Replicação Viral

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Thais Alves Fagundes 
REPLICAÇÃO VIRAL E ANTIVIRAIS 
TAXONOMIA VIRAL 
• Vírus são classificados com base na composição do seu material genético. 
o DNA: 
▪ Exemplos: herpes simples, citomegalovírus, Esptein-Barr (mononucleose), varicela-zóster 
vírus, HPV, adenovírus, hepatite B. 
o RNA: 
▪ Exemplos: vírus da dengue, febre amarela, zika, chikungunya, influenza, rinovírus, 
coronavírus, hepatite A. 
o Retrovírus: 
▪ Vírus de RNA que sintetizam DNA durante sua replicação (transcrição reversa). 
▪ Exemplos: HIV e HTLV. 
 
REPLICAÇÃO VIRAL 
Etapas da replicação viral comum a todos os vírus: 
• Adsorção/Ligação: 
o Ligação da glicoproteína viral com um receptor celular. 
o Momento em que as estruturas externas do vírus se ligam ao receptor celular. 
• Penetração: 
o Entrada do vírus na célula. 
o Endocitose: quando a célula engloba o vírus. 
o Fusão: quando a membrana da célula se funde com o envelope viral. 
• Desnudamento: 
o Liberação intracelular do genoma (material genético) do vírus no citoplasma. 
• Síntese viral: 
o Replicação do material genético. 
o Síntese proteica: 
▪ Proteínas estruturais: vão compor o capsídeo. 
▪ Proteínas não-estruturais: enzimas envolvidas na replicação, montagem e empacotamento do 
vírus. 
• Montagem e maturação: 
o Formação do nucleocapsídeo. 
o Acréscimo de envoltório lipídico ou envelope. 
• Formação do vírion: 
o Liberação da célula por: 
▪ Brotamento ou exocitose: processo em que não há dano direto a célula. 
▪ Lise celular: ruptura da célula. 
Thais Alves Fagundes 
 CICLO DA HEPATITE B 
• Vírus da hepatite B (vírus de DNA) vai se ligar aos hepatócitos e liberar seu material genético dentro da célula. 
o DNA viral no núcleo da célula. 
▪ Forma uma estrutura circular chamada CCC. 
• CCC fica fora do cromossomo da célula – material genético extra-cromossômico. 
• Célula do hepatócito passa a ter: 
o Seu próprio material genético. 
o Material extra-cromossômico do vírus da hepatite B. 
o Material genético é transcrito, formando o RNA mensageiro (RNAm). 
▪ RNAm se liga aos ribossomos, onde ocorre a tradução. 
▪ Leitura do RNAm. 
o Produção de proteínas estruturais e não-estruturais. 
▪ Proteínas estruturais: formam o capsídeo (arcabouço da nova partícula viral). 
▪ Proteínas não estruturais: formam enzimas. 
• Protease: cliva proteínas e facilita o processo de montagem de nova partícula viral. 
• Transcriptase reversa: duplica o material genético viral. 
o Transcriptase reversa faz a transcrição de RNA em DNA (reversa). 
o DNA produzido vai compor a partícula viral nova. 
o Nova partícula viral se aproxima da membrana celular e por processo de brotamento é liberada. 
 
 CICLO DA HEPATITE C 
• Vírus da hepatite C (vírus de RNA) vai se ligar aos hepatócitos e entrar dentro da célula. 
• Desnudamento: liberação intracelular do genoma (material genético) do vírus no citoplasma. 
• RNA entra no citoplasma (vírus RNA não entra no núcleo) e vai para o retículo endoplasmático. 
o Síntese de proteínas no retículo endoplasmático (ribossomos): 
▪ Estruturais: formam o capsídeo. 
▪ Não estruturais: formam enzimas. 
• Protease: cliva proteínas e facilita o processo de montagem de nova partícula viral. 
• Polimerase: auxilia a replicar o material genético. 
o Montado o complexo replicativo de membrana no retículo endoplasmático. 
▪ Ocorre a síntese de novo RNA. 
▪ Polimerase (enzima produzida) duplica o RNA. 
▪ Novas fitas de RNA são sintetizadas. 
• Novas fitas de RNA passam nos ribossomos e sintetizam proteínas. 
▪ Ocorre empacotamento, montagem e brotamento das novas partículas virais. 
 
Thais Alves Fagundes 
• Ligação inicial do vírus a membrana da célula. 
• Desnudamento: liberação do RNA (material genético viral) no citoplasma. 
 
• Ligação do RNA aos ribossomos, para fazer a síntese de proteínas. 
• Produção de proteínas 
o Proteínas do capsídeo viral 
o Enzimas (helicase e polimerase) 
 
• Replicação do material genético: 
o Polimerase pega a fita original com material genético RNA sentido 5’ → 3’ 
o Transforma em nova fita com material genético RNA sentido 3’ → 5’ (replicação em espelho). 
▪ Movimento contínuo de vai e vem para replicação do material genético. 
▪ Demonstrando uma replicação em alta quantidade. 
• Proteínas produzidas e o material genético se combinam, formando o novo vírus. 
o Após o processo de montagem e maturação, ocorre a saída do vírus da célula. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Thais Alves Fagundes 
 CICLO DE VIDA DO HIV 
• Vírus do HIV (vírus RNA) vai se ligar ao CD4 e soltar seu material genético lá dentro. 
o Vírus RNA: 
▪ Necessita da transcriptase reversa para transformar o RNA em DNA. 
▪ Produzindo DNA viral. 
o DNA entra no núcleo, 
▪ DNA viral se integra ao material genético da célula (enzima integrase). 
• Sintetiza proteínas. 
• Sintetiza seu próprio material genético. 
o Leitura do DNA que estava inscrito no núcleo da célula forma RNAm e RNA genômico. 
▪ RNAm produz as proteínas virais necessárias a nova partícula. 
▪ RNA genômico constitui o material genético, cópia do material original. 
o Brotamento. 
 
Capacidade de latência: 
• Característica que vírus DNA (HIV é um vírus RNA que se transforma em DNA). 
• Ocorre quando a célula e fica em repouso 
o Vírus está presente na célula. 
o Antígeno (proteína viral) não é expresso na superfície, não sendo identificado. 
o Vírus não está replicando, não há ação medicamentosa (medicamento atua na replicação viral). 
o Após sair da latência, reinicia a replicação viral. 
• Capacidade de latência é um dos motivos para não haver cura, associado a alta taxa de mutação (dificulta a 
resposta imunológica específica). 
• Dificulta os mecanismos de cura e combate. 
 
 
Thais Alves Fagundes 
 DROGAS ANTIVIRAIS 
SÍTIOS DE AÇÃO DE ANTIRRETROVIRAIS 
• Bloqueiam a entrada do vírus 
• Inibem a replicação viral 
• Impedem a montagem do vírus 
• Impedem o brotamento do vírus 
• Imunomoduladores 
 
Inibidores de entrada: 
• Bloqueiam a adsorção ou a penetração do vírus HIV. 
• Inibidor de fusão: 
o Enfuvirtida. (pouco utilizado). 
• Inibidor de correceptor (CCR5): 
o Maraviroc (pouco utilizado). 
Inibição da replicação: 
• Análogos nucleosídios: 
o Inibição competitiva (inibição por competição) do sítio enzimático de ligação aos nucleosídeos. 
▪ DNA polimerase 
▪ RNA polimerase 
▪ Transcriptase reversa 
o Tenofovir (HIV e hepatite B); Sofosbuvir (hepatite C); Aciclovir (herpes). 
• Exemplo: 
o Inibidor da transcriptase: Azidotimidina (AZT) 
▪ RNA original do vírus (em branco). 
▪ Transcriptase produz a partir do RNA viral uma molécula de DNA (em vermelho). 
▪ AZT é um análogo da timidina. 
• Enzima procura a timidina no citoplasma para parear. 
• Pareando com o AZT no lugar da timidina. 
• Impedindo a replicação. 
 
Thais Alves Fagundes 
o Inibidor da integrase: Raltegravir / Dolutegravir (HIV) 
▪ Inibe a integração do material genético do vírus ao cromossomo humano, após a replicação. 
• Transformou o RNA viral em DNA. 
• DNA viral entra no núcleo para ser integrado ao genoma humano. 
• Inibição da integrasse impede essa ligação. 
 
• Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídios: 
o Ligam-se de modo reversível a transcriptase reversa. 
▪ Em local diferente (não é no sítio ativo) ao de ligação do nucleosídeo. 
▪ Alterando a conformação espacial e inativando a enzima. 
▪ Bloqueando (indiretamente) a produção da cadeia de DNA ou RNA. 
• Impedem a adição de novas bases. 
• Não produzem terminação da cadeia de DNA ou RNA 
• Efavirenz (HIV) 
Inibidores do complexo de replicação de membrana: 
• Não deixam o complexo de replicação de membrana se formar, no retículo endoplasmático. 
• Diminuindo a capacidade de produzir novas partículas virais. 
o Ledipasvir (hepatite C) 
 
Inibidores da protease / Bloqueio da síntese proteica: 
• Protease quebra a enzima viral precursora em unidades estruturaispara a formação de novos vírions. 
• Inibição da protease. 
• Inibindo a clivagem e formação de proteínas necessárias para formar a montagem do vírion. 
o Atazanavir, Darunavir (HIV) 
o Simeprevir, Paritaprevir (hepatite C) 
Thais Alves Fagundes 
Bloqueio do brotamento: 
• Inibidores seletivos da neuraminidase: Influenza (não tem para HIV ou hepatite). 
o Neuraminidase é uma enzima necessária para o brotamento do vírus influenza. 
o Essa enzima rompe o vírus e permite seu brotamento. 
o Quando bloqueada, pontes que seguram o vírus na célula permanecem. 
o Brotamento é impedido. 
 
Imunomodulador: 
• Estimula imunidade celular. 
• Reduz a síntese viral dentro da célula, tornando o ambiente mais hostil a replicação viral. 
o Interferon alfa (hepatite B). 
• Contraindicação: 
o Paciente cirrótico. 
▪ Estimula atividade celular e destruição de células. 
▪ Paciente cirrócito pode descompensar. 
▪ Apenas utilizado em pessoas com hepatócitos de reserva. 
INDICAÇÃO DOS ANTIVIRAIS 
Tratamento do HIV: 
• Inibidores da transcriptase reversa análogos nucleosídios (ITRN) 
• Inibidores da transcriptase reversa não análogos nucleosídios (ITRNN) 
• Inibidor da integrase o Inibidores da protease o Inibidores de entrada 
Esquema inicial de tratamento: 
• Terapia combinada. 
• Tratamento de escolha: 
o Dois análogos nucleosídeos (inibidores da transcriptase reversa) + Inibidor de integrasse 
▪ Tenofovir + lamivudina (inibidores da transcriptase reversa) + dolutegravir 
 
 
Thais Alves Fagundes 
Tratamento das hepatites: 
Hepatite B crônica: 
• Tratamento inicial é monoterapia. 
• Tratamento de escolha: 
o Análogos nucleosídeos 
▪ Tenofovir 
▪ Entecavir 
o Interferon peguilhado 
▪ Ativa sistema imunológico. 
▪ Torna o ambiente do hepatócito menos favorável para a replicação do vírus. 
Hepatite C crônica: 
• Terapia combinado. 
• Tratamento por tempo definido, em média de 12 semanas / 3 meses 
• Tem cura. 
• Tratamento de escolha: 
o Inibidor do complexo de replicação de membrana + inibidor RNA polimerase 
▪ Ledipasvir, velpatasvir + sofosbuvir 
o Inibidor do complexo de replicação de membrana + inibidor protease 
▪ Pibrentasvir + glecaprevir