Aula 2 - Analgésicos opioides

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Analgésicos opióides
04/08/22 Aula ministrada pelo Prof. Dr. Daniel Gustavo
dos Reis
Conceitos
● Sensação difícil de descrevê-la associada a uma
lesão tecidual real ou potencial. Dor, chega no
córtex somato sensorial e é interpretada.
● A dor é uma experiência individual, cada pessoa
possui seu limiar individual. Sempre considerar
oque o paciente está falando.
● Nocicepção⇒ Impulso nervoso que leva dor até
o SNC para ser processado e interpretado pelo
córtex somato sensorial.
● Tratamento para dor é um direito humano,
emergenciais a primeira coisa a se fazer deve ser
aliviar a dor do paciente.
Há casos de suicidio comumente associados à própria
dor crônica, haja visto, que, a mesma é "incurável" para
aquele determinado indivíduo. A pessoa não suporta
mais a dor e tira a própria vida.
Há necessidade de aliviar a dor do paciente.
Dor x Analgesia
➢ Analgesia: “Ausência de dor em resposta a um
estímulo que normalmente seria doloroso.”
➢ Analgésico: “Substância que diminui ou suprime
a dor.”
Escalas de Dor
● É muito importante classificar a dor ⇒ pois o
tratamento depende da intensidade e duração
- Paciente pré hipertenso 14-9, não trata
com tudo de uma vez, se inicia um
tratamento lento para o paciente, inicia
se com um diurética, após isso dá início
a um tratamento brando.
- Dor leve ⇒ nao da um anestésico geral
imediato
Fármacos adjuvantes: antidepressivos, antipiréticos
antipsicóticos…
➢ Dor leve ⇒ anti inflamatório e anestésico não
opioides
- Ex: dipirona. Paciente utiliza dipirona,
que é um fármaco mais brando.
Fármacos adjuvantes que são
antidepressivos ou antipsicóticos
tratados como uma determinada dor
crônica.
➢ Dores moderadas e intensas: que são utilizadas
para os opióides.
➢ Dores mais severas: pode usar fármacos ainda
mais fortes, Opióides mais fortes são utilizados
para tratar dores intensas, tal como a oxicodona.
Começa de fármacos mais fracos e depois vai indo para
mais fortes. Não deve-se começar do mais forte de
imediato.
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Analgésicos opióides
Fisiologia da Dor
Como sentimos dor?
Fibras do tipo C e Adelta ⇒ fazem sinapse no corno
dorsal da medula libera NT excitatórios como glutamato
e substância P ⇒ levam informação para o tálamo
(espinotalâmico) neurônios de 2ª ordem ⇒ no tálamo
uma nova sinapse que liberam os neurônio até o córtex
onde sente a dor.
Também tem a via descendente ⇒ moduladora (evita
que sinta a dor a todo momento). Modulação também
vem do córtex, sistema límbico modula as emoções ⇒
Ao levar uma canela em um esporte não sente dor, havia
modulação da via dolorosa, essa via desce pela via
periaquedutal que irá fazer uma sinapse na via
ascendente modulando negativamente.
Via ascendente da dor ⇒ a favor da dor
➢ Glutamato
➢ Substância P
1. Vai ter o neurônio de primeira ordem acoplado
ao receptor sensorial
2. Entra na medula pelo corno posterior
3. Neurônio mais curto termina na medula
4. Na medula já tem a sinapse com o neurônio
de segunda ordem ele cruza (decussação) e já
vai até o tálamo
5. Sobem pelas regiões lateral e anterior da medula
6. Sinapse com o neurônio de 3ª ordem no tálamo e
que vai para o córtex somatosensorial.
Via descentes da dor⇒ Contra a dor ⇒ modula
negativamente
##Libera;
- Norepinefrina
- Gaba (gabap)
- Endorfina (mi opióides)
⇒ os receptores dessas NT → são acoplados ao Gi/0 →
assim como os receptores alfa 2⇒ acoplada em proteína
G i/0 ⇒ que são inibitórias⇒ inibe adenilato ciclase⇒
diminui entrada de Ca++ ⇒ diminui a liberação de NT
(glutamato). No neurónio pós sináptico → abre canal de
K+ → hiperpolarização
● receptores GABA, alfa 2, e mi opióides → agem
dessa forma → inibindo, deixando tudo
hiperpolarizado
Estímulos como calor, químicos como capsaicina
(presente na pimenta) ⇒ abre os nociceptores
Spray de pimenta: abre os nociceptores → sente muita
dor!
1. Abre nociceptores → abre canais de íons como
Na+ e Ca++ → gera despolarização → gera
excitação → vai mandar msg para a fibra…
2. Libera as substâncias glutamato e substância P
que vão agir pós sinapticamente.
*Se bloquear NMDA ou receptores da substância P →
diminui a intensidade da condução nociceptiva
(No neurônio pós sináptico receptor alfa 2 ⇒ abre o
canal de K+ ⇒ cel. fica hiperpolarizada (mais negativa)
⇒ cel. fica inibida
● Receptores GABAA, receptores de endorfina ⇒
receptores μpoiodes⇒ também são acopladas a
proteína Gi/0 ⇒ inibindo a via ascendente.
⇒ esses fármacos vão agir nesse receptores de
endorfinas ⇒ têm os opióides )
Correlação:
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- Estímulos como calor, capsaicina (presente na
pimenta) abre os nociceptores
- Após acionar esses canais gera despolarização
que gera excitação e eleva essa informação pelas
vias.
- Sistema límbico e dor: modulação da dor
● via descendente da dor⇒ faz uma sinapse junto
com a via ascendente ⇒ vai inibir
História dos opióides
Papaver sominiferum → Papola
Conceitos importantes:
➢ Opiáceos: compostos como a morfina e a
codeína que são encontrados na papoula.
➢ Opióides: Qualquer substância, endógena ou
sintética, que produz efeitos semelhantes aos da
morfina e que são bloqueados por antagonistas
como a naloxona.
Opióides ⇒ pegam um termo mais genéricos ⇒ pega
substâncias sintéticas (fentanila: anestesia geral)
*Heroína: não é tão disseminada no BR
Esses fármacos têm estruturas muito parecidas ⇒
estruturas bastante comum entre eles
Heroína e morfina⇒ bastante parecida
● farmacocinética
● metabolizados
● tempo no organismo
● farmacodinâmica… ⇒ muda os grupamentos
que eles vão ativar
Receptores opióides
Ativação: proteína Gi/o0
❖ O que muda é onde estão esses receptores
O efeito ⇒ podem causar:
1. Depressão respiratória
2. Constrição da pupila
3. Redução da mobilidade gastrointestinal
4. Analgesia
Além disso, pode causar euforia, alucinações, sedação e
dependência.
#Atividade dos receptores μopióides ⇒ *São
fundamentais para analgesia e dependência física.
O mais importante é saber dos receptores μ opioides⇒
acoplado a proteina Gi/0
Mecanismo de ação do opióides
• Inibem a excitação das terminações
nociceptivas periféricas.
• Inibem a transmissão da informação
nociceptiva na medula espinal.
• Ativam vias inibitórias descendentes da SBP
Lembrete: Subst. cinzenta: corpo celular; Subst. branca:
axônios
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Analgésicos opióides
Determinado Opióides ⇒ que são GPCs inibitórios ⇒
Abre canal de potássio então a célula será menos
estimulada → hiperpolarizada
Via descendente
Estímulo nociceptivo ⇒ despolariza a terminação
nervosa ⇒ gerando despolarização da fibra C que chega
na medula ⇒ despolarizando o neurônio de 2º ordem
que vai da medula até o tálamo (via ascendente)⇒ faz a
comunicação com neurônio de 3ª ordem ⇒ vai até o
córtex ⇒ sente a dor.
Opióides podem agir
● na transmissão para a medula (inibindo)
● inibir a terminação periférica
● ativando a via descendente da dor:
opióides agem nos receptores opióides ⇒ o mais
importante é saber o μ
Ativação deles ⇒ abre canais de K+⇒ esse vai inibir a
despolarização
Opióides também vão fazer isso ⇒ inibem a
despolarização.
Via descendente da dor
Os opióides agem nos receptores μ opióide ( que estão
tanto no pós sináptico como no pré singapore)
● No pré simpático reduz influxo de ca2+
⇒menor liberação de NT (glutamato saindo
menos →
● No pós sináptico abre canal de K + e a célula
ficará despolarizada, pouco glutamato não irá
ativar a 2ª via ou o neurônio de segunda ordem
Dessa maneira que inibe a dor
Tira a dor, reduz a dor.
#como os opióides ativam uma via inibitória ⇒ o
interneurônio é tonicamente ativo ⇒ ficam mandando
sinal sempre neurônio GABAérgico ⇒ o opioide inibe
este neurônio GABAérgico ⇒ essa via fica ativada ⇒
descendo então endorfina…
modulam inibindo as células por ativação da Gi/0 ⇒
menos AMPC ⇒ menos Ca+ ⇒ libera menos NT ⇒
abre canal de K+ hiperpolarização
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Analgésicos opióides
Como vai ser inibido as terminações nervosas
periféricas pelo opióide ⇒ abre canal de K+ ⇒ vai
inibir a despolarização (ocorrendoa hiperpolarização)⇒
dor local⇒ diminui o estímulo nociceptivo⇒ chega
menos sinal na medula.
Quando chega na medula ⇒ libera o GLU ⇒ opioide
age no neurônio pré sináptico ⇒ no receptor acoplado à
proteína G/0 ⇒ que vai diminuir o Ca+ ⇒ diminui a
liberação dos NT ⇒ mas libera um pouco⇒ só que vai
encontrar uma célula⇒ pós sináptica → hiperpolarizada
(pois abre canal de K+) → para ativar precisaria de
muito mais GLU
Dessa forma ⇒ REDUÇÃO OCORRE GERAÇÃO DE
POTENCIAL DE AÇÃO.
Via descendente da dor ⇒ ativada no SNC ⇒ na
substância cinzenta ⇒ tem um neurônio gabaérgico
TÔNICO (que fica bloqueando a via descendente (
inibitória) ⇒ receptor mi opióides inibe o neurônio pré
sináptico que estava liberando GABA tonicamente. ⇒
deixe ativa a via decente
- libera: GABA, endorfina, norepinefrina
*Não serve como anestésico ⇒ mas serve como
analgesico.
Opióides: Usos clínicos
Tratar vários tipos de dores;
##Abordagem progressiva (AINES suplementando
com analgésicos opioides fracos e a seguir por opioides
fortes); → Utiliza quando tiver dores de moderadas ou
intensas
➢ Opioides fortes injeção (morfina, fentanila) dor
severa aguda;
➢ Opioides fortes via oral, intratecal, epidural ou
subcutânea dor severa (câncer);
constrição pupilar, analgesia, redução gastrointestinal e
redução respiratória
Antidiarreico
- Reduzem a liberação de Ach na musculatura lisa
intestinal
Exemplo: Imosec: (agonista mi opioide) ativa receptor
mi opioide → Por que comprar na farmácia sem receita?
é específico para o intestino age perifericamente e não
atravessa a barreira hematoencefálica.
Ao ativar receptor de opioide (que é inibitório) no
intestino, reduz -se a ação parassimpática reduzindo
assim o peristaltismo.
● Inibitório ⇒ bloqueia liberação de ACH → se
está com diarreia → bom pois reduz o
peristaltismo
● Se pessoa nao esta com diarreia → ocasionar
constipação
Antitussígeno
A codeína e a folcodina suprimem a tosse em doses
subanalgésicas, porém causam constipação como efeito
adverso. Mecanismo de ação não está claro.
*doses sub analgésicas ⇒ reduzem o reflexo da tosse.
Correlação: Pessoa intoxicada de heroína → parada
respiratória e parada cardíaca.
Fentanila (é um opióide): tratamento de dor aguda e
coadjuvante em anestesia geral
Efeitos adversos da Fentanila
❖ Causa depressão no sistema nervoso como um
todo
❖ Diminui pressão arterial
❖ Sedação
❖ Constipação por diminuir liberação de ach
❖ Uso constante gera ansiedade, depressão e
euforia
❖ Náuseas (mais comum)
❖ Dependência
❖ Depressão respiratória
Sistema Nervoso Central
Sedação: Afeta funções corticais → dificuldade
concentração - sonolência.
Ansiedade: Diminui ansiedade → sentimento de
tranquilidade.
Alguns pacientes: elevação do humor e euforia.
Depressão reflexo tosse : Efeito direto no bulbo (centro
da tosse);
Diminuição da responsividade ao PCO2
Miose: Receptores e : ação excitatória nervo
parassimpático;
Importante no diagnóstico de intoxicação por opióides
Náusea e Vômitos: Estimulação direta zona deflagradora
quimiorreceptora para êmese (bulbo); Melhoram com o
uso.
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Analgésicos opióides
Pele
- Rubor e alergia → pois aumenta a liberação de
histamina por degranulação de mastócitos (morfina);
Efeitos cardíacos
- Hipotensão ortostática e desmaio (vasodilatação
periférica → devida a liberação de histamina - que na
periferia é um vasodilatador); Inibição do barorreflexo
(receptores que analisam a pressão) *opióides reduzem o
barorreflexo.
Receptores μ e κ presentes no TG: inibem peristaltismo
Mecanismos: Inibem a liberação de neurotransmissores
(Ach) envolvidos na indução de motilidade intestinal. O
brometo de metilnaltrexona e o alvimopan são
antagonistas opióides que não ultrapassam BHE, tendo
sido desenvolvidos para reduzir os efeitos adversos
periféricos dos opioides, como a constipação, sem
reduzir significativamente a analgesia ou precipitar a
retirada em indivíduos dependentes.
Paciente que toma morfina → fica constipado
*constipação ⇒ como aliviar a constipação ? pode dar
um antagonista que não atravessa a barreira
hematoencefálica → para agir na periferia
Mesmo a morfina chegando na barreira
hematoencefálica → na periferia o efeito dela vai estar
inibido pois tomando um antagonista que age na
periferia o efeito dele vai ter ação
Analgesia → sem o efeito de constipação
Loperamida → age no mesmo receptor da morfina mas
nao gera analgesia pois não atravessa a barreira
hematoencefálica
Tolerância
• É o fenômeno pelo qual doses repetidas de opioides
apresentam uma diminuição do efeito analgésico.
• Clinicamente, tem sido descrita como uma necessidade
de doses crescentes de opioides para obter a analgesia
observada no início da administração de opióides.
• O mecanismo de tolerância envolve a dessensibilização
do receptor.
• É possível provocar parada respiratória em um
indivíduo não tolerante com uma dose de 60 mg de
morfina. Em pacientes tolerantes doses de até 2.000 mg
de morfina administradas no decorrer de um período de
2 ou 3 horas podem não provocar depressão respiratória
significativa.
⇒ se estimula a célula demais → ela vai internalizar o
receptor → este receptor vai deixar de funcionar
Dependência:
mudou a homeostasia corporal
Um organismo dependente houve mudanças na
homeostasia do indivíduo. o copo dele está acostumado
com uma droga para atingir a homeostasia.
➔ Complexas mudanças no ajuste homeostático do
organismo.
➔ Retirada brusca do medicamento causa um
distúrbio na
homeostasia.
➔ Física: relacionada à tolerância – síndrome de
abstinência
➔ Psicológica: Desejo mórbido pela droga
Diminui a produção de morfina.
- A ativação dos receptores μ opióides nos
interneurônios GABAérgicos na ATV (área tegmentar
ventral)
⇒ aumenta a liberação de DA no NAC.
⇒ propriedades de incentivo dos opióides no pálido
ventral (PV).
❖ Opióides ativa liberação de dopamina no núcleo
accumbens ⇒ devido estar associada com
sensação de prazer.
❖ Opioide inibe transmissor de gaba no sistema
límbico,fazendo com que libera dopa no núcleo
accumbens (centro do prazer)
Ex; morfina libera dopamina no accumbens.
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Analgésicos opióides
### morfina → aumenta a liberação de dopamina no
núcleo accumbens → sendo equivalente a sensação de
prazer.
Inicialmente → muito bom → depois não é a mesma
coisa a→ dose deve ser aumentada → no final está
somente procurando gratificação
Superdosagem
Antagonistas opióides
• Coma: diminui reflexos…
• Depressão respiratória
• Constrição pupilar: miose⇒ única que faz a contração
da pupila
- Na maioria das vezes as drogas
- Correlação #NALOXONA ⇒ Antagonista
opióide reverte o efeito do opióide.
Entra em coma → não acorda nem com estímulos táteis
etc
intoxicação por opióide → paciente inconsciente →
depressão respiratória. → uss NALOXONA → antídoto
contra opióides
Fármacos opióides: Conceitos importantes
➔ Os receptores são responsáveis pela maioria dos
efeitos analgésicos dos opioides e por alguns dos
principais efeitos adversos (p. ex., depressão
respiratória, constipação intestinal, euforia,
sedação e dependência)
➔ A ativação dos receptores δ resulta em
analgesia, mas também pode ser pró-
convulsivante
➔ Os receptores contribuem para a analgesia em
nível espinhal e podem causar sedação, disforia
e alucinações. Alguns analgésicos são mistura
de agonistas/antagonistas
➔ Os receptores NOP também são membros da
família de receptores opióides. A ativação
resulta em efeito anti opioide (supraespinal),
analgesia (espinal), imobilidade e dificuldade de
aprendizagem
➔ Os receptores não são receptores de opioides
verdadeiros, mas são o local de alguns fármacos
psicotomiméticos, com os quais alguns opioides
também interagem
➔ Todos os receptores opióides são ligados por
intermédio de proteínas Gi/Go e, portanto,
abrem os canais de potássio (causando
hiperpolarização) e inibem a abertura dos canais
de cálcio (inibem a liberação do transmissor).
Além disso, eles inibem a adenilato ciclase e
ativam a via das MAP quinases (EKR)
- inibe o neurônio tonico gabaérgico
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Analgésicos opióides
Estudo Dirigido
1. Descrever o conceito de dor, analgesia e
analgésico
2. Classificar a intensidade da dor utilizando
escalas de dor
3. Identificar ou descrever os receptores, vias
neurais, tipos de fibras e estruturas envolvidas
nas vias nociceptivas
4. Identificar ou descrever ou diferenciar os
conceitos de tolerância e dependência aos
fármacos opióides.
5. Apontar ou identificar o mecanismo de ação,
usos clínicos e principais efeitos adversos da
morfina, codeína, tramadol, fentanila,
oxicodona, metadona, naloxona, loperamida.
6. Apontar ou identificar ou destacar as principais
interações medicamentosas envolvendo os
medicamentos opióides.
7. Identificar ou descrever a farmacocinética dos
fármacos opióides.
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