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DOENÇAS DA ADRENAL AULA 11 – ENDOCRINOLOGIA Também chamada de suprarrenal, já que está acima dos rins, são duas glândulas. VASCULARIZAÇÃO DAS ADRENAIS → Artérias suprarreinais: inferiores, medias e superiores. → Veias suprerreais: direita x esquerda. A esquerda drena para veia renal e a direita drena direto para veia cava. → Plexo subescapular: artérias da cápsula, artérias do córtex e artérias da medula. ANATOMIA → São glândulas piramidais localizadas repousadas sobre o rim: → Pesa cerca de 4-5 g e mede 4 x 2 x 1 cm → Dividida em: córtex (parte externa) e medula renal (interna). O córtex da adrenal tem três tipos celulares que produz três hormônios diferentes. A parte mais externa do córtex é chamada de zona glomerulosa produz principalmente aldosterona que é considerado mineral. A zona maior é a zona fasciculada que produz o cortisol, principal hormônio produzido pelo córtex da adrenal. Zona reticular é a zona mais interna do córtex, é a menor e produz os androgênios adrenais – testosterona. No homem, a testosterona é produzida principalmente nos testículos e na mulher 50% aqui e 50% nos ovários. A parte medular, interna produz as catecolaminas que são epinefrina ou noraepinefrina. (Adrenalina e noradrenalina). EMBRIOLOGIA ADRENAL CÓRTEX: Origem mesodérmica – deriva de uma única linhagem celular 8 semanas de gestação: identificação do córtex sob controle do ACTH Zona fetal: produz DHEA e SDHEA Zona definitiva: produz cortisol Metade da gestação: maior do que o rim e muito maior que a glândula de um adulto No decorrer 3 meses após o parto zona fetal do córtex desaparece gradualmente Aos 3 anos = glândula do adulto MEDULA: pare especializada do SNS – deriva de células primitivas da crista neural do feto. 5 semanas de gestação: migração para os gânglios espinhais primitivos na região torácica formando a cadeia simpática posterior a aorta (paraganglios) 6 semanas de gestação: migração de grupos dessas células primitivas via veia central penetram no centro do córtex adrenal fetal formando a medula. Pequenas e amorfas ao nascimento 6 meses pós-natal= adulto EIXO HIPOTALAMO-HIPÓFISE-ADRENAL O hipotálamo sempre produz os hormônios liberadores que vão agir na hipófise e estimular a liberação dos hormônios toficos. No hipotálamo é produzido o CRH que estimula a hipófise de produzir o ACTH que estimula a adrenal a produzir hormônios, todo o córtex da adrenal. O ACTH não estimula a medula, só o córtex. O cortisol é considerado o hormônio do estresse. Qualquer tipo de estresse como por exemplo a hipoglicemia, o cortisol é liberado para tentar corrigir a hipoglicemia. Hipotensão também porque o cortisol aumenta a PA. O cortisol é produzido a maior parte de manhã e depois vai reduzindo. É fisiológico. O estresse cirúrgico, febre, qualquer doença, ficou nervoso, fatores inflamatórios vão aumentar cortisol. É uma resposta fisiológica. A partir do colesterol que todos esses hormônios vão ser produzidos. Antes disso, o ACTH sempre estimula o colesterol. Quem usa muito testosterona aumenta faz ginecomastia porque aumenta o estradiol também. Para evitar ginecomastia, usa inibidor da aromatase. SÍNDROME DE CUSHING (SC) Excesso de cortisol. Condição resultante da exposição prologada a quantidades excessivas de glicocorticoides livres circulantes. SC exógena ou iatrogênica: administração terapêutica prolongada de glicocorticoides. Quando a pessoa usa os glicocorticoides. São muito usados porque tem ação anti- inflamatória, supressor. Principalmente na reumato, ortopedia. – principal causa. SC endógena: hiperprodução crônica do cortisol endógeno produzido na suprerrenal. → ACTH dependente → ACTH independente Pode ter uma produção excessiva de cortisol adrenal ou porque o ACTH está estimulando, o problema tá na hipófise ou independente que o problema está na adrenal. QUADRO CLÍNICO → Obesidade centrípeta e visceral → Acúmulo de gordura na fossa supraclavicular, região cervical (giba) e no tronco. → Fácies em lua cheia (Cushingoide) → Hirsutismo, alopecia e acne → Estrias violáceas largas > 1 cm de espessura (abdome e flanco) → Pletora facial → Fragilidade capilar com equimoses espontâneas → Atrofia muscular de membros -> miopatias e fraqueza muscular proximal pelo efeito catabólico do glicocorticoide na musculatura esquelética. → Irregularidade menstrual, amenorreia, perda de libido, disfunção erétil e infertilidade. → Resistência à insulina, acantose nigricans e/ou diabetes melito. → HAS e disfunção cardíaca → Dislipidemia mista → SAOS (Sd. da Apneia Obstrutiva do sono) → Osteoporose – excesso de cortisol aumenta a reabsorção óssea. → Alto risco de eventos tromboembólicos → Quadro neuropsiquiátrico: agitação, ansiedade, depressão, pânico e alterações cognitivas e de memória. – uso crônico. SC EXÓGENA OU IATROGÊNICA O uso crônico de glicocorticoides representa a causa mais comum de síndrome de Cushing, devendo ser descartado em qualquer paciente com manifestações cushingoides! É o mais comum do excesso de cortisol. Podem surgir com doses diárias excedendo: 7,5 mg de prednisona ou prednisolona (Predsim®, Prelone®) 0,75 mg de dexametasona (Decadron®) ou 30 mg de hidrocortisona. Ocasionalmente, uso prolongado de preparações nasais, cremes e colírios contendo glicocorticoides. Geralmente, tomando mais que 2 semanas tem a inibição do eixo. Atenção: o uso de corticoides leva a supressão do eixo HHA. → ACTH baixo → Cortisol baixo Se o paciente está tomando, se dosar ele vai estar baixo porque a suprarrenal para de produzir. A hipófise também faz feedback negativo, aí diminui o ACTH também. Suprime o eixo. Exceto nos casos decorrentes do uso de hidrocortisona que é o único dosado pelos ensaios de laboratório. Se o paciente estiver tomando hidrocortisona, o cortisol vai estar alto. A hidrocortisona sintética é o mais semelhante ao cortisol endógeno que a gente produz. SC ACTH – INDEPENDENTE Endógeno. Corresponde a 10-20% dos casos de SC. → Adenoma adrenal produtor de cortisol: 60% - tumor beigno. → Carcinoma adrenal: 40% (0,2 caso por 1 milhão de pessoas ao ano). Outras causas muito raras: Hiperplasia adrenal macronodular ACTH-independente (AIMAH): < 1% Doença adrenal nodular pigmentada primária (PPNAD) associada ao complexo de Carney: < 1% Produção ectópica em tumores testiculares, ovarianos, síndrome de McCune-Albright (hiperplasia adrenal nodular).. SC ACTH DEPENDENTE É o ACTH que estimula muito a adrenal. Corresponde a 80-85% dos casos de SC → Adenoma de hipófise (doença de cushing): 85% → Tumor produtor de ACTH ectópico (SAE): 10-15% → Síndrome do CRH ectópico: raro (<1%). DOENÇA DE CUSHING Qual a diferença de SC e doença de cushing? Doença de cushing é que o motivo, a causa da síndrome é um tumor hipofisario produtor de ACTH. Adenoma de hipófise produtor de ACTH – aumento do cortisol! É uma condição rara: → Incidência de 0,7 a 2,4 por 1 milhão de habitantes / ano → Prevalência é de 40 em cada 1 milhão de pessoas → Mais comum em mulheres (3:8) SC – DIAGNÓSTICO Clínica, exame físico e comprovação com dois testes laboratoriais (o cortisol pode variar muito por causa do estresse). Não pode falar por uma dosagem de cortisol que esse paciente tem SC. Pesquisa de fonte exógena de corticoides (corticoide nasal, cremes, comprimidos). – o mais comum! A primeira etapa diagnostica é a confirmação laboratorial do hipercortisolismo. Não adianta cortisol basal. Porque tem a questão do ciclo circadiano, o cortisol ele é produzido principalmente de manhã, quando o sol está nascendo. A noite os níveis de cortisol são muito baixos. Se fazer de manhã, não tem como confirmar que esse paciente tem SC. Dois testes inequivocamente alterados!! Então, para confirmação: 1. CORTISOL LIVRE URINÁRIO (UFC)* Em urinade 24 h, de preferência duas a três amostras Geralmente mostram valores > 3 a 4x o limite superior da normalidade (LSN) 2. CORTISOL SALIVAR À MEIA-NOITE* Preferencialmente em duas amostras. É muito prático. Muito usado. Meia noite porque esse paciente cm SC ele perde o ciclo circadiano, então, qualquer horário pode estar alto. Normal, em uma pessoa que não tem SC, o cortisol é muito baixo esse horário. -Geralmente mostram valores > 2 a 3x o LSN (VR é < 0,13 μg/dℓ.) 3. CORTISOL SÉRICO À MEIA-NOITE (VR: < 1,8 μg/dℓ se paciente dormindo; < 7,5 μg/dℓ se paciente acordado) Deve ser coletado em paciente internado, com acesso venoso previamente puncionado, de preferência após 48 h de internação, com o intuito de diminuir o estresse da internação. Teste convencional de supressão com dose baixa de dexametasona: 4. TESTE COM 1 MG, VIA ORAL (VO), DE DEXAMETASONA ÀS 23 H OU MEIA-NOITE * Com coleta de cortisol sérico em jejum na manhã seguinte entre 8 h a 9 h. Quando o paciente toma a dexametasona, tem supressão do cortisol. O paciente toma 23h o remédio e coleta o cortisol de manhã. VR < 1,8 μg/dℓ. 5. LIDDLE 1: 0,5 mg VO de dexametasona de 6/6 h durante 48 h com coleta de cortisol sérico na manhã do terceiro dia entre 8 e 9 h. VR < 1,8 μg/dℓ. O que muda nesse lidlle 1 é que a dose é maior de dexa. Feito dois exames, deu alto, tá confirmado, esse paciente tem excesso de cortisol. Agora descobrir onde está o problema dele. Na hipófise que está estimulando a adrenal ou problema na adrenal mesmo? Então, faz-se a dosagem de ACTH: ACTH < 5 pg/mℓ: ACTH independente (Dç Adrenal primária) ACTH > 20 pg/mℓ: ACTH-dependente (Tu Hipofisário). Descobrir se o problema está na adrenal ou hipófise só pelo ACTH. Se o problema estiver na hipófise, o ACTH vai estar alto. Se o problema está adrenal, vai excesso de cortisol vai suprimir o eixo e o ACTH vai estar baixo. RESSONÂNCIA NUCLEAR MAGNÉTICA → De hipófise: se ATH elevado ou → De adrenais – se ACTH baixo. Terceiro passo do diagnostico, fazer exames de imagem já que a principal causa é tumoral. TRATAMENTO DOENÇA DE CUSHING O padrão ouro para o tratamento será sempre cirúrgico, idealmente por cirurgia via transfenoidal (CTS). TRATAMENTO SÍNDROME DE CUSHING PRIMÁRIA Quando o problema está na adrenal. Tto cirúrgico. Adenoma adrenal (benigno): adrenalectomia videolaparóscopica. Carcinoma adrenal: adrenalectomia aberta + quimio ou radio. Tira a adrenal toda. Se houver falha ou paciente que tem contraindicação de cirurgia, teve recidiva pode ser indicado nova cirurgia ou tratamento medicamentoso, adrenalactomia uni ou bilateral ou radioterapia (RT). → Cetoconazol, floconazol, mitafane, etomidato.. Esses remédios inibem a produção de cortisol. INSUFICIÊNCIA ADRENAL Decorrente da perda parcial ou completa da secreção dos esteroides adrenocorticais. Afeta principalmente pacientes do sexo femino entre 4° e 6° década. Primaria: (40%): problema na adrenal. Secundária (60%): → Doença hipotálamo-hipofisária → Após uso crônico de glicocorticoides, levando a supressão do eixo hipotálamo-hipofise-adrenal (HHA). Paciente com uso crônico de glicocorticoides, quando ele tira, ele faz uma insuficiência adrenal. CLASSIFICAÇÃO PRIMÁRIA (40%) – DOENÇA DE ADDISON. Causas: Destruição autoimune da adrenal. – principal causa. Doenças infecciosas: tuberculose (principal) , vírus da imunodeficiência humana (HIV), fungos, citomegalovírus com acometimento adrenal. Outras causas: → Neoplasias (linfoma, metástases); → Doenças infiltrativas (hemocromatose, sarcoidose, amiloidose); → Hemorragias → Fármacos (cetoconazol, mitotane, fluconazol); → Defeito da esteroidogênese adrenal; → Alterações no desenvolvimento da glândula adrenal; → Resistência ao ACTH → Adrenalectomia bilateral → Adrenoleucodistrofia (ALD). DOENÇA DE ADDISON AUTOIMUNE Causa mais comum de insuficiência adrenal primária (70- 90% dos casos) Pode ocorrer isoladamente (40 a 50%) ou associada à Síndrome Poliglandular Autoimune (50 a 60%). – Associada a outras doenças autoimunes, aquele paciente que tireoidite de Hashimoto, addison, diabetes 1, AR, graves. Paciente com DM1, que começa a fazer muita hipoglicemia, você reduz insulina, muitas tentativas e não para de fazer hipoglicemia, começa a apresentar hipotensão, perda de peso – pensar em Addison. Causa atrofia do córtex adrenal com preservação da medula. Presença de autoanticorpos antiadrenal (como anti-21- hidroxilase, anti-17-hidroxilase e anticolesterol desmolase) – diagnóstico. OUTRAS CAUSAS IMPORTATES DA INSUFICIÊNCIA ADRENAL PRIMÁRIA: Tuberculose adrenal: segunda causa mais comum de IA primária (10-20%) Em alguns países em desenvolvimento, ainda é a principal causa. O acometimento da adrenal ocorre por disseminação hematogenica da microbactéria. HIV: aproximadamente 10-15% dos pacientes com HIV tem insuficiência adrenal no mínimo parcial. Pode cursar com destruição adrenal por diversos mecanismos: → Infecções oportunistas (tuberculose, citomegalovírus, micobacterias atípicas, micoses). → Fármacos (cetoconazol, rifampicina, floconazol) → Metástases (linfoma de Kapasi ou outros linfomas) → Ação citopática do próprio vírus. Adrenoleucodistrofia: é uma causa mais rara mas tem que saber. → Doença genética recessiva ligada ao X → Incidência de 1:17 a 25.000 pessoas. É a terceira causa mais comum de insuficiência adrenal primária no sexo masculino. Decorrente da deficiência na metabolização dos ácidos graxos de cadeia muito longa, causando seu acúmulo principalmente no SNC e nas adrenais e perde a função. HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA (HAC) É outra doença que também causa insuficiência adrenal. É uma causa genética. Anomalia de causa genética (autossômica recessiva) que leva a deficiência de enzimas da síntese do cortisol → insuficiência adrenal parcial ou total → ↑ ACTH → hiperplasia adrenal. É causada por deficiência da 12-hidroxilase (CYP12A2). Paciente já nasce com esse problema, não vai ter a síntese do cortisol porque a enzima 21 alfa hidroxilase não age. Tem produção de pregnolona, progestetona aí para. Não tem produção ou diminuída produção de aldosterona e nem de cortisol porque essa enzima age para a produção dessas duas. Como esses hormônios (pregnolona, progesterona) não vão dar origem ao aldosterona e cortisol, vão ir tudo para a zona reticula e produzir apenas testosterona. Então, o paciente com HAC vai ter um excesso de testosterona. Teste do pezinho é obrigatório. Se não for diagnosticado, o bebe morre por insuficiência da adrenal. Diagnóstico da HAC: 17-OH Progesterona elevada (ou normal na dosagem basal, com aumento no teste da cortrosina-ACTH sintético/Teste do pezinho). Como ela não vai estar formando os outros hormônios, ela vai aumentar, se acumular. Não vai ser utilizada para a produção dos outros dois hormônios porque não tem enzima para converter. → Progesterona, androstenediona, testosterona, DHEA e s-DHEA altos → ACTH elevado → Cortisol baixo ou normal → aldosterona↓ e renina ↑ → Sódio ↓, potássio↑ Forma clássica da HAC: Ocorre quando a criança herda duas mutações graves. A atividade residual da 21-hidroxilase é extremamente baixa (abaixo de 5%) e praticamente não há produção de cortisol ou aldosterona. Muito forte. Esse paciente praticamente não vai estar tendo produção nenhuma. É o caso do recém-nascido, se ele não for diagnosticado, ele morre por insuficiência adrenal. Há desidratação grave com hiponatremia e hiperpotassemia geralmente na segunda semana de vida, com náuseas, vômitos, hipovolemia, hipotensão, choque hipovolêmico e até morte. No sexo feminino, o acúmulo de precursores androgênicos causa genitália ambígua. No sexo masculino, a genitália externa pode ser normal ou apresentar macrogenitossomia, que muitas vezes não évalorizada. Por esse motivo, pacientes do sexo masculino acabam sendo mais subdiagnosticados e tendo maior mortalidade pela crise de perda de sal. Forma não clássica (início tardio): Trata-se da forma mais comum de Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC) Prevalência de 0,1% na população. Tem aproximadamente 25% de atividade da 21- hidroxilase e, por isso, as manifestações são brandas e o diagnóstico é tardio (infância, adolescência, ou idade adulta). Então esse paciente ainda tem alguma produção. Pode se manifestar de várias maneiras, desde um quadro de hiperandrogenismo leve com acne e hirsutismo até um quadro de irregularidade menstrual e infertilidade. (Diagnóstico diferencial: SOP) Pubarca precoce ou pseudopuberdade heterossexual em meninas (clitoromegalia, pubarca) e isossexual em meninos (aumento peniano, pubarca), com avanço de velocidade de crescimento e de idade óssea, comprometendo a estatura final. SECUNDÁRIA (60%) Interrupção do uso de corticoides exógenos continuados por mais de 3 semanas (principal causa). Parou de tomar corticoide de uma vez. Outras causas: → Tumores hipotálamo-hipofisários (↓ACTH) → Radioterapia selar; → Trauma do sistema nervoso central (SNC); → Cirurgias do SNC; → hipofisite; sarcoidose; histiocitose X; tuberculose hipofisária; linfoma hipofisário; metástases hipofisárias; → Síndrome de Sheehan (necrose hipofisária pós- parto) – isquemia da hipófise. → Apoplexia hipofisária e deficiência isolada de ACTH (rara) QUADRO CLÍNICO DA IA CRÔNICA Quadro progressivo e insidioso de sinais e sintomas inespecíficos, que podem ser causados pela: Deficiência de glicocorticoides (cortisol): mal-estar; anorexia; perda de peso; hipoglicemias, desidratação, náuseas e vômitos. Deficiência de andrógenos (testosterona): queda de libido e redução da pilificação axilar e pubiana em mulheres. Deficiência de mineralocorticoides (aldosterona) : (IA primária ): taquicardia postural (geralmente é o sinal mais precoce), hipotensão postural (segundo sinal mais precoce), hipotensão arterial basal, hipovolemia, avidez por sal. Como o aldosterona absorve sódio, esse paciente fica doido por sal. Hiperpigmentação principalmente nas áreas expostas ao sol, dobras e áreas de trauma. Também pode ocorrer em mucosas (língua, gengiva, palato, boca) e genitália. A hiperpigmentação se dá por ativação dos melanócitos pelo MSH (produzido na hipófise a partir do ACTH). INSUFICIÊNCIA ADRENAL AGUDA Deficiência aguda dos níveis de CORTISOL que geralmente surge em situações de estresse como infecções, trauma ou cirurgia. É uma emergência médica. Em pacientes sem diagnóstico ou que já fazem tratamento para insuficiência adrenal, mas que não ajustaram a dose nessas situações de estresse. Paciente que já tem insuficiência adrenal, mas aí ele para de tomar corticoide, ou tem uma situação de estresse, trauma. Quando temos alguma situação de estresse, normalmente aumenta o cortisol, como a adrenal do paciente com IA não está funcionando, aí ele faz IA aguda. Destruição abrupta das adrenais, como em hemorragias. Clínica: Astenia; mal-estar; anorexia; perda de peso; hipoglicemias, hipotensão, desidratação, náuseas, vômitos, dor abdominal. Obs: paciente que fica caindo pressa, faz hipotensão do nada, tem que suspeitar de IA. O quadro clássico é o paciente com fadiga, mal-estar, fazendo hipotensão e hipoglicemia. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DA INSUFICIÊNCIA ADRENAL Dosagem basal de cortisol às 8 h. → Cortisol ≤ 3 μg/dℓ confirma a insuficiência adrenal → Cortisol ≥ 18 μg/dℓ exclui insuficiência adrenal Cortisol entre 3 e 18 μg/dℓ necessita de confirmação com teste de estímulo: Teste da cortrosina (ACTH sintético) ou Teste de tolerância à insulina (ITT)hipoglicemia (<40 mg/dl)↑cortisol – padrão ouro. Provoca uma hipoglicemia, pq normalmente o cortisol sobe, resposta ao estresse, mas IA ele não responde. Cortisol após estímulo<18 confirma IA → Sódio baixo (hiponatremia) (N= 135-145 mEq/L) → Potássio elevado ou normal (N=3,5-4,5 mEq/L) → Hemograma: anemia leve → Glicemia baixa (<70 mg/dl) → Renina elevada / aldosterona no limite inferior → S-DHEA↓ DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO ACTH plasmático às 8 a 9 h. → ACTH > 100 pg/mℓ - IA primária – adrenal. → ACTH normal ou baixo - IA secundária. – Hipófise não está funcionado. Dosagem de aldosterona e renina → ↑Atividade de renina plasmática/ ↓Aldosterona – IA primária Anticorpos antiadrenais → ↑ na adrenalite autoimune Ácidos graxos de cadeia longa → ↑ na ALD Tomografia computadorizada (TC) ou Ressonância Magnética (RM) de adrenais. Solicitada para avaliação dos casos de IA primária Avaliar se há atrofia, hiperplasia, calcificações, aumento ou alguma alteração anatômica das glândulas adrenais que ajudem no diagnóstico etiológico. RM de Hipófise Hormônios hipofisários – IA secundária. Deficiência de outros hormônios tb. → Devem ser avaliados nos casos de IA secundária. TUBERCULOSE ADRENAL Os achados de imagem dependem da fase da infecção. Os sinais típicos incluem: → Aumento uni ou bilateral → Densidade ou sinal heterogêneo nas glândulas adrenais, com áreas de necrose na doença ativa → Calcificação na infecção tardia ou de resolução TRATAMENTO DA IA CRÔNICA Reposição de glicocorticoides: Prednisona ou Prednisolona 5 mg ao acordar, associada ou não a uma dose de 2,5 mg às 16 h (maior dose de manhã e menor a tarde) ou Hidrocortisona 15 a 25 mg/dia, dividida em 2 ou 3x ou Acetato de cortisona manipulada 25 a 50 mg/dia ou Dexametasona 0,5 mg 1 vez/dia. Reposição de mineralocorticoides → Necessária apenas na IA primária. → Fludrocortisona (Florinefe® 0,1 mg/comp) 0, 25 a 0,2 mg/dia Reposição de andrógenos adrenais DHEA 25 a 100 mg, via oral (VO) 1 vez/dia. Em mulher, normalmente repõe o precursor que o DHEA. TRATAMENTO DA CRISE ADRENAL AGUDA Condição grave e potencialmente fatal!! Início do tratamento NÃO deve ser adiado para realização de testes diagnósticos. → Hidratação com solução salina → Hidrocortisona 100 mg IV, seguida de 50 mg IV 6/6 h → A cada dia reduz e depois passa para oral. Paciente internado primeiro pelo menos 5 dias. → Correção de distúrbios hidroeletrolíticos e hipoglicemia → Tratamento da causa precipitante (usar antibióticos, se necessário) → Redução da dose da hidrocortisona progressivamente após 2 a 3 dias até atingir a dose fisiológica de reposição (após reversão do quadro agudo) → Uso de mineralocorticoides só é necessário na insuficiência adrenal primária. Na segundaria não precisa porque o problema vai ser só no ACTH. Lembrando que o ACTH estimula cortisol e testosterona, o paciente não tem tanta deficiência de aldosterona. Só os pacientes que tem IA primária, que acomete a glândula toda que vai precisar de mineralcorticoides. HIPERALDOSTERONISMO PRIMÁRIO Produção excessiva de aldosterona pelas adrenais de forma relativamente autônoma, ou seja, independente da renina, causando hipertensão e, consequentemente, um aumento do risco cardiovascular. Aldosterona é um hormônio (da família dos mineralocorticóides) sintetizado na zona glomerulosa do córtex adrenal. Os mineralcorticodes estão relacionados com os minerais de sódio e potássio. A principal ação da aldosterona consiste no eletrolíticos sódio e potássio. É sintetizada na zona mais externa da adrenal. Tem como alvo os rins. A sua principal função consiste na regulação do balanço eletrolítico (Naᶧ e Kᶧ) SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Esse sistema é ativado quando temos uma hipotensão ou hipovolemia. Lá no rim, tem o sensor de pressão, quando diminui a perfusão, a pressão do sangue no rim, ele percebe isso e vai produzir renina para tentar corrigir. A renina vai ser responsável por converter a angiotensinogênio que é produzida no fígado em angiotensina I e ela pela enzima de conversãoé convertida https://pt.wikipedia.org/wiki/Horm%C3%B4nio https://pt.wikipedia.org/wiki/Mineralocortic%C3%B3ide em angiotensina II. Essa enzima é produzida mais no pulmão. A angiotensina II faz vasoconstrição e age na suprarrenal, estimulando a produção de aldosterona, no córtex. E também age no hipotálamo para estimular a ingesta hídrica – centro da sede. Tudo para corrigir hipotensão e hipovolemia. Aí o aldosterona vai no rim e estimula a reabsorção de sódio e a excreção de potássio. IECA age inibindo nessa enzima de conversão. Então, aumento demais da aldosterona vai absorver demais sódio, e acaba excretando demais potássio. – hipotassemia, hipertensão. O HAP tem prevalência de 10% dos pacientes hipertensos (Prevalência maior quanto mais grave for a hipertensão) Mais comum em mulheres (3:1) entre 30 a 50 anos. → Principal causa endócrina de HAS → Principal causa de HAS secundária Maior morbimortalidade que aqueles com hipertensão essencial! QUADRO CLÍNICO Ausência de sintomas na maioria dos casos! Manifestações secundárias à HAS : cefaleia palpitações, risco elevado de doença arterial coronariana (DAC), acidente vascular cerebral (AVC) e insuficiência cardíaca congestiva (ICC) . Hipopotassemia (↓Kᶧ): presente em 50% dos casos Naᶧ sérico normal ou elevado Suspeitar quando o paciente tem hipertensão e hipotassemia. Mas não espera o potássio ficar baixo para investigar porque só 50% tem. INDICAÇÕES PARA RASTREAMENTO DE HIPERALDOSTERONISMO PRIMÁRIO → HAS estágio II e III (PA > 160/100 mmHg) → HAS resistente (PA > 140/90 mmHg com o uso de pelo menos três anti-hipertensivos/diurético) → HAS com hipopotassemia espontânea ou induzida pelo uso de diuréticos. → Incidentaloma adrenal com hipertensão → HAS com história familiar de hipertensão ou de doença cerebrovascular antes dos 40 anos → HAS e parente de primeiro grau com HAP. RASTREAMENTO DO HIPERALDOSTERONISMO PRIMÁRIO Nível sérico de Aldosterona. Geralmente >15-20 ng/dl VR: 1-16 (deitado) 4-31 ng/dl (em pé). Atividade Plasmática de Renina (APR) < 1 ng/mℓ/h (VR: 0,3-1,8 (deitado 0,6 -4,1 ng/ml/h (em pé). Se tiver excesso de aldosterona, a renina vai estar baixa. Cálculo da RAR (Razão Aldosterona/Renina (ARP)) → RAR < 20: HAP improvável → RAR 25 e 30: HAP suspeito → RAR > 30 com aldosterona > 15 ng/dℓ: screening positivo – fecha diagnóstico. → RAR > 40: HAP quase certo TESTES CONFIRMATÓRIOS DE HAP TESTE DE INFUSÃO SALINA É o teste mais utilizado e considerado o melhor para a diferenciação entre HAP e HAS essencial. O teste é feito às 8 h da manhã. Infunde-se no paciente 2.000 a 2.500 mℓ de SF a 0,9% (IV), em 4 h Dosagem de aldosterona, renina, potássio e cortisol antes e após a infusão. → Aldosterona > 10 ng/dℓ: confirma HAP → Aldosterona entre 5 e 10 ng/dℓ: duvidoso → Aldosterona < 5 ng/dℓ: exclui HAP. Teste da sobrecarga oral de sódio Controlar PA e K antes do teste Adicionam-se 2 a 3 g de cloreto de sódio (NaCl) em cada refeição por 3 dias consecutivos (garante-se ingestão de NaCl igual ou acima de 6 g/dia). No 3º dia: coleta-se urina de 24 h e dosa-se o sódio urinário (que deve ser maior que 250 mEq/24 h para confirmar que houve sobrecarga de sódio) e a aldosterona urinária. → Aldosterona urinária < 10 µg/24 h: HAP improvável → Aldosterona urinária > 12 a 14 µg/24 h: HAP confirmado. Supressão com fludrocortisona -Administra-se 0,1 mg de fludrocortisona, via oral (VO) 6/6 h por 4 dias, repondo-se potássio para evitar sua depleção No quarto dia, realizam-se dosagens de cortisol às 7 h e de cortisol, aldosterona e renina às 10 h. A confirmação do HAP é: aldosterona > 6 ng/dℓ (ou aldosterona urinária > 14 µg/24 h), ARP < 1 ng/mℓ/h e cortisol 10 h < cortisol 7 h • Teste de captopril São administradas 25 a 50 mg de captopril VO e é realizada a coleta de cortisol, aldosterona e renina nos tempos 0, 60 e 120 min. É necessário que o paciente fique em pé ou sentado 1 h antes até 2 h após o captopril (não pode se deitar). Os IECA bloqueiam a conversão da angiotensina 1 em angiotensina 2, o que diminui o estímulo para a secreção adrenal de aldosterona agudamente (em 1 a 2 h). Neste período de 1 a 2 h, não há tempo hábil para interferir na renina, que ainda continua bloqueada após o teste. Os resultados possíveis são: → Supressão de aldosterona > 30%: exclui HAP → Aldosterona > 12 ng/dℓ ou falha na supressão de aldosterona > 30%: confirma HAP. EXAMES PARA LOCALIZAÇÃO DA DOENÇA Depois que confirmou o diagnóstico, o excesso de aldosterona aí faz exame de imagem para investigar a causa. No caso da adrenal é TC. O aldosterona produz só pela adrenal então não tem que procurar na hipófise também. O ACTH estimula pouco a aldosterona. TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE ABDOME → Principal objetivo é afastar Carcinoma adrenal (>4cm) 3% dos casos → Adenomas produtores de aldosterona (APA) 10- 50% dos casos → Hiperaldosteronismo idiopático (HAI) 30-60% → Hiperplasia adrenal primária (unilateral) 6% dos casos – aumento da adrenal. → Hiperaldosteronismo familiar <3% dos casos CATETERISMO DE VEIAS ADRENAIS Indicações formais: → HAP com lesão unilateral em pacientes acima de 40 anos (descarta-se adenoma não funcionante) → HAP com TC de adrenais normais → HAP com TC de adrenais com achados bilaterais. TRATAMENTO Adenoma produtor de aldosterona e hiperplasia adrenal primária Adrenalectomia unilateral videolaparoscópica (retirada de toda a adrenal). Carcinoma adrenal: Adrenalectomia unilateral via aberta com ou sem quimioterapia associada. Hiperaldosteronismo idiopático O tratamento clínico é realizado com antagonista mineralocorticoide. Inibe a produção de aldosterona. → Espironolactona (Aldactone®): Primeira escolha – comp. 25-50 mg (max. 400mg/dia) → Amilorida 20 a 75 mg/dia (Moduretic®) → Esplerenone (padrão-ouro) – não tem no Brasil Adenoma produtor de aldosterona: Adrenalectomia unilateral videolaparoscópica (retirada de toda a adrenal). Em verde: adenoma. Adrenais: amarelo. FEOCROMOCITOMA E PARAGANGLIOMA A MEDULA da suprarrenal constitui uma parte especializada do Sistema Nervoso Simpático que secreta catecolaminas: dopamina->norepinefrina-> epinefrina (adrenalina). As catecolaminas são rapidamente metabolizadas em compostos inativos: normetanefrina (principal para dosar), metanefrina e ácido vanilmandélico (não dosa mais porque sofre muita influência). No diagnóstico a gente vai dosar os metabolitos, o ideal. Feocromocitoma: tumor originado das células cromafins da medula adrenal, que produz, armazena, secreta e metaboliza as catecolaminas Paraganglioma: tumor originado das células cromafins dos gânglios simpáticos extra adrenais (secretores de norepinefrinas) ou dos gânglios parassimpáticos (não secretores). – fora da adrenal. Esses tumores produzem, armazenam e sintetiza a adrenalina. RECPETORES ADRENÉRGICOS PRESENTES NO ORGANISMO Receptores alfa-1 (presentes principalmente na musculatura lisa dos vasos sanguíneos): promovem vasoconstrição e aumento de pressão arterial (PA). Quando a adrenalina liga-se a eles, vai fazer vasoconstrição desses vasos. Receptores β1 (presentes principalmente no coração): promovem aumento da FC (cronotropismo) e maior contratilidade miocárdica (inotropismo), além de liberação de renina e lipólise Receptores β2 (presentes principalmente na musculatura lisa esquelética e visceral): promovem vasodilatação, além de broncodilatação,glicogenólise e liberação de norepinefrina. Receptores β3 (presentes principalmente nos adipócitos): Predominantemente efeitos metabólicos, como a estimulação da lipólise do tecido adiposo FEOCROMOCITOMA São tumores raros, porem de elevada mortalidade! → Incidência 2 pacientes /milhão de indivíduos/ano → Porém bem maior em estudos de necrópsia: 25- 1300 casos/milhão → Podem acometer ambos os sexos → Em qualquer idade, porém mais frequente na 4ª- 5ª década de vida. QUADRO CLÍNICO: Tríade clássica: sudorese, cefaleia e palpitações. Esses sintomas ocorrem em crises paroxísticas. Paciente está bem e de repente começa a suar, palpitar. São crises. Podem variar de poucos minutos a horas, podem ser frequentes (várias vezes ao dia) ou ocasionais (mensais). As crises são espontâneas ou desencadeadas por: → Mudança postural → Ansiedade → Medicações (anestésicos, metoclopramida) → Exercícios principalmente aqueles que aumenta a pressão abdominal. → Aumento da pressão intra-abdominal (gravidez, evacuação, esforço físico, tosse, trauma, colonoscopia). DD: síndrome do pânico. REGRA DOS 10 → 10% (a 20%) dos tumores têm localização extra- adrenal (são paragangliomas) → 10% ocorrem em crianças → 10% são bilaterais ou múltiplos (porcentagem maior em síndromes genéticas, como neoplasia endócrina múltipla tipo 2 [NEM-2] e Von Hippel- Lindau(VHL) → 10% têm recorrência após ressecção cirúrgica (33%, se houver síndromes genéticas ou paragangliomas) → 10% são malignos (33%, se houver paragangliomas) → 10% (a 25%) são familiares → 10% são encontrados como incidentalomas → 10% são extra-abdominais → 10% (a 20%) são não funcionantes. INVESTIGAÇÃO DE PACIENTE PARA FEOCROMOCITOMA → Paciente com quadro clínico sugestivo: tríade clássica. → Paciente com HAS, mas com hipotensão postural e sinais de hipovolemia e desidratação. → Crise hipertensiva durante parto, cirurgia, anestesia, com medicamentos ou manobra de Valsalva. → Incidentaloma adrenal. Mesmo se não tier sintomas. → Tumor abdominal. → HAS resistente ou lábil. → História familiar de feocromocitoma. → Componentes de NEM-2A, NEM-2B, VHL, paraganglioma familiar, neurofibromatose tipo 1. DIAGNÓSTICO Dosagem aumentada de catecolaminas e seus metabólitos (metanefrinas) no sangue e na urina. > 2x o limite superior da normalidade Os testes mais sensíveis e recomendados atualmente são: Metanefrinas plasmáticas (Padrão-ouro em sensibilidade, porém pouco disponível) Metanefrinas urinárias Catecolaminas plasmáticas e urinárias (total e frações) na indisponibilidade das metanefrinas séricas. → Os tumores podem variar de 2-10 cm (média entre 5-6 cm). São grandes. → Podem ser sólidos, cístico-sólidos, ou puramente císticos (“tumores camaleão“) → Podem ter áreas homogêneas ou exibir hemorragia central, necrose ou calcificação. → Aparência clássica de "bulbo de lâmpada“- decorrente do intenso hipersinal em T2. Depois que ingesta o contraste, fica mais claro. CINTILOGRAFIA DE CORPO INTEIRO COM METAIODOBENZILGUANIDINA (MIBG): se ainda ficou na dúvida. É um marcador próprio que é captado pelas células cromafins (A) Imagem de TC demonstra uma lesão levemente heterogênea e que se impregna após a injeção intravenosa de contraste. (B) Imagem coronal da cintilografia com MIBG mostra captação focal na mesma área. Captação fisiológica do radiofármaco pelo fígado e excreção na bexiga urinária. TRATAMENTO RESSECÇÃO CIRÚRGICA DO TUMOR Preparo pré-operatório com antagonistas seletivos dos receptores alfa-1 iniciados 1-4 semanas antes da cirurgia é fundamental para prevenção de crise hipertensiva no peroperatório. → Antagonistas alfa-1 (Prazosina - Minipress® / Doxazosina - Carduran®) → Bloqueador dos canais de cálcio (Nifedipino/ Anlodipino) → B bloqueadores (Propranolol /Atenolol) A cirurgia pode aumentar os hormônios. Então, o paciente pode fazer pico hipertensivo, taquicardia, arritmia e morrer. Então, tem que bloquear os receptores, principalmente o alfa 1 que é o que está relacionado a vasoconstrição do endotélio vascular. Primeiro faz o antagonista do alfa 1, pode associar um bloqueador dos canais de cálcio. Se não controlou tb, faz por último o beta bloqueador. Se você começar com o b bloqueador e não alfa bloquear, ele vai fazer uma hipertensão. É até uma situação que podemos desconfiar do feo, paciente hipertenso que passa b bloqueador, e a PA faz subir. ADENOMA ADRENAL → Lesões geralmente < 3cm. Benigno. → Homogênea (sem necrose, hemorragias ou calcificações) → Arredonda, margens bem definidas → Densidade < 10 HU (rica em lipídios) – pela TC. → Washout absoluto ≥ 60% e relativo ≥ 40% (perda do realce após o contraste). Os tumores benignos depois que injeta o contraste, ele libera todo o contraste. CARCINOMA ADRENOCORTICAL Rara, com prevalência de 1-2/1.000.000 no mundo Distribuição etária bimodal, com pico na infância (<5 anos) e entre a 4ª e 5ª décadas. Aproximadamente 60% são funcionantes, com hiperprodução, clinicamente aparente, de andrógenos e aldosterona, responsáveis por sua apresentação clínica variada. Excesso de hormônios. → Lesão geralmente grande na imagem inicial (> 4 cm) → Margens irregulares, necrose, hemorragia, calcificações, invasão local e invasão vascular são achados comuns → Realce heterogêneo é típico. → Lavagem (washout) relativamente lenta do meio de contraste → Densidade > 10 HU (Unidades de Hounsfield) METÁSTASES PARA GLÂNDULA ADRENAL Representam a segunda massa adrenal mais comum, depois do adenoma. Os sítios primários mais comuns de metástases para as glândulas adrenais são: pulmão (39%) e mama (35%). Metástases adrenais são bilaterais em 10-50% dos casos Geralmente ocorrem em pacientes com doença metastática generalizada. Tamanho maior que 4-6 cm, alteração de tamanho no seguimento, forma irregular, necrose e invasão de estruturas adjacentes. INCIDENTALOMAS ADRENAIS Massas adrenais descobertas ao acaso. A pesquisa de funcionalidade adrenal deve ser realizada em todos os incidentalomas, visando a excluir: Síndrome de Cushing (SC) subclínica em todos os pacientes (corresponde de 5 a 15% dos incidentalomas). Feocromocitoma silencioso em todos os pacientes (corresponde de 1 a 11% dos incidentalomas) Hiperaldosteronismo nos pacientes hipertensos ou naqueles com hipopotassemia espontânea ou induzida por diuréticos (corresponde a menos do que 1% dos incidentalomas). INCIDENTALOMAS ADRENAIS NÃO FUNCIONANTES Estatisticamente sempre será mais provável a possibilidade de um adenoma. Nódulos incidentais não funcionantes menor que 1 cm podem ser ignorados! Lesões ≥ 4 cm devem ser submetidos a biópsia ou PET- FDG18. Entre 1 cm e 4 cm precisam de acompanhamento para avaliar estabilidade e função (secreção hormonal). Estabilidade do tamanho ao longo de um período de 12 meses confere benignidade. síndrome de cushing (sc) sc exógena ou iatrogênica sc acth – independente sc acth dependente doença de cushing sc – diagnóstico tratamento insuficiência adrenal classificação PRIMÁRIA (40%) – DOENÇA DE ADDISON. secundária (60%) quadro clínico da ia crônica insuficiência adrenal aguda diagnóstico laboratorial da insuficiência adrenal diagnóstico etiológico tratamento da ia crônica tratamento da crise adrenal aguda hiperaldosteronismo primário quadro clínico indicações para rastreamento de hiperaldosteronismo primário rastreamento do hiperaldosteronismo primário testes confirmatórios de hap exames para localização da doença tratamento feocromocitoma e paraganglioma recpetores adrenérgicos presentes no organismo feocromocitoma investigação de pacientepara feocromocitoma diagnóstico TRATAMENTO adenoma adrenal carcinoma adrenocortical metástases para glândula adrenal incidentalomas adrenais incidentalomas adrenais não funcionantes