APG 7 - SINDROME DE CUSHING

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Kamilla Galiza / 5º Período 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Objetivos 
1. Revisar os mecanismos fisiológicos do eixo 
hipotálamo-hipófise-adrenal 
2. Identificar a etiologia e os fatores de risco da 
SC. 
3. Compreender a fisiopatologia e as 
manifestações clinicas da SC 
4. Discorrer os critérios diagnósticos e as 
condutas terapêuticas da SC. 
 
Fisiologia das glândulas adrenais 
Os principais hormônios secretados pela face cortical 
das glândulas adrenais são os mineralocorticoides 
(aldosterona), glicocorticoides (cortisol) e uma 
pequena quantidade de hormônios androgênicos. Os 
mineralocorticoides receberam este nome porque 
afetam, os eletrólitos dos líquidos extracelulares, 
sobretudo sódio e potássio. Os glicocorticoides têm 
este nome por seus importantes efeitos que 
aumentam a concentração sanguínea de glicose e 
apresentam efeitos adicionais nos metabolismos 
proteico e lipídico. 
 
O córtex das adrenais é dividido em: Zona Glomerulosa, 
Fasciculada e Reticular. A Zona Glomerulosa é a 
responsável por produzir a maior quantidade de 
Aldosterona, sendo modulada pela Angiotensina II e 
pela concentração de K+. A Zona Fasciulada tem por 
função produzir a maior quantidade de cortisol e 
corticoesterona, ambos glicocorticoides, e em menor 
quantidade androgênios, sendo controlada pelo ACTH 
produzido na face anterior da hipófise, ou 
adenohipófise. 
 
A zona reticular produz a maior parte dos androgênios 
como DHEA e androestediona e é regulada pelo ACTH 
e pelo hormônio estimulante do androgênio cortical, 
produzido pela hipófise. Porém, esses mecanismos de 
controle ainda não são tão bem entendidos. 
 
Todos os hormônios esteroides humanos, incluindo os 
produzidos pelo córtex adrenal, são sintetizados a 
partir do colesterol. Embora as células do córtex 
 
adrenal possam apresentar síntese, de novo, de 
pequenas quantidades de colesterol a partir do 
acetato, aproximadamente 80% do colesterol usado 
para a síntese dos esteroides é fornecido por 
lipoproteínas de baixa densidade (LDL) no plasma 
circulante. O transporte do colesterol para as células 
adrenais é regulado por mecanismos de feedback que 
podem alterar, acentuadamente, a quantidade 
disponível para a síntese dos esteroides. Por exemplo, 
o ACTH, que estimula a síntese de esteroides adrenais, 
aumenta o número de receptores de LDL nas células 
adrenocorticais, bem como a atividade das enzimas 
que liberam o colesterol da LDL. 
 
Uma vez que o colesterol entra na célula, é 
transportado para as mitocôndrias, onde é clivado 
pela enzima colesterol desmolase, formando 
pregnenolona e os hormônios em sequência. Os 
hormônios adrenocorticais plasmáticos ligam-se a 
proteínas plasmáticas, especialmente uma globulina 
chamada globulina ligadora de cortisol ou 
transcortina, e, em menor quantidade, à albumina. 
Esse alto grau de ligação às proteínas plasmáticas 
reduz a velocidade de eliminação do cortisol do 
plasma e faz com que ele permaneça por mais tempo 
no organismo. Esses hormônios são metabolizados no 
fígado e o cortisol, está presente em alta quantidade 
no início da manhã e entra em declínio durante o dia. 
 
síndrome de 
 
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Aldosterona 
Sem os mineralocorticoides, a concentração de íons 
potássio, no líquido extracelular, eleva-se 
acentuadamente, sódio e cloreto são rapidamente 
eliminados do organismo, e os volumes totais do 
líquido extracelular e do sangue são muito reduzidos. 
Rapidamente se desenvolve redução do débito 
cardíaco, que evolui para um estado semelhante ao 
choque, seguido de morte. O cortisol, apesar de ser um 
glicocorticoide, também pode ligar-se a receptores de 
mineralocorticoides, atuando como um. 
 
Funções 
→ Aumentar a reabsorção tubular renal de sódio; 
→ Aumentar a secreção de potássio; 
→ O excesso de aldosterona aumenta o volume do 
líquido extracelular e a pressão arterial, mas apresenta 
pequeno efeito na concentração plasmática de sódio 
(Na+ reabsorvido junto com água); 
→ O excesso de aldosterona provoca hipocalemia 
(perda excessiva de K+) e fraqueza muscular; 
→ O déficit de aldosterona provoca hipercalemia e 
toxicidade cardíaca; 
→ O Excesso de aldosterona aumenta a secreção 
tubular de íon H+ e provoca Alcalose; 
 
A regulação da secreção de aldosterona pelas células 
da zona glomerulosa é quase inteiramente 
independente da regulação do cortisol e dos 
androgênios pelas zonas fasciculada e reticular. São 
conhecidos os seguintes quatro fatores que 
desempenham papéis essenciais na regulação da 
aldosterona: 
1. A elevação da concentração de íons potássio no 
líquido extracelular aumenta muito a secreção de 
aldosterona. 
2. A elevação da concentração de angiotensina II no 
líquido extracelular também aumenta 
acentuadamente a secreção de aldosterona. 
3. A elevação da concentração de íons sódio no 
líquido extracelular reduz muito pouco a secreção 
de aldosterona. 
4. O ACTH formado pela hipófise anterior é 
necessário para a secreção de aldosterona, mas 
tem pequeno efeito no controle da secreção. 
 
Glicocorticoides 
Pelo menos 95% da atividade glicocorticoide das 
secreções adrenocorticais resulta da secreção de 
cortisol, também chamado hidrocortisona. Além disso, 
uma pequena, mas significativa, quantidade de 
atividade glicocorticoide é produzida pela 
corticosterona. 
 
Funções 
→ Agem no metabolismo dos carboidratos 
estimulando a gliconeogênese (Produz carboidratos a 
partir de outras substâncias); 
→ O cortisol antagoniza os efeitos da insulina para 
inibir a gliconeogênese hepática; 
→ Redução da utilização celular de glicose; 
→ Elevação da concentração sanguínea de glicose e 
“Diabetes Adrenal”; 
→ Redução de proteínas celulares; 
→Mobilização de ácidos graxos e aumento da sua 
concentração plasmática; 
→ Excesso pode causar obesidade; 
→ Resistência ao estresse e à inflamação; 
→ Efeito Anti-inflamatório; 
→ Bloqueia a resposta inflamatória a reações 
alérgicas; 
 
O ACTH Estimula a Secreção de Cortisol e é produzido 
pela hipófise anterior. Ele é controlado pelo fator 
liberador de corticotropina do hipotálamo (FLC) e o 
ACTH ativa as Células Adrenocorticais para Produzir 
Esteroides pelo Aumento do AMPc. O Estresse 
Fisiológico Aumenta a Secreção Adrenocortical e de 
ACTH. 
 
 
 
O aspecto fundamental desse controle do cortisol é a 
estimulação do hipotálamo por diferentes tipos de 
estresse. Esses estímulos ativam todo o sistema, 
provocando a rápida liberação de cortisol, que, por sua 
vez, inicia uma série de efeitos metabólicos, cujo 
objetivo é aliviar a natureza lesiva do estado de 
estresse. Também existe o processo de feedback 
negativo direto do cortisol no hipotálamo e na hipófise 
anterior, reduzindo a concentração de cortisol no 
plasma, nos momentos em que o organismo não está 
em estado de estresse. 
 
 
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Contudo, os estímulos de estresse são 
preponderantes; eles sempre podem se impor ao 
feedback inibitório direto do cortisol, provocando 
exacerbações periódicas de sua secreção em 
múltiplos momentos ao longo do dia ou sua secreção 
prolongada em situações de estresse crônico. 
 
Síndrome de Cushing 
Esse distúrbio é causado por condições que produzem 
níveis elevados de glicocorticoides. Em geral, a 
síndrome de Cushing pode ser dividida em causas 
exógenas e endógenas. A maioria dos casos de 
síndrome de Cushing resulta da administração de 
glicocorticoides exógenos (síndrome de Cushing 
“iatrogênica”, ou seja, resultado de um tratamento 
médico). 
 
As causas endógenas podem, por sua vez, ser 
divididas naquelas que são dependentes do ACTH e 
naquelas que são independentes do ACTH. Os 
adenomas hipofisários secretores de ACTH são 
responsáveis por aproximadamente 70% dos casos de 
hipercortisolismo endógeno, sendo a forma hipofisária 
é conhecida como doença de Cushing. 
 
Hipercortisolismo exógeno 
A prescrição de um Glicocorticoide (GC) sistêmico 
pode estar relacionada a diversas situações (doenças 
crônicas e emergenciais). Quadros de emergência(choque anafilático, nefrite lúpica, choque séptico, 
síndrome enxerto X hospedeiro, broncoespasmo grave 
etc.) podem necessitar do uso de GC. Nesses casos, 
geralmente a administração é realizada por via 
parenteral, em altas doses e por poucos dias 
(pulsoterapia) até que a terapia primária estabelecida 
apresente eficácia. 
 
A terapia crônica com GC é empregada em diferentes 
doenças anteriormente descritas e é nessa situação 
que o médico deve estar atento aos riscos da 
corticoterapia prolongada e abusiva. Assim, alguns 
critérios devem ser obedecidos ao iniciar uma terapia 
crônica com GC. 
 
Iniciar somente se existem evidências clínicas 
estabelecidas na literatura do seu benefício 
terapêutico 
Utilizar somente frente à falência de outras terapias 
específicas 
Utilizar critérios de resposta objetivos 
Administrar uma dose necessária por um tempo 
suficiente para se atingir à resposta desejada 
Identificar um objetivo terapêutico específico 
 
Muitos dos efeitos colaterais da corticoterapia podem 
ser confundidos com os achados da SC propriamente 
dita. A principal diferença entre a SC exógena e a 
endógena é que esta última apresenta maior ação 
mineralocorticoide, resultando em maior incidência de 
hipertensão arterial sistêmica (HAS), hipocalemia e 
sintomas de hiperadrogenismo (hirsutismo e sintomas 
de virilização). 
 
Hipercortisolismo endógeno dependente de ACTH 
Os adenomas hipofisários secretores de ACTH são 
responsáveis pela maioria dos casos de 
hipercortisolismo endógeno, sendo, na maioria dos 
casos, causado por um microadenoma hipofisário 
produtor de ACTH. Em alguns casos, há um 
macroadenoma subjacente e raramente se verifica 
hiperplasia das células corticotróficas sem um 
adenoma distinto. 
 
A hiperplasia celular corticotrófica pode ser primária 
ou surgir secundariamente ao estímulo excessivo da 
liberação de ACTH por um tumor hipotalâmico 
produtor do hormônio liberador de corticotrofina (HLC). 
As glândulas adrenais em indivíduos com doença de 
Cushing são caracterizadas por graus variáveis de 
hiperplasia cortical nodular, causada pelos elevados 
níveis de ACTH. A hiperplasia cortical, por sua vez, é 
responsável pelo hipercortisolismo. 
 
A secreção ectópica de ACTH pelos tumores não 
hipofisários é responsável por cerca de 10% da 
síndrome de Cushing dependente de ACTH. Em muitos 
casos, o tumor responsável é um carcinoma de células 
pequenas do pulmão, por exemplo. Além dos tumores 
que produzem o ACTH ectopicamente, uma neoplasia 
neuroendócrina ocasionalmente pode produzir o 
hormônio de liberação de corticotropina ectópico 
(HLC), o qual, por sua vez, leva à secreção de ACTH e 
ao hipercortisolismo. Assim como ocorre na variante 
hipofisária, as glândulas adrenais sofrem hiperplasia 
cortical bilateral. 
 
Hipercortisolismo endógeno independente de ACTH 
As neoplasias adrenais primárias, como os adenomas 
e os carcinomas adrenais, são as causas subjacentes 
mais comuns da síndrome de Cushing independente 
de ACTH. A condição bioquímica necessária da 
síndrome de Cushing independente de ACTH é a 
presença de níveis séricos elevados de cortisol com 
baixos níveis de ACTH. Os carcinomas corticais 
tendem a produzir hipercortisolismo mais marcante do 
que os adenomas ou hiperplasias. 
 
Em casos de neoplasia unilateral, o córtex adrenal não 
envolvido e o córtex da glândula oposta sofrem atrofia 
 
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por causa da supressão da secreção de ACTH. A 
maioria das adrenais hiperplásicas são ACTH 
dependentes, e a hiperplasia cortical primária (ou seja, 
hiperplasia independente de ACTH) é incomum. A 
hiperplasia macronodular é, tipicamente, uma 
condição não esporádica (não sindrômica) 
observada em adultos. Sabe-se agora que, embora a 
condição seja independente de ACTH, não é 
inteiramente “autônoma”. 
 
Especificamente, a produção de cortisol é regulada 
pelos hormônios circulantes não ACTH, sendo 
resultado da super expressão ectópica de seus 
receptores correspondentes nas células 
adrenocorticais. Tais hormônios não ACTH incluem 
peptídeo inibidor gástrico, LH, ADH, e seus receptores 
são super expressos nas células corticais adrenais 
hiperplásicas. O mecanismo por meio do qual esses 
receptores para hormônios não ACTH são super 
expressos nos tecidos adrenocorticais é, no entanto, 
desconhecido. Um subgrupo de hiperplasia 
macronodular surge na condição da síndrome de 
McCune-Albright, caracterizada por mutações 
somáticas que provocam hiperplasia através do 
aumento dos níveis intracelulares de AMPc, que é um 
importante segundo mensageiro em muitos tipos de 
células do sistema endócrino. 
 
Alterações morfológicas 
As principais lesões da síndrome de Cushing são 
encontradas nas glândulas hipofisária e adrenal. A 
hipófise mostra alterações independentemente da 
causa. A alteração mais comum, resultado dos altos 
níveis de glicocorticoides endógenos e exógenos, é 
chamada de alteração hialina de Crooke. 
 
Nessa condição, o citoplasma granular e basofílico 
normal das células produtoras de ACTH torna-se 
homogêneo e pálido na adenoipófise. Essa alteração 
resulta do acúmulo de filamentos intermediários de 
queratina no citoplasma. Dependendo da causa do 
hipercortisolismo, as adrenais apresentam uma das 
seguintes alterações: 
 
1. Atrofia cortical 
2. Hiperplasia difusa 
3. Hiperplasia macronodular e micronodular 
4. Adenoma ou carcinoma. 
 
Nos pacientes em que a síndrome resulta de 
glicocorticoides exógenos, a supressão do ACTH 
endógeno tem como sequela a atrofia cortical 
bilateral, decorrente da falta de estímulo das zonas 
fasciculada e reticular pelo ACTH. Nesses casos, a zona 
glomerulosa é de espessura normal, porque essa 
porção do córtex funciona independentemente do 
ACTH. Em casos de hipercortisolismo endógeno, as 
adrenais são hiperplásicas ou contêm uma neoplasia 
cortical. A hiperplasia difusa é encontrada em 
indivíduos com a síndrome de Cushing dependente de 
ACTH. 
 
O córtex adrenal está difusamente espessado e 
variavelmente nodular, embora o último não seja 
pronunciado, como visto nos casos de hiperplasia 
nodular independente de ACTH. Sob o aspecto 
microscópico, o córtex hiperplásico demonstra uma 
zona reticular expandida e “pobre em lipídios”, 
compreendendo células eosinófilas compactas, 
circundadas por uma zona externa de células 
vacuoladas “ricas em lipídios”, semelhantes àquelas 
vistas na zona fasciculada. Em geral, qualquer nódulo 
presente é composto de células vacuoladas “ricas em 
lipídios”, que são responsáveis pela coloração 
amarelada das glândulas difusamente hiperplásicas. 
 
 
Figura 1. Hiperplasia difusa da adrenal contrastada com a 
glândula adrenal normal. Na seção transversal, o córtex adrenal é 
amarelo e engrossado e uma modularidade sutil é vista. Ambas as 
glândulas adrenais estavam difusamente hiperplásicas nesse 
paciente com síndrome de Cushing dependente de ACTH. 
Em contraste, na hiperplasia macronodular as 
adrenais são quase inteiramente substituídas por 
nódulos proeminentes de tamanhos variados, os quais 
contêm uma mistura de células pobres e ricas em 
lipídios. Diferentemente do que ocorre na hiperplasia 
difusa, as áreas entre os nódulos macroscópicos 
também demonstram evidência de nodularidade 
microscópica. A hiperplasia micronodular é composta 
de micronódulos com pigmentos escuros (marrom a 
preto) e áreas atróficas entremeadas. Acredita-se que 
o pigmento seja lipofuscina, um pigmento associado 
ao desgaste celular. 
 
 
 
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As neoplasias adrenocorticais primárias que causam 
síndrome de Cushing podem ser malignas ou 
benignas. Os adenomas ou carcinomas funcionantes 
do córtex adrenal como fonte de cortisol não são 
morfologicamente distintos das neoplasias das 
adrenais não funcionantes. Tanto as lesões benignas 
quanto as malignas são mais comuns em mulheres 
dos 30 aos 50 anos. Os adenomas adrenocorticais são 
tumores amarelos envoltos por cápsulas bem 
desenvolvidas. 
 
Microscopicamente, sãocompostos de células que 
são similares àquelas encontradas na zona 
fasciculada normal. Os carcinomas associados à 
síndrome de Cushing, pelo contrário, tendem a ser 
maiores do que os adenomas. Esses tumores são 
massas encapsuladas, com todas as características 
anaplásicas de câncer. Com os tumores funcionantes, 
tanto benignos quanto malignos, o córtex adrenal 
adjacente e o córtex da glândula adrenal contralateral 
são atróficos, como resultado da supressão do ACTH 
endógeno pelos altos níveis de cortisol. 
 
Manifestações clinicas 
 
A síndrome de Cushing se desenvolve lentamente e 
pode ser muito suave em suas manifestações 
precoces. Os estágios iniciais desse distúrbio podem 
apresentar-se com Hipertensão e Ganho de peso. 
Com o tempo, o padrão mais característico de 
deposição do tecido adiposo se torna aparente na 
forma de obesidade do tronco, rosto arredondado e 
acúmulo de gordura na parte posterior do pescoço e 
nas costas (corcova de búfalo). 
 
 
O hipercortisolismo causa uma atrofia seletiva das 
miofibras de contração rápida, resultando em massa 
muscular diminuída e fraqueza proximal nos membros. 
Os glicocorticoides induzem a gliconeogênese e 
inibem a captação de glicose pelas células, resultando 
em hiperglicemia, glicosúria e polidipsia (diabetes 
secundária). 
Efeitos cutâneos 
O hipercortisolismo inibe a proliferação de fibroblastos 
levando à perda de colágeno e tecido conectivo. A 
atrofia cutânea e o aparecimento de púrpuras. Essas 
geralmente atingem áreas expostas ao sol (dorso das 
mãos e ombros) e não são acompanhadas de edema 
palpável. Os efeitos do catabolismo causam perda de 
colágeno e reabsorção óssea, consequentemente, a 
pele é fina, frágil e facilmente machucável. A 
cicatrização de ferimentos é pouco eficaz e as estrias 
cutâneas são particularmente comuns na área 
abdominal. 
 
Figura 2. Púrpuras 
 
Figura 3. Estrias 
Efeitos ósseos 
A reabsorção óssea resulta no desenvolvimento de 
osteoporose, com consequente dor nas costas e 
suscetibilidade a fraturas aumentada. 
Efeitos imunes 
As pessoas com síndrome de Cushing estão sob risco 
para uma variedade de infecções, porque os 
glicocorticoides suprimem a resposta imunológica. Os 
GC aumentam o número de leucócitos 
polimorfonucleares que são liberados da medula 
óssea e diminuem sua aderência ao endotélio. 
Também reduzem o número de linfócitos, monócitos e 
eosinófilos. 
 
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Efeitos no sistema reprodutor 
Hipercortisolismo pode causar irregularidade 
menstrual e infertilidade tanto no homem como na 
mulher, provavelmente pela inibição da secreção das 
gonadotrofinas. Além desse efeito central, em nível 
ovariano e testicular observa-se inibição da produção 
de estrógeno ou testosterona pelas células da 
granulosa e de Leydig, respectivamente. 
Obesidade 
Está presente em 90% dos casos. A distribuição de 
gordura típica é a central, concentrando-se na face 
(“em lua cheia”), no tronco e no pescoço (“em giba de 
búfalo”) e poupando extremidades. O padrão de 
ganho de peso, porém, é inespecífico e pode ser visto 
como obesidade simples. O acúmulo de gordura na 
região supraclavicular (nas “saboneteiras”), 
entretanto, parece mais específico do 
hipercortisolismo. A deposição acontece de 
preferência no compartimento visceral, e, em menor 
grau, no subcutâneo. Crianças com Cushing têm 
ganho de peso associado a parada do crescimento. 
Paradoxalmente, indivíduos com secreção ectópica de 
ACTH secundária a neoplasias malignas podem ter 
perda de peso e poucos estigmas de Cushing, pela 
rapidez de instalação e gravidade do 
hipercortisolismo. 
Outros efeitos 
As manifestações adicionais abrangem diversos 
distúrbios mentais, incluindo mudanças de humor, 
depressão e psicose franca, assim como hirsutismo. 
 
Diagnostico 
Exame Clínico 
Positivo na presença de sinais típicos de excesso de 
glicocorticoide, como a distribuição anormal de 
gordura nas fossas supraclaviculares e temporal, 
debilidade nos músculos proximais, estria roxa larga e 
nova irritabilidade, diminuição da cognição e memória 
de curto prazo reduzida. 
Achados laboratoriais 
O 1º passo na investigação de suspeita de síndrome de 
Cushing é determinar se o paciente está em uso de 
qualquer tipo de preparação contendo corticoides. Em 
caso de uso prolongado dessas medicações, fica 
determinado o hipercortisolismo exógeno, desde que 
as manifestações clínicas sejam compatíveis. 
 
Indivíduos como esse apresentarão valores reduzidos 
de cortisol plasmático, pela supressão das adrenais 
pelo uso de corticoide exógeno. Quando o quadro 
clínico é sugestivo e o paciente não está em uso de 
corticoterapia, a investigação laboratorial deve 
acontecer em 2 etapas distintas 
 
O diagnóstico laboratorial da síndrome de Cushing se 
baseia no seguinte: 
1. Concentração de cortisol livre na urina por 24 horas, 
que está aumentada; 
2. Perda do padrão diurno normal de secreção de 
cortisol. 
 
Tabela 1. Exames para confirmação de hipercortisolismo endógeno. 
Exames Características Interpretações 
 
Teste de 
supressão com 
dexametasona 
Administração 
de 1 mg de dexa 
oral as 23 h com 
dosagem de 
cortisol sérico às 
8 do sai seguinte 
 
 
 
Normal: < 1,8 ug 
 
 
 
Cortisol livre 
urinário de 24 h 
Dosagem da 
excreção de 
cortisol livre em 
uma amostra de 
urina de 24 h; 
aumenta em 95 
a 100% dos casos 
de síndrome de 
Cushing 
 
 
 
 
Normal: < 60 ug / 
24 horas 
 
 
 
Cortisol sérico 
da meia-noite 
Dosagem do 
cortisol à meia-
noite; valores 
elevados 
refletindo a 
perda do ciclo 
circadiano 
normal do 
cortisol 
 
 
 
Normal: < 1,8 ug / 
dL (soro) ou < 0,13 
ug / dL (saliva) 
 
Teste de Supressão da Dexametasona 
O teste de supressão da dexametasona se aproveita 
do efeito de retroalimentação negativa dos corticoides 
em reduzir o ACTH. A dexametasona é ingerida em 
certo horário e a dosagem é medida depois de um 
certo espaço de tempo. A determinação da causa da 
síndrome de Cushing depende do ACTH sérico e da 
medida da excreção urinária de esteroides após a 
administração de dexametasona (teste da supressão 
de dexametasona). Os resultados desses testes 
seguem três padrões gerais: 
 
→ Na síndrome de Cushing hipofisária, a forma mais 
comum, os níveis de ACTH estão elevados e não 
podem ser suprimidos pela administração de uma 
dose baixa de dexametasona. Por isso, não há redução 
na excreção urinária dos 17-hidroxicorticosteroides. No 
entanto, após a injeção de altas doses de 
dexametasona, a hipofisária responde diminuindo a 
secreção de ACTH, o que é refletido pela supressão da 
secreção urinária de esteroides. 
→ A secreção ectópica de ACTH resulta em um nível 
elevado de ACTH, mas sua secreção se mostra 
 
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completamente insensível às baixas ou altas doses de 
dexametasona exógena. 
→ Quando a síndrome de Cushing é causada por um 
tumor adrenal, o nível de ACTH é muito baixo devido à 
inibição retroativa da hipófise. Assim como ocorre na 
secreção ectópica de ACTH, tanto baixas quanto altas 
doses de dexametasona falham em suprimir a 
excreção de cortisol. 
 
Exames de imagem 
Em alguns casos, não é encontrada a fonte do ACTH, e 
o paciente é rotulado como tendo secreção de ACTH 
de origem desconhecida. A doença de Cushing deve 
ser avaliada com TC ou, preferencialmente, RNM de 
hipófise. Macroadenomas (>1cm de diâmetro) são 
facilmente detectados nos estudos radiológicos, mas 
a TC e a RNM têm sensibilidade baixa (50 e 65%, 
respectivamente) para os microadenomas (<1cm). 
 
Os adenomas responsáveis pela doença de Cushing 
costumam ser pequenos. (Diâmetro médio = 6mm). 
Portanto, a interpretação deve ser cautelosa, já que 
10% da população normal pode apresentar uma 
imagem sugestiva de microadenomas 
(“incidentaloma” hipofisário) e não ter manifestações 
clínicas. Os pacientes com clínica sugestiva de 
Cushing (sexo, idade, apresentação do 
hipercortisolismo), com teste compatíveis 
confirmatórios do hipercortisolismo,e que apresentem 
tumor hipofisário com mais de 6mm de diâmetro 
podem ser encaminhados para tratamento (cirurgia 
transesfenoidal) sem testes adicionais. 
 
 
Figura 4. Microadenoma hipofisário. Imagens coronais ponderadas 
em T1 antes (A) e após (B) a administração do gadolínio 
intravenoso. Observe pequena imagem nodular na margem lateral 
esquerda do parênquima hipofisário (seta em B), não identificada 
na imagem coronal pré-contraste. O uso do gadolínio intravenoso 
aumenta a sensibilidade do método para a detecção de lesões de 
pequenas dimensões. Cerca de 10% a 30% dos microadenomas só 
são detectados nas imagens. 
Na síndrome de ACTH ectópico, o paciente deve ser 
submetido a TC (ou RNM) de pescoço, tórax e abdome 
para pesquisa do tumor primário, que pode ser um 
câncer pulmonar de pequenas células, ou um 
carcinoide brônquico ou pancreático ou tímico. Nos 
demais casos, investigação adicional com 
cateterismo dos seios petrosos pode ser necessária 
para evitar cirurgia de hipófise em “incidentaloma” não 
relacionado à síndrome de Cushing. 
 
 
Figura 5. Confirmação laboratorial do hipercortisolismo, na 
suspeita de síndrome de Cushing endógena. 
 
Figura 6. Investigação etiológica da síndrome de Cushing 
endógena. 
Diagnostico diferencial 
Pelo fato de muitos sinais e sintomas serem 
inespecíficos, o diagnóstico pode ser confundido com 
distúrbios psiquiátricos, síndrome do ovário policístico, 
síndrome metabólica, obesidade simples, fibromialgia 
ou doenças agudas. Mudanças de humor e cognição 
são marcadores úteis de hipercortisolismo. 
 
Tratamento 
Tratamento Cirúrgico 
→ Ressecção cirúrgica da lesão produtora do ACTH, se 
esta for malsucedida ou não puder ser realizada a 
adrenalectomia bilateral é uma opção. 
→ A combinação com radiação também é uma 
terapia indicada; 
→ Cura de 80 a 90% nos pacientes com 
microadenoma e de 25 a 75% naqueles com 
macroadenoma da hipófise; 
→ Nos pacientes em que o rumor hipofisário não é 
identificado, hipofisectomia parcial; 
 
 
 
 
 
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Radioterapia 
→ Combinada com a terapia médica adjunta pode 
normalizar os níveis de cortisol em pacientes que não 
podem ser submetidos a cirurgias; 
→ Pacientes com recidiva do hipercortisolismo após 
tratamento cirúrgico; 
 
Farmacologia 
→ A definição do esquema terapêutico depende da 
identificação da causa e caracterização da forma 
clínica. Normalmente Cetoconazol, metirapona, 
aminoglutetimida, mltotano, bromocriptina e 
dproeptadina são os medicamentos mais usados 
para tratamento. 
→ Indicado no pré-operatório de pacientes com 
doença de Cushing, para diminuir a morbimortalidade 
do ato cirúrgico; 
 
Referências 
Hammer GD, McPhee SJ. Fisiopatologia da doença: 
uma introdução à medicina clínica. 7th ed. Porto 
Alegre: AMGH; 2016. 
 
Damasceno, S.A.N.; Freitas, E.P.P.; Silva, J.M.; Pereira, T.M.A.; 
Orsini, M; Bastos, V.H.V. Síndrome de Cushing: Revisão 
Integrativa. Revista de Saúde. 2019 Jul./Dez; 
 
NIEMAN, L. Causes and pathophysiology of Cushing’s 
syndrome. UpToDate. Waltham, MA: Epub, 2011.