Leishmaniose Visceral

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Thais Alves Fagundes 
LEISHMANIOSE VISCERAL 
ETIOLOGIA 
• Agente etiológico: protozoário da família Trypanosomatidae, gênero Leishmania e espécie donovani. 
o Subespécies causadoras de doença no homem: L. (L.) donovani, L. (L.) infantum e L. (L) chagasi. 
o Leishmânias: 
▪ Parasitos intracelulares obrigatórios. 
▪ Se reproduzem dentro do sistema fagocítico mononuclear dos mamíferos suscetíveis. 
▪ Dimorfismo é característica, todavia há possibilidade de três estágios diferentes do parasito. 
TRANSMISSÃO 
• Picada de flebótomos dos gêneros Phlebotomus (Velho Mundo) e Lutzomyia (Continente Americano). 
o Lutzomyia longipalpis: vetor da LV no Brasil → Leishmania infantum e Leishmania chagasi 
▪ Inseto adaptado ao domicílio e peridomicílio do homem do meio rural e da periferia das cidades. 
▪ Tem pouca autonomia de voo. 
▪ Maior densidade populacional durante e logo após o período chuvoso. 
o Atividade hematófaga necessária para maturação dos ovos da fêmea, pico entre o crepúsculo e 23 horas. 
• Uso de seringas contaminadas. 
• Transfusão de hemoderivados (parenteral). 
• Via transplacentária (congênita). 
• Contaminação em laboratório (ocupacional). 
RESERVATÓRIOS 
• Cão doméstico (Canis familiaris): pode ou não adoecer, apresentando emagrecimento, queda dos pelos, nódulos 
e ulcerações na pele (ricas em parasitas), crescimento da unha, paralisia dos membros posteriores e cegueira. 
• Raposa (Dusycion vetulus) 
• Marsupiais didelfídeos 
Hábito de manter cães dentro do domicílio durante a noite e o de construir galinheiros próximos às casas são fatores 
que favorecem a proliferação e a infecção dos flebótomos, pois o cão é o principal reservatório doméstico, enquanto 
os galinheiros atraem raposas, que são importantes reservatórios silvestres na área rural do Nordeste do Brasil. 
EPIDEMIOLOGIA 
• Leishmanioses: 
o Compreendem uma das sete endemias mundiais de prioridade absoluta da OMS. 
o Afetando 1 a 2 milhões de pessoas por ano e havendo aproximadamente 500 mil novos casos a cada ano. 
o Prevalência anual de 12 milhões de infectados. 
• Américas: 
o Era predominantemente uma zoonose rural, mais comum em crianças (60% em menores de 4 anos). 
o Atualmente, em franca urbanização no Brasil e em outros países da América Latina, acometendo 
predominantemente, adultos jovens do sexo masculino. 
• Brasil: 
o Doença em franca expansão, sobretudo com as epidemias urbanas registradas. 
o No período entre 2001 e 2007, foram registrados 22.971 casos. 
o Nem todos adoecem ao se infectar pela Leishmania. 
▪ Áreas endêmicas: relação entre infectados e doentes pode ser da ordem de 18:1. 
▪ Letalidade da LV chega a 10% no mundo e no Brasil é em torno de 7%. 
Thais Alves Fagundes 
 FISIOPATOGENIA 
• Formas amastigotas são ingeridas pelos flebótomos ao sugarem o mamífero infectado. 
o No trato digestivo dos flebótomos ocorrem série de transformações. 
o Evoluem para uma nova forma promastigota metacíclica (flagelar). 
o Promastigota migra até a probóscida do inseto. 
o São regurgitados/inoculados para a corrente sanguínea do mamífero no repasto sanguíneo das fêmeas. 
▪ Flebótomos (mosquito-palha): saliva facilita a infecção das células mononucleares. 
• Promastigotas: 
o Inoculadas na derme do hospedeiro, durante o repasto sanguíneo, por regurgitação. 
o Fagocitadas por macrófagos locais e perdem seu flagelo. 
• Amastigotas: 
o Nos macrófagos, de mamíferos e acidentalmente no homem, se multiplicam por divisão simples. 
o Multiplicam-se sob a forma amastigotas, forma intracelular obrigatória. 
o Chegando a dezenas de parasitos no macrófago, causando a rotura da célula. 
▪ Formas amastigotas: arredondadas e não têm o flagelo exteriorizado. 
• Amastigotas livres: 
o Ingeridos pelos flebótomos ao sugarem o mamífero infectado. 
o Novamente fagocitados por outros macrófagos. 
▪ Infecção de outros macrófagos recrutados para o local. 
▪ Disseminação para órgãos do sistema fagocítico-macrofágico (baço, fígado e medula óssea). 
• Comprometimento do sistema reticuloendotelial - SRE. 
• Parasitos permanecem, multiplicam-se e disseminam-se. 
• Reagindo ao parasitismo, o SRE exibe hipertrofia e hiperplasia. 
• Resposta imune inata: macrófagos e células NK, que tentam destruir o parasita. 
• Resposta imune adaptativa: 
o Expansão dos subtipos de linfócitos CD4+ que se polarizam em padrões subtipo TH1 ou TH2. 
o Reversível após a cura da doença. 
▪ TH1: produção de IFN- γ e IL-12 
• IL-12 → reverte o padrão da resposta para o tipo TH1, suprime a resposta TH2. 
• IFN- γ: associado à produção de citocinas pró-inflamatórias, potente indutor de 
macrófagos e à capacidade do hospedeiro em controlar a infecção. 
• Resposta TH1 tem maior possibilidade de cura. 
▪ TH2: produção de IL-4 e IL-10 
• IL-10 → bloqueia produção de IL-12 e IFN-γ → progressão da doença 
• IL-4: associada a citocinas estimuladoras de plasmócitos e produção de anticorpos. 
o Provocando hiperglobulinemia. 
o Inversão da relação albumina/globulinas (↓ albumina, insuficiência hepática). 
• Resposta TH2 não leva a cura. 
o Macrófagos: ação microbicida 
▪ Produção de íons superóxidos e citocinas como IL-12, TNF-a, IL-10 e TGF-b. 
o Pancitopenia: destruição do parênquima medular → eritrocitopenia, plaquetopenia, leucopenia. 
Fígado (hepatomegalia): 
• Hipertrofia e hiperplasia das células de Kupfer, densamente parasitadas pelas formas amastigotas. 
• Expansão do espaço porta devido ao infiltrado inflamatório. 
• Evolução para “cirrose de Rogers”, que consiste em fibrose hepática intralobular difusa reversível. 
o Hipoalbuminemia, gerando redução da pressão oncótica e provocando edema de membros inferiores. 
o Diminuição da produção de fatores de coagulação, provocando sangramentos. 
Thais Alves Fagundes 
Baço (esplenomegalia): 
• Hiperplasia e hipertrofia das células do sistema mononuclear fagocitário, com macrófagos densamente 
parasitadas pelas formas amastigotas. 
• Congestão dos sinusoides hepáticos. 
• Cordões de Bilroth evidenciam plasmocitose. 
Medula óssea: 
• Hipocelularidade da série granulocítica e bloqueio de granulócitos da linhagem neutrofílica. 
o Neutropenia: redução da reserva medular, sequestro esplênico ou reações de autoimunidade. 
▪ Leucopenia às custas de neutropenia. 
• Hipercelularidade relativa da série vermelha, com predominância de microeritroblastos. 
o Anemia: bloqueio de produção na medula, sequestro esplênico ou hemólise imune. 
▪ Anemia normocítica normocrômica. 
• Normocelularidade ou hipocelularidade da série megacariocítica, mas hipoplaquetopênica. 
o Plaquetopenia: diminuição da maturação medular e da destruição periférica imune. 
• Macrófagos estão aumentados em número e volume, muito parasitados por formas amastigotas. 
• Expressiva plasmocitose, podendo-se encontrar linfocitose discreta. 
Pulmão (pneumonite intersticial): 
• Quadro consiste em pneumonite intersticial. 
• Pulmões aumentados de volume, congestos, com uma consistência mais elástica do que a habitual. 
• Septos interalveolares espessados por infiltrado inflamatório, congestão de capilares septais e leve edema. 
• Tosse seca persistente, surge no início dos sintomas, prolonga-se no período de estado e desaparece com a cura. 
o Parasita não tem ciclo pulmonar. 
Rim (nefrite intersticial): 
• Aumento de volume e congestão, com infiltrado inflamatório. 
 QUADRO CLÍNICO 
Infecção assintomática: 
• Maioria dos indivíduos vivem em áreas endêmicas. 
• Teste intradérmico positivo, sem história de doença clínica aparente. 
Infecções “subclínicas” ou oligossintomáticas: 
• Forma mais frequente em áreas endêmicas, pode evoluir para calazar clássico, sendo a desnutrição fator de risco. 
• Sintomatologia inespecífica: febrícula, tosse seca, diarreia, sudorese, adinamia. 
o Discreta visceromegalia (baço impalpável e fígado pouco aumentado). 
Formas agudas: 
• Forma aguda disentérica de leishmaniose visceral. 
• Sintomatologia:febre alta, tosse e diarreia acentuada. 
o Hepatoesplenomegalia não é expressiva (baço pouco aumentado e fígado normal) 
o Alterações hematológicas são discretas 
o Elevação de globulinas com grande quantidade de anticorpos específicos IgM e IgG antileishmânia. 
• Duração menor que dois meses de evolução. 
Thais Alves Fagundes 
Calazar clássico: 
Período de incubação: 2 a 6 meses → evolução crônica 
Sintomas iniciais: 
• Tosse seca, devido a pneumonite intersticial. 
• Febre irregular, persistente, com 2 ou 3 picos diários, às vezes, intermitente. 
• Distúrbios gastrointestinais (diarreia, disenteria ou obstipação) 
• Adinamia, anorexia, prostração, sonolência, mal-estar 
• Progressivo emagrecimento. 
• Manifestações hemorrágicas (epistaxes, petéquias, sangramento gengival). 
Período de estado: 
• Febre, de 37 a 38°C (descrita irregularidade da febre, com períodos de 1 ou 2 semanas de apirexia/cessação). 
• Emagrecimento progressivo, levando a caquexia acentuada com o apetite preservado. 
• Palidez, cabelos secos e quebradiços, clássico sinal da bandeira (cabelos com 2 ou 3 colorações), cílios alongados. 
• Edema dos pés e das mãos. 
• Alterações de pele, que adquire coloração pardacenta ou de cera velha. 
• Desnutrição proteico-calórica: 
o Hipoalbuminemia. 
o Anorexia. 
o Distúrbios gastrointestinais: vilos intestinais edemaciados prejudicam a absorção. 
• Abdome volumoso, à custa de gigantesca hepatoesplenomegalia. 
o Hepatomegalia: hipertrofia e hiperplasia das células de Kupfer. 
o Esplenomegalia: hiperplasia e hipertrofia das células do sistema mononuclear fagocitário. 
• Epistaxes e gengivorragias: diminuição dos fatores de coagulação. 
• Outros sintomas: tosse, diarreia, náuseas, vômitos, dispneia de esforço, cefaleia, dores musculares, artralgia, 
Alterações laboratoriais: pancitopenia com globulinas bastante elevadas e inversão da relação globulinas/albumina. 
 DIAGNÓSTICO 
CRITÉRIOS EPIDEMIOLÓGICOS 
• Procedência de área endêmica ou história de viagens nos últimos 12 meses. 
• Se residente de áreas endêmicas: investigar ocorrência de casos caninos e a presença do vetor na residência. 
 CRITÉRIOS CLÍNICOS 
• Febre irregular prolongada. 
• Hepatoesplenomegalia. 
• Anemia. 
• Manifestações hemorrágicas. 
• História de persistência de tosse. 
• Diarreia intermitente por mais de três semanas. 
 
 
Thais Alves Fagundes 
CRITÉRIOS LABORATORIAIS 
Exames inespecíficos: 
Hemograma: 
• Pancitopenia: destruição do parênquima medular pelo parasito. 
o Anemia normocítica e normocrômica 
o Leucopenia às custas de neutropenia 
o Plaquetopenia 
Enzimas hepáticas: 
• Transaminases: TGO/TGP duas vezes o valor normal. 
• Proteínas plasmáticas: 
o Hipoalbuminemia 
o Inversão da relação albumina/globulina: globulinas bastante elevadas com albumina diminuída. 
• Tempo de protrombina (RNI) aumentado. 
• Bilirrubina direta aumentada. 
Urina rotina: 
• Proteinúria 
• Hematúria 
• Aumento da excreção de proteína urinária em 24 horas. 
• Aumento de ureia e creatinina no soro, com diminuição do clearance de creatinina. 
Exames específicos: 
Mielograma (aspirado de medula óssea): 
• Método padrão-ouro: técnica simples, de baixo custo, baixa sensibilidade. 
• Identificação de amastigotas de leishmânia em material aspirado de medula óssea (exame parasitológico). 
o Exame direto 
o Cultura: isolamento da leishmania 
Aspirado esplênico: 
• Exame parasitológico direto por punção de baço: alta sensibilidade. 
• Não realizado, por alto risco de hemorragia, devido a alterações da coagulação (plaquetopenia). 
Teste de hipersensibilidade tardia (DTH) à antígenos de leishmania / Teste de Montenegro: 
• Não é utilizado para o diagnóstico. 
o DTH positivo: marcador de infecção, pode ser recente ou curada. 
o DTH negativo: descarta a hipótese de leishmaniose. 
Métodos sorológicos: 
• Teste de aglutinação direta (DAT) e imunofluorescência indireta (RIFI): 
o Utilizam como fonte de antígeno o parasita inteiro, limita sua especificidade – reações cruzadas. 
o Reações cruzadas: L. tegumentar, chagas, hanseníase, tuberculose, esquistossomose, malária. 
o Mais aplicados em inquéritos epidemiológicos. 
o Resultado sorológico negativo torna improvável a hipótese de LV. 
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• Testes imunoenzimáticos (ELISA): 
o Instrumento para diagnóstico sorológico, principalmente os que utilizam antígenos mais específicos. 
o Antígeno recombinante K39 (rK39): indicadora de doença ativa. 
• Teste rápido diagnóstico rK39 (imunocromatografia): 
o Execução simples, dispensa aparato laboratorial, permitindo diagnóstico precoce. 
o Indicadora de doença ativa. 
• Limitações: 
o Permanecem positivos anos após a cura da doença (recidivas não podem ser diagnosticadas por 
sorologia, realizar aspirado de medula óssea). 
o Negativos na maioria dos pacientes coinfectados com HIV e imunossuprimidos. 
o Positivos em residentes de áreas endêmicas assintomáticos. 
▪ Não solicitar nesses pacientes. 
▪ Poderá dar positivo, sem estar ocorrendo a doença. 
Biologia molecular: 
• PCR: sensível, rápido e específico, entretanto caro e restrito a alguns laboratórios de pesquisa. 
 MODELO DE PROGNÓSTICO CLÍNICO E CLÍNICO-LABORATORIAL 
 
 TRATAMENTO 
Pacientes assintomáticos: 
• Não devem ser tratados devido à toxicidade do tratamento. 
Pacientes sintomáticos: 
Tratamento de suporte: 
• Antibióticos em pacientes com LV com menos de 500 neutrófilos por mm³. 
• Suporte hemoterápico 
• Suporte nutricional 
• Hidratação 
• Antitérmicos 
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Medicamentos: 
• Antimonato de meglumina / Antimonial pentavalente (glucantime) injetável 
o Contraindicações: 
▪ Insuficiência renal. 
▪ Insuficiência hepática. 
▪ Insuficiência cardíaca. 
▪ Uso concomitante de medicamentos que alteram o intervalo QT. 
▪ Gravidez. 
▪ Idade maior de 50 anos. 
▪ Hipersensibilidade aos componentes da formulação. 
o Recomendações: 
▪ Monitorar enzimas hepáticas, função renal, amilase e lipase sérica. 
▪ Realizar eletrocardiograma no início, durante e ao final do tratamento para monitorar o 
intervalo QT corrigido, arritmias e achatamento da onda T. 
• Anfotericina B lipossomal 
o Contraindicações: 
▪ Hipersensibilidade aos componentes da formulação. 
o Recomendações: 
▪ Monitorar função renal, potássio e magnésio séricos. 
Tratamento ambulatorial: 
• Indicações: 
o Escore clínico < 4 
o Escore clínico-laboratorial < 6 
• Anfotericina B lipossomal injetável → mais nefrotóxico 
o Acompanhamento laboratorial: 
▪ Hemograma 
▪ Creatinina 2x/semana 
▪ Sódio, potássio, magnésio, cálcio 
▪ ECG semanal. 
• Antimonial pentavalente (glucantime) injetável → mais cardiotóxico (prolongamento QT, causa arritmias) 
o Acompanhamento laboratorial: 
▪ Hemograma, provas renais e hepáticas e amilase semanal. 
▪ EGC dia sim dia não. 
Tratamento hospitalar: 
• Indicações: 
o Escore clínico ≥ 4 
o Escore clínico-laboratorial ≥ 6 
• Anfotericina B lipossomal injetável. 
• Antimonial pentavalente (glucantime) injetável. 
EVOLUÇÃO E CRITÉRIOS DE CURA 
• Evidência de resposta à terapêutica na primeira semana de tratamento. 
o Pacientes devem ser acompanhados mensalmente, durante seis meses. 
o Recidivas geralmente ocorrem entre o 4º e o 6º mês após a terapêutica. 
• Febre, se presente, desaparece. 
Thais Alves Fagundes 
• Hemograma evidencia nítida resposta, com elevação da série vermelha e recuperação da série branca. 
• Redução da hepatoesplenomegalia lenta. Ao final do tratamento, pelo menos 50% de redução. 
• Negativação do aspirado esplênico ou medular. 
• Reação intradérmica a antígeno de Leishmania (leishmanina): 
o Positiva após o primeiro ano de tratamento. 
o Depois de três anos, 70% apresentam forte reação, indicando a completa recuperação imunológica. 
 PROFILAXIA 
OMS recomenda o conjunto de medidas para controlar a LV: 
• Detecção ativa e passiva de casos suspeitos. 
o Nívelprimário nas redes assistenciais: 
▪ Profissionais da saúde devem estar treinados para reconhecer sinais clínicos sugestivos de LV. 
▪ Deverá haver métodos sorológicos capazes de evidenciar presença de infecção. 
o Unidades secundárias: 
▪ Realização de confirmação parasitológica (aspirados de medula óssea ou baço). 
o Áreas endêmicas com notificação ativa de casos: 
▪ Inquéritos soroepidemiológicos para diagnóstico precoce, possibilitando rápida terapêutica. 
• Estabelecimento de programas de vigilância epidemiológica. Comunidades endêmicas devem ser treinadas para 
reconhecer a doença, identificar o vetor e reservatórios. 
• Manutenção nos centros regionais para atendimento de doentes, tendo medicação e pessoal treinado. 
• Detecção e eliminação de reservatórios infectados. 
• Controle de vetores, com inseticidas de ação residual, aplicados nas paredes de casas e anexos. E monitorização 
da eficácia da ação residual do inseticida, por meio de medidas de densidade de flebotomíneo nas áreas 
borrifadas, no mínimo a cada seis meses.