeitos adversos. A relação entre as concentrações plasmáticas e o efeito terapêutico não é simples. Na verdade, um estudo com a nortriptilina mostrou que a concentração plasmática muito elevada realmente reduz o efeito antidepressivo e há uma “janela terapêutica” estreita.
OUTROS INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA CAPTURA DE AMINAS
Outros inibidores não seletivos de captura de aminas (inibidores da captura de serotonina/norepinefrina ou ICSNs)incluem venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina e milnaciprana. Esses se tornaram fármacos antidepressivos extensivamente utilizados devido à sua óbvia eficácia terapêutica maior e aos baixos perfis de efeitos adversos. A milnaciprana possui alguma seletividade para a captura de norepinefrina, em relação à da 5-HT. À medida que se aumenta a dose de venlafaxina, sua eficácia também aumenta, o que foi interpretado como demonstração de que sua pequena ação para inibir a captura de norepinefrina pode ser adicionada à sua ação de inibição de captura de 5-HT em doses mais baixas; essa combinação oferece benefício terapêutico adicional. Todos são oralmente ativos; a venlafaxina está disponível em formulação de liberação lenta, o que reduz a incidência de náusea. A venlafaxina, a desvenlafaxina e a duloxetina são eficazes sobre algumas desordens de ansiedade. A desvenlafaxina pode ser útil para o tratamento de alguns sintomas da pré-menopausa, como ondas de calor e insônia. A duloxetina e a milnaciprana são utilizadas para o tratamento de dor neuropática e fibromialgia. A duloxetina também é utilizada para o tratamento de incontinência urinária;
A venlafaxina e a duloxetina são metabolizadas por CYP2D6. A venlafaxina é convertida a desvenlafaxina, que apresenta maior inibição de captura de norepinetrina. Os efeitos adversos desses fármacos – principalmente devido ao aumento da ativação de receptores adrenérgicos – incluem cefaleia, insônia, disfunção sexual, boca seca, tontura, sudorese e perda de apetite. No caso de superdosagem, os sintomas mais comuns são depressão do SNC, toxidade por serotonina, convulsão e anormalidades na condução cardíaca. A duloxetina é hepatotóxica e portanto, contraindicada para pacientes com insuficiência hepática. 
OUTROS INIBIDORES DA CAPTURA DE NOREPINEFRINA
A bupropiona inibe tanto a captura de norepinefrina quanto a de dopamina porém, ao contrário da cocaína e anfetamina, não induz euforia e até o momento, não demonstrou nenhum potencial de abuso. É metabolizada em metabólitos ativos. Também é utilizada para o tratamento de dependência de nicotina. A reboxetina e atomoxetina são inibidores altamente seletivos da captura de norepinefrina, mas sua eficácia na depressão é menor que a dos ADTs. A atomoxetina está aprovada para o tratamento do transtorno de TDAH.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE MONOAMINA
 A mirtazapina bloqueia não somente os receptores alfa-adrenérgicos, como também outros receptores, incluindo os receptores 5-HT2C, que contribuem para sua ação antidepressiva. O bloqueio de receptores alfa-adrenérgicos aumentará a liberação de norepinefrina quanto de 5-HT, entretanto, através do bloqueio simultâneo dos receptores 5-HT2A e 5-HT3 ocorrerá a redução dos efeitos adversos mediados por esses receptores, mas deixará intacta a estimulação pós-sináptica dos receptores 5-HT1A. Também bloqueia os receptores H1 da histamina, o que pode causar sedação. A trazodona combina o antagonismo de 5-HT2A e 5-HT2C com a inibição da recaptura de 5-HT. A miaserina, outro antagonista de receptores alfa2- adrenérgico que também bloqueia H1, 5-HT2A e receptores alfa1-adrenérgicos, pode causar depressão da medula óssea, necessitando de hemogramas regulares, portanto seu uso foi reduzido ao longo dos anos.
INIBIDORES DE MONOAMINO-OXIDASE
Os inibidores da monoamino-oxidase (IMAOs) estiveram entre os primeiros fármacos introduzidos clinicamente como antidepressivos, mas foram superados por outros tipos de antidepressivos, cuja as eficácias clinicas foram consideradas melhores e cujos efeitos adversos, em geral, são menores que os IMAOs. Os principais exemplos são fenelzina, tranilcipromina e iproniazina. Esses fármacos causam inibição irreversível da enzima e não distinguem as duas isoenzimas principais. A descobertas de inibidores reversíveis que mostram seletividade para as isoenzimas reacendeu o interesse por essa classe de fármacos. Embora vários estudos tenham mostrado a redução da MAO plaquetária em certos grupos de pacientes depressivos, não há evidência claras de atividades anômala da MAO esteja envolvida na patogênese da depressão.
A monoamino-oxidase é encontrada em quase todos os tipos de tecidos, e existe em duas formas moleculares semelhantes, codificadas por genes separados. A MAO-A tem preferência de substrato pela 5-HT e é o principal alvo para os IMAOs antidepressivos. O MAO-B tem preferência de substrato pela feniletilamina e a dopamina. O tipo B é inibido seletivamente pela selegilina usado no tratamento da doença de Parkinson. A desagregação do gene da MAO-A em camundongo causa aumento do acúmulo cerebral de 5-HT e, em menor grau, de norepinefrina, juntamente com comportamento agressivo. Existe o relato sobre uma família com mutação hereditária levando à perda da atividade da MAO-A. Os membros dessa família mostraram retardo mental e padrões de comportamento violentos. A maioria dos IMAOs antidepressivos atua sobre ambas as formas de MAO, mas estudos clínicos com inibidores específicos para subtipos têm mostrado claramente que a atividade antidepressiva, bem como os principais efeitos adversos dos IMAOs, associa-se à inibição de MAO-A. A MAO está localizada intracelularmente, associando-se principalmente às mitocôndrias, e tem duas funções principais:
1. Dentro das terminações nervosas, a MAO regula a concentração intraneuronal livre de norepinefrina ou de 5-HT, e por isso os depósitos liberáveis desses transmissores. Não está envolvida na inativação do transmissor liberado.
2. A MAO é importante na ativação de aminas endógenas e ingeridas, como a tiramina, que, de outra forma, produziriam efeitos adversos.
Aspectos químicos
Os inibidores da monoamino-oxidase são análogos de substratos com estrutura semelhante ã da feniletilamina, e a maioria contém um grupo reativo (p. ex., hidrazina, propargilamina, ciclopropilamina) que possibilita ao inibidor ligar-se de maneira covalente ã enzima, resultando em inibição não competitiva e duradoura. A recuperação da atividade da MAO depois da inibição leva várias semanas com a maioria dos fármacos, porém é mais rápida após o uso da tranilcipromina, que forma ligação menos estável com a enzima. A moclobemida atua como inibidor competitivo reversível. Os inibidores da monoamino-oxidase não são particularmente específicos em suas ações e inibem várias outras enzimas, bem como a MAO, incluindo muitas enzimas envolvidas no metabolismo de outros fármacos. Isso é responsável por algumas das muitas interações clinicamente importantes associadas aos IMAOS.
Efeitos farmacológico
Os inibidores da monoamino-oxidase causam aumento rápido e sustentado do conteúdo de S-HT, norepinefrina e dopamina, sendo a 5-HT mais afetada, e a dopamina menos. Ocorrem alterações semelhantes nos tecidos periféricos, como coração, fígado e intestino, e também são detectáveis aumentos das concentrações plasmáticas dessas enzimas. Embora esses aumentos do conteúdo tecidual de aminas sejam amplamente causados pelo acúmulo nos neurônios, a liberação de transmissor em resposta à atividade nervosa não aumenta. Diferentemente do efeito dos ADTs, os IMAOs não aumentam a resposta dos órgãos periféricos, como o coração e os vasos, à estimulação nervosa simpática. O principal efeito dos IMAOs é aumentara concentração citoplasmática das monoaminas nas terminações nervosas, sem afetar grandemente os depósitos vesiculares que formam o compartimento (pool) liberável por estimulação nervosa. O aumento do compartimento (pool) citoplasmático resulta em aumento da taxa de liberação espontânea das monoaminas e, também, aumento da liberação por aminas simpatomiméticascom ação indireta, como a anfetamina e a tiramina. A inibição da MAO aumenta a proporção que se libera e, desse modo, aumenta a resposta. A tiramina, assim, causa elevação muito maior da pressão arterial em animais tratados com IMAO que nos controles. Esse mecanismo é importante em relação à "reação aos queijos" produzida pelos IMAOs no homem.
Em indivíduos normais, os IMAOs causam aumento imediato da atividademotora e desenvolvem euforia e excitação durante alguns dias. Diferem dos ADTs, que causam apenas sedação e confusão quando administrados a indivíduos não depressivos. Os efeitos dos IMAOs sobre o metabolismo das aminas desenvolvem-se rapidamente, e o efeito de uma única dose dura vários dias- Há clara discrepância, como com os ISCSs e ADTs,entre a resposta bioquímica rápida e o efeito antidepressivo tardio.
Efeitos adversos e toxicidade
Muitos dos efeitos adversos dos IMAOs resultam diretamente da inibição da MAO, mas alguns são produzidos por outros mecanismos. A hipotensão é um efeito adverso comum; na verdade, a pargilina era antigamente usada como anti-hipertensivo. Uma explicação possível para esse efeito - na verdade, era esperado o efeito oposto - é que as aminas, como a dopamina ou a octopamina, se acumulam dentro das terminações nervosas simpáticas periféricas e deslocam a norepinefrina das vesículas de armazenamento, reduzindo, assim, a liberação de norepinefrina associada à atividade simpática. A estimulação central excessiva pode causar tremores, excitação, insônia e, em superdosagem, convulsões. Aumento do apetite, levando a ganho de peso, pode ser tão extremo a ponto de exigir que o fármaco seja interrompido. Os efeitos atropínicos (boca seca, visão embaçada, retenção urinária etc.) são comuns com os IMAOs, embora sejam problema menor que com os ADTs. Os IMAOs do tipo hidrazina produzem muito raramente hepatotoxidade grave, que parece ser causada pela parte hidraxina da molécula. Não se recomenda, portanto, seu uso em pacientes hepatopatas.
Interação com outros fármacos e alimentos
A interação com outros fármacos e alimentos é o problema mais grave com os IMAOs e é o principal fator que causou declínio com o seu uso clínico. A vantagem especial alegada para os novos IMAOs reversíveis, como moclobemida, é que essas interações reduzem. A reação ao queijo é consequência direta da inibição da MAO e ocorre quando são ingeridas aminas normalmente inócuas produzidas durante a fermentação. A tiramina normalmente é metabolizada pela MAO na parede do intestino e fígado, e uma quantidade pequena da tiramina da dieta chega na circulação sistêmica. A inibição da MAO permite que a tiramina seja absorvida e também aumenta seu efeito simpático. O resultado é a hipertensão aguda, dando origem a cefaleia latejante intensa e ocasionalmente, até hemorragia intracraniana. A administração de aminas simpatomiméticas com ação indireta também causa hipertensão grave em pacientes que recebam IMAOs; agentes de ação direta, como norepinefrina não são prejudiciais. A moclobemida, um inibidor específico de MAO-A não causa reação ao queijo, provavelmente porque a tiramina ainda pode ser metabolizada pelo MAO-B. 
Relatam-se crises hipertensivas em pacientes que recebem ADTs e IMAOs simultaneamente. A provável explicação é que a inibição da captura de norepinefrina aumenta ainda mais a resposta cardiovascular à tiramina da dieta, assim acentuando a reação aos queijo. Essa combinação de fármacos também pode produzir excitação e hiperatividade. Os inibidores da monoamino-oxidase podem interagir com a petidina, causando hiperpirexia intensa, com agitação, coma e hipotensão- O mecanismo é incerto, mas, provavelmente, é produzido um metabolito anômalo da petidina, em razão da inibição da desmetilação.
OUTROS AGENTES
O metilfolato, administrado como suplemento diário, pode ser eficaz em indivíduos depressivos que apresentam baixos níveis de folato. O estrogênio, que é conhecido por melhorar o humor e mulheres durante a pré-menopausa, pode também ser útil para o tratamento da depressão pós-parto. Sua eficácia no tratamento de outras formas de depressão não está clara. Além das bem documentadas ações hormonais no organismo, também apresenta ações nos sistemas monoaminérgicos, glutamatérgicos cerebrais ..
EFICÁCIA CLÍNICA DOS TRATAMETOS COM ANTIDEPRESSIVOS
A eficácia global dos antidepressivos foi estabelecida em ensaios clínicos bem controlados, embora o grau de melhora possa ser limitado. Em terapias longas, entretanto, a taxa de remissão pode ser baixa, chegando a 30%. Além disso, está claro que alguns pacientes se recuperam espontaneamente e que 30%-40% dos pacientes deixam de melhorar com o tratamento medicamentosos. Embora os antidepressivos produzam benefício significativo em pacientes com depressão moderada a grave, sua eficácia nos casos leves não está clara. Ensaios controlados mostram que há pouco a escolher em termos de eficácia global entre qualquer dos fármacos atualmente em uso, embora a experiência clínica sugira que pacientes individualmente podem, por motivos desconhecidos, responder melhor a um fármaco que a outro.
Fatores farmacogenéticos
A variação individual em resposta aos antidepressivos pode ser causada, em parte, por fatores individuais, bem como pela heterogeneidade da afecção clínica. Dois fatores genéticos têm recebido atenção especial, a saber:
1. Polimofismo do gene do citocromo P450, especialmente CYP2D6 responsável pela hidroxilação dos ADTs.
2. Polimorfismo dos genes transportadores de monoaminas.
Até 10% dos indivíduos caucasianos possuem gene CYP2D6 disfuncional e, consequentemente, podem ser suscetíveis a efeitos adversos dos ADTs e vários outros fármacos metabolizados por essa via. O efeito oposto, causado por duplicação do gene, é comum em populações do leste europeu e o leste da África e pode ser responsável pela falta da eficácia clínica em alguns indivíduos. 
Suicídio e antidepressivos
Há alguns anos existiam relatos de que os antidepressivos aumentariam o risco de suicídio em pacientes depressivos, especialmente crianças e adolescentes. O potencial suicida engloba pensamentos suicidas e planejamento do suicídio, bem como tentativas infrutíferas; o suicídio real, embora uma das principais causas de morte em jovens, é muito mais raro que o potencial suicida. As recentes revisões sobre os dados publicados concluem que, embora os antidepressivos, inclusive os ISCs, apresentem pequeno risco de tendência a tentativa de suicídio em pessoas jovens, o risco é menor em grupos com idade superior. Não há evidências que os ISCs tragam algum risco maior que outros antidepressivos. Além disso, o risco deve ser pesados contra os efeitos benéficos desses fármacos, não somente no tratamento da depressão, mas também ansiedade, pânico etc.
OUTRAS UTILIZAÇÕES CLÍNICAS PARA OS ANTIDEPRESSIVOS
Até certo ponto, o termo “antidepressivo” é mal-entendido, já que muitos desses fármacos são utilizados, atualmente, para o tratamento de outras alterações além da depressão. Essas incluem:
- Dor neuropática (p. ex., amitriptilina,nortriptilina)
- Alterações de ansiedade (ISCS, duloxetina)
- Fibromialgia (p. ex., duloxetina, venlafaxina,ISCS, ADTs)
- Depressão bipolar (p. ex., fluoxetina associada a olanzepina)
- Obesidade (p. ex., sibuuannina)
- Abandono do tabagismo (p. ex., bupropriona)
- Distúrbio de atenção com hiperatividade (p. ex., atomoxetina)
TRATAMENTO COM FÁRMACOS PARA DEPRESSÃO BIPOLAR
Vários fármacos são agora usados para controlar as oscilações de humor características da doença maníaco-depressiva (bipolar).Os principais fármacos são:
- Lítio
- Vários antiepilépticos, como catbamazepina,valproato, lamotrigina
- Alguns fármacos antipsicoticos atípicos, por exemplo, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol.
Quando utilizados para o tratamento de depressão bipolar, o lítio e os agentes antiepilépticos são geralmente referidos como fármacos de estabilização do humor. Outros agentes que podem possuir algum efeito benéfico para o tratamento da depressão bipolar são os benzodiazepínioos (para acalmar, induzir sonolência e reduzir a ansiedade), memantina, amantadina, e cetamina. A utilização de fármacos antidepressivos é controversa. É recomendada sua administração em conjunto com um agente antimania pois, em alguns pacientes, esses fármacos podem induzir ou aumentar a mania. Usados profilaticamente na depressão bipolar, os fármacos impedem as oscilações de humor e, desse modo, podemreduzir as fases depressiva e maniaca da doença São dados durante longos períodos, e seus efeitos benéficos levam 3-4 semanas para desenvolver-se. Dados em crise aguda, são eficazes somente para reduzir a fase de mania, mas não a fase depressiva (embora o lítio, algumas vezes, seja usado como adjunto dos antidepressivos em casos graves de depressão unipolar).
· LÍTlO
Os fármacos antiepilépticos atípicos são igualmente eficazes em tratar a mania aguda; atuam mais rapidamente e são consideravelmente mais seguros, de modo que o uso clínico do lítio é confinado principalmente ao controle profilático da doença maníaco-depressiva.A utilização do lítio vem declinando. Seu uso é relativamente difícil, já que necessita de monitoração constante da concentração plasmática e existe potencial para problemas no caso farmacológicos de pacientes com lesão renal e de interações medicamentosas, por exemplo, com diurético. O lítio pode apresentar efeitos benéficos em doenças neurodegenerativas, como o mal de Alzheimer.
Efeitos farmacológico e mecanismo de ação 
O lítio é clinicamente eficaz em concentração plasmática de 0,5-1 mmol/1, e acima de 1,5 mmol/1 produz vários efeitos tóxicos, de modo que a janela terapêutica é estreita. Em indivíduos normais, 1 mmol/1 de lítio no plasma não apresenta efeitos psicotrópicos apreciáveis. Produz, contudo, muitas alterações bioquímicas detectáveis, e ainda não está claro como elas podem estar relacionadas com o seu efeito terapêutico. O lítio é um cátion monovalente que pode simular o papel do Na+ em tecidos excitáveis, sendo capaz de permear os canais de Na+ controlados por voltagem que são responsáveis pela geração de potenciais de ação. Não é, contudo, bombeado para fora pela Na+/K+-ATPase e, portanto, tende a acumular-se dentro de células excitáveis, levando à perda parcial do K+ intracelular e à despolarização da célula.
Os efeitos bioquímicos do lítio são complexos e inibem muitas enzimas que participam das vias de transdução de sinais. Acredita-se que os seguintes efeitos bioquímicos sejam relevantes para suas ações terapêuticas:
-Inibição da inositol monofosfatase, que bloqueia a via Fosfatidilinositol (PI) no ponto em que o fosfato de inositol é hidrolisado a inositol livre, resultando em depleção de PI. Isso impede a formação de trisfosfato de inositol estimulada por agonistas através de vários receptores ligados ao PI e, portanto, bloqueia muitos efeitos mediados pelos receptores.
-Inibição das isoformas de glicogênio sintase quinase 3 (GSKS), possivelmente por competir com o magnésio por sua associação com essas quinases. As isoformas GSK3 fosforilam algumas enzimas-chave envolvidas nas vias que levam a apoptose e formação de amiloide. O lítio pode afetar também as isoformas GSK3 indiretamente através da interferência em sua regulação por Akt, uma serina/treonina quinase muito semelhante regulada por sinalização mediada por PI e arrestinas.
O lítio também inibe a produção de AMPC induzida por hormônios e bloqueia outras respostas celulares (p. ex., a resposta das células tubulares renais ao hormônio antidiurético e da tireoide ao hormônio tireostimulante). Esse não é, contudo, um efeito acentuado no cérebro. A seletividade celular do lítio parece depender de sua captura seletiva, refletindo a atividade dos canais de sódio em diferentes células. Isso poderia explicar sua ação relativamente seletiva no cérebro e no rim, embora muitos outros tecidos usem os mesmos segundos mensageiros. Não obstante tais esclarecimentos, nossa ignorância sobre a natureza do distúrbio subjacente às oscilações de humor na depressão bipolar nos deixa tatear em busca de ligações entre os efeitos bioquímicos e profiláticos do lítio.
Aspectos farmacocinéticos e toxicidade
O lítio é administrado por via oral, como sal de carbonato, e é eliminado pelo rim. Cerca de metade de uma dose oral é eliminada em cerca de 12 horas - o restante, que presumivelmente representa o lítio captado pelas células, é eliminado durante as próximas 1-2 semanas. Essa fase muito lenta significa que, com dosagem regular, o lítio acumula-se lentamente durante 2 semanas ou mais, antes de o estado de equilíbrio ser alcançado. O limite terapêutico estreito para a concentração plasmática (aproximadamente (1,5-1,5 mmol/l) significa que o monitoramento da concentração no plasma é essencial. A depleção de Na+ reduz a taxa de eliminação pelo aumento da reabsorção do lítio pelo túbulo proximal e, desse modo, aumenta a probabilidade de toxicidade. Os diuréticos que atuam distalmente ao túbulo proximal também tem esse efeito, e a doença renal também predispõe à toxicidade pelo lítio.
Os principais efeitos tóxicos que podem ocorrer durante o tratamento são os seguintes:
- Náuseas, vômitos e diarreia
- Tremor
- Efeitos renais: poliúria (com sede resultante), decorrente de inibição da ação do hormônio antidiurético. Ao mesmo tempo, há certa retenção de Na+ associada ao aumento da secreção de aldosterona. Com o tratamento prolongado, pode ocorrer lesão tubular renal grave, tornando essencial monitorar a função renal regularmente em pacientes tratados com lítio.
- Aumento de volume da tireoide, algumas vezes associado a hipotireoidismo
- Ganho de peso
- Perda de pelo (cabelo).
A toxicidade aguda pelo lítio resulta em vários efeitos neurológicos, evoluindo da confusão e do comprometimento motor para o coma, convulsões e morte, se a concentração plasmática chegar a 3-5 mmol/l.
· FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS
A carbamazepina, o valpmato e a lamotrigina possuem menos efeitos adversos que o lítio e mostraram-se eficazes para o tratamento de depressão bipolar. Assume-se que os mecanismos de ação dos fármacos anticonvulsivos na redução da depressão bipolar sejam os mesmos da sua atividade anticonvulsiva. Enquanto cada fármaco apresenta múltiplas ações, os fármacos antiepilépticos eficazes no tratamento da depressão bipolar compartilham a propriedade de bloqueio dos canais de sódio, embora existam diferenças sutis na sua eficácia, nas várias fases da depressão bipolar. O valproato e a carbamazepina são eficazes no tratamento de crise agudas de mania e para o tratamento a longo prazo dessa patologia, embora a carbamazepina possa não ser tão eficaz para o tratamento na fase depressiva. Algumas vezes, o valproato é administrado junto com outro fármaco como o lítio. A lamotrigina é eficaz na prevenção de recorrência tanto da mania quanto da depressão. O riluzol, que foi desenvolvido para o tratamento de esclerose amiotrópica lateral, apresentou atividade anticonvulsiva em modelos animais. Pode ser útil no tratamento de alterações bipolares resistentes aos outros agentes. A eficácia da gabapentina e da pregabalina na depressão bipolar foi questionada, porém podem ser úteis como terapias adjuntas para o tratamento de dor crônica e ansiedade que pessoas com depressão bipolar podem vivenciar. O leveetiracetam, o topiramato e a zonisamida são às vezes utilizados no tratamento da depressão bipolar, porém sua eficácia ainda precisa ser mais bem esclarecida.
· FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
Os fármacos antipsicóticos atípicos são fármacos de segunda geração desenvolvidos para o tratamento de esquizofrenia. Esses agentes possuem propriedades de antagonistas de receptores dopamínicos D2 e 5-HT2A, assim como ação em outros receptores e transportadores de amina que podem contribuir para sua eficácia no tratamento de depressão bipolar. Todos parecem ser eficazes sobre a mania, enquanto alguns podem também ser eficazes na depressão bipolar. Na depressão bipolar, geralmente os antipsicóticos atípicos são utilizados em combinação com o lítio ou o valproato. A olanzepina é administrada juntamente com o antidepressivo fluoxetina.
image1.png
image2.png
image3.png