4. Esquizofrenia

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Gabriella Comerlatto – T3
Impulso nervoso
• Dois tipos de fenômenos (eventos) estão envolvidos no processamento do impulso nervoso: os elétricos e os químicos
• Os fenômenos elétricos iniciam a transmissão do sinal e propagam o sinal dentro de um neurônio
• Os fenômenos químicos transmitem o sinal de neurônio a outro ou a outra célula, através de substâncias chamadas neurotransmissores
• A esquizofrenia é um transtorno mental que tem sintomas como alucinações, delírios, dificuldade no raciocínio e alterações no comportamento como indiferença afetiva e isolamento social
• A definição atual de esquizofrenia indica uma psicose crônica idiopática 
• Os transtornos esquizofrênicos são caracterizados pelo embotamento afetivo, um efeito de indiferença, falta de afeto e incapacidade de sentir emoções
• Em geral, os pacientes mantêm alguma clareza de consciência e capacidade intelectual, mas apresentam déficits cognitivos que podem evoluir em diferentes graus com o tempo
• A doença é chamada esquizo (fragmentada ou partida) frenia (mente) porque faz com que suas vítimas sofram profundas deficiências na capacidade de pensar com clareza e sentir emoções normais
 Esquizo + Frenia = Divisão da mente Esquizofrenia
O espectro da esquizofrenia inclui: 
• Esquizofrenia 
• Transtorno psicótico breve 
• Transtorno delirante 
• Transtorno (da personalidade) esquizotípica 
• Transtorno esquizofreniforme 
• Transtorno esquizoafetivo 
• Transtorno psicótico induzido por substância/medicamento/condição médica
• A esquizofrenia é definida por anormalidades em um ou mais dos cinco domínios seguintes
Sintomas Positivos 
* Sintomas positivos são os sintomas que se apresentam durante os episódios de psicoses
Delírios 
• São crenças fixas, não passíveis de mudança à luz de evidências
• Delírios são considerados bizarros, são claramente implausíveis por outros indivíduos da mesma cultura. (ex: ideia de que pensamentos estranhos foram “inseridos” por alguma força externa) 
-> Seu conteúdo pode incluir: 
Delírios de referência: crença de que alguns gestos, comentários, estímulos ambientais, são direcionados à própria pessoa
Delírios de grandeza: A pessoa acredita ter habilidades excepcionais, riqueza ou fama
Delírios erotomaníacos: o indivíduo tem uma crença falsa de que outra pessoa está apaixonada por ele
Delírios niilistas: envolvem a convicção de que ocorrerá uma grande catástrofe
Delírios somáticos: preocupações referentes à saúde e à função dos órgãos
Alucinações
• Alucinação consiste em uma percepção de algo que não existe, sem depender de um estímulo externo, sendo um processo individual e subjetivo de cada pessoa, e não estando sob controle voluntário
• Podem ocorrer em qualquer modalidade sensorial (auditiva, visual, tato, olfato), embora as alucinações auditivas sejam as mais comuns na esquizofrenia e em transtornos relacionados
• Alucinações auditivas costumam ser vividas como vozes, familiares ou não, percebidas como diferentes dos próprios pensamentos do indivíduo
Discurso desorganizado 
• Essas alterações podem se apresentar em graus variados: desde de um discurso levemente desorganizado até uma desorganização tão grave que torne o discurso incompreensível. Tal desorganização, independentemente do grau, prejudica intensamente a comunicação efetiva do indivíduo
-> As características incluem: 
• Linguagem e discurso desordenados 
• Descarrilamento, tangencialidade, neologismos, pobreza no conteúdo do discurso, incoerência
• Fuga de ideias e fala retardada ou mutismo
Distúrbio de comportamento
• Os distúrbios do comportamento na esquizofrenia incluem comportamento grosseiramente desordenado (comportamento pueril até agitação imprevisível) e comportamento catatônico. 
• A catatonia é definida como um conjunto de movimentos, posturas e ações complexas cujo denominador comum é a sua involuntariedade. Os fenômenos catatônicos incluem: estupor, catalepsia, automatismo, maneirismos, estereotipias, fazer posturas e caretas, negativismo e ecopraxia
• Foram encontrados sintomas catatônicos entre 5 e 10% dos pacientes com esquizofrenia. incluindo catatonia 
Sintomas negativos
• Respondem por uma porção substancial da morbidade associada à esquizofrenia
1. Expressão emocional diminuída (reduções na expressão de emoções pelo rosto, no contato visual, na entonação da fala (prosódia) e nos movimentos das mãos, da cabeça e da face durante a expressão verbal) 
2. Avolição: incapacidade de iniciar ou persistir na busca de um objetivo. A pessoa pode ficar sentada por períodos longos e mostrar pouco interesse em participar de atividades profissionais ou sociais
3. Embotamento afetivo: é a dificuldade de expressar emoções e sentimentos.
Respondem por uma porção substancial da morbidade associada à esquizofrenia
4. Alogia: pobreza de fala e fala vazia de conteúdo 
5. Anedonia: capacidade reduzida de ter prazer resultante de estímulos positivos; ausência de interesse em interações sociais, isolamento social 
6. Falta de sociabilidade
Diagnóstico 
A. Para o diagnóstico: Dois (ou mais) dos itens deverão estar presentes durante parte significativa do tempo em um mês ou mais. 
Pelo menos um deles deve ser 1, 2 ou 3: 1. Delírios 
2. Alucinações 
3. Discurso (pensamento) desorganizado
4. Comportamento motor grosseiramente desorganizado ou catatônico 
5. Sintomas negativos 
B. O trabalho, relações interpessoais, desempenho acadêmico e profissional ou autocuidado, está acentuadamente abaixo do nível alcançado antes do início da doença
C. Sinais contínuos de perturbação persistem durante, pelo menos, seis meses
D. Outras patologias devem ser excluídas e a perturbação não pode ser efeito de uso de drogas ou outra condição médica
• Os subtipos de esquizofrenia foram eliminados do DSM-IV devido a sua limitação diagnóstica, baixa confiabilidade e pouca validade. Em vez disso, foi incluída uma abordagem dimensional para classificar a gravidade dos sintomas centrais da esquizofrenia (Seção III do DSM5)
Prevalência 
• A prevalência da esquizofrenia ao longo da vida parece ser de 0,3 a 0,7%, Desenvolvimento e curso 
• As características psicóticas da esquizofrenia costumam surgir entre o fim da adolescência e meados dos 30 anos; início antes da adolescência é raro
• Idade pico de início do primeiro episódio psicótico: início da adolescência e a metade da faixa dos 20 anos para o sexo masculino e fim dos 20 anos para o feminino (com um segundo pico após os 40 anos
Desenvolvimento e curso
• O início pode ser abrupto ou insidioso, mas a maioria dos indivíduos manifesta um desenvolvimento lento e gradativo 
• A maioria dos pacientes permanecem cronicamente doentes, com exacerbações e remissões de sintomas da fase ativa, ao passo que outros tem um curso com deterioração progressiva
• Os sintomas psicóticos tendem a diminuir ao longo da vida, talvez pelo declínio normal na atividade dopaminérgica relacionada ao envelhecimento
Etiopatogenia da esquizofrenia
1. Fatores genéticos: a prevalência da esquizofrenia em diferentes populações é estimada em torno de 1%. Entre parentes de primeiro grau de um paciente esquizofrênico, o índice gira em torno de 10%. A taxa de concordância para gêmeos monozigóticos é de 44%
2. Fatores ambientais: complicações obstétricas e perinatais (retardo no crescimento uterino → foi relatado um risco 3x maior de desenvolver esquizofrenia), infeções e mal nutrição materna, migração e consumo de substâncias (consumo de canabinoides, pode constituir um fator precipitante em indivíduos predispostos. 
3. Fatores psicossociais: relacionamentos familiares patológicos e padrões de comunicação interpessoal aberrantes, como: 
• A ideia da “mãe esquizofrenizante” que assume padrões de comportamento de hostilidade e rejeição 
• A teoria de double bind, que pressupõe uma sequência de experiências insolúveis, e que é responsável pela produção de conflitos internos de classificação lógica
Neurodesenvolvimento ou neurodegeneração? 
• Em estudos de Imagem por Ressonância Magnética (IRM), foi observado que há redução do volume de várias áreassubcorticais, como da amigdala e do hipocampo
• Em contrapartida, os ventrículos laterais estão aumentados, devido à redução de outras regiões
• Regiões corticais também estão reduzidas na esquizofrenia, no lobo temporal e lobo frontal, principalmente o córtex pré-frontal e orbitofrontal
• A redução volumétrica parece estar mais relacionada à diminuição do volume neuronal e das ramificações dendríticas e axonais do que a uma redução do número de neurônios, sugerindo que a alteração sináptica seria o elemento central na patologia da esquizofrenia
Hipótese neuroquímica 
• As possíveis vias de neurotransmissão envolvidas na gênese da esquizofrenia: Dopaminérgica, glutamatérgica, serotoninérgica e gabaergica
(a) via nigroestriatal: inicia-se na área tegumentar ventral, pertencente à substância nigra do mesencéfalo, e termina no corpo estriado, sendo muito importante para o controle da atividade motora somática
(b) via mesolímbica: se inicia na área tegmental ventral do mesencéfalo e forma conexão com o sistema límbico através do núcleo accumbens. Está envolvida na modulação das respostas comportamentais aos estímulos que ativam as sensações de recompensa 
(c) via mesocortical: conecta a área tegmental ventral ao córtex cerebral, em particular aos lobos frontais
(d) via túbero-infundibular: população de neurónios dopaminérgicos no núcleo arcuado do hipotálamo médio-basal que se projetam até à eminência média
Teoria dopaminérgica 
• A teoria dopaminérgica da esquizofrenia foi baseada na observação de que certas drogas tinham habilidade em estimular a neurotransmissão da dopamina (DA): 
• Constatou-se que a droga psico-estimulante anfetamina, quando administrada em doses altas e repetidas, causa uma psicose tóxica com características muito semelhantes às da esquizofrenia
• Sabe-se que essa droga atua nos terminais dopaminérgicos aumentando a liberação de DA, além de impedir sua inativação na fenda sináptica, por inibir o mecanismo neuronal de recaptação existente na membrana pré-sináptica
• As manifestações esquizofreniformes cedem rapidamente após a administração de neurolépticos bloqueadores dos receptores dopaminérgicos, sobretudo do tipo D2, ricamente distribuídos nos gânglios da base e áreas mesolímbicas
• Além disso, alguns pacientes parkinsonianos tratados com L-DOPA, que aumenta a formação de DA, desenvolvem sintomas psicóticos semelhantes. Sabe-se ainda que o efeito antipsicótico de drogas como a clopromazina e o haloperidol deve-se a ação dessas drogas em bloquear a atividade dopaminérgica
-> A hipótese dopaminérgica preconiza que: 1. A hipofunção dopaminérgica no córtex pré-frontal (mesocortical), seria responsável pelos sintomas negativos, e constituiria o evento primário da doença
2. A hiperfunção dopaminérgica na via mesolímbica, seria o evento secundária, que levaria ao surgimento dos sintomas positivos
 Lembrar que: A via mesocortical é essencial para normal função cognitiva do córtex pré-frontal dorsolateral e pensa-se estar envolvida em aspectos de motivação e resposta emocional
Teoria da alteração do balanço do sistema dopaminérgico
• A hiperativação da via mesolímbica dopaminérgica induz sintomas positivos de esquizofrenia via aumento da estimulação de receptores D2 nas áreas límbicas
• A hipoativação da via mesocortical dopaminérgica causa sintomas negativos e cognitivos de esquizofrenia via diminuição da ativação de receptores D1 nas áreas corticais
Teoria Glutamatérgica
Lembrar que...
• O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC
• O Glutamato pode atuar em três subtipos distintos de receptores ionotrópicos: 
1. NMDA (N-MeNl-D-Aspartato), 
2. AMPA (-amino-3-hidroxi-5-meNl-4 isoxazolproprionato) 
3. Kainato
• O glutamato atua também sobre 
• receptores metabotrópicos (mGlu 1- mGlu5) 
• Alterações na neurotransmissão glutamatérgica são importantes para: 
• Esquizofrenia/autismo 
• Doenças neurodegenerativas
Teoria Glutamatérgica e Gabaergica 
• Acredita-se que pacientes com esquizofrenia têm menos responsividade em receptores NMDA do glutamato, o que diminuiria a transmissão glutamatérgica
Via serotoninérgica
• Observações do efeito psicogênico do LSD, feitas ainda na década de 1950, levantaram a possibilidade de que uma alteração da serotonina estivesse envolvido na patogênese da esquizofrenia. 
• O LSD atua principalmente como agonista de receptores da família 5-HT2: 
• 5-HT2AR 
• 5HT2C, receptor considerado um importante mediador dos efeitos alucinógenos
• O LSD pode atuar como agonista de auto-receptores de corpos celulares (diminuindo a frequência de disparo de neurônios serotoninérgicos da rafe dorsal e a consequente liberação de serotonina (5-HT) nos terminais nervosos). Assim, mecanismos serotoninérgicos têm sido implicados na gênese da esquizofrenia.
• Os receptores 5HT2A diminuem a liberação de dopamina no estriado
• Nos neurônios piramidais corticais, os receptores 5HT2A são excitatórios e, potencializando a liberação de glutamato (neurotransmissor que regula a liberação de dopamina)
Portanto, a estimulação ou o bloqueio dos receptores 5HT2A interfere na liberação de dopamina, neurotransmissor envolvido na patogênese da esquizofrenia
Estímulo elétrico (íons), químico (neurotransmissores), aferentes (bati no lugar pode ser um estímulo)
Receptor liga no neurônio, ele despolariza com Na, ele vai despolarizando toda a fibra por causa dos canais voltagem dependente 
- Íons movimento do mais concentrado pro menos, o K é mais concentrado dentro, por isso está sempre saindo
- 3 Na pra fora e 2 K pra dentro ajuda e manter a carga 
Na despolariza e K repolariza 
Lei do tudo ou nada: se o estímulo não é suficiente forte pra chegar a x valor se perde, se ele for maior despolariza 
Receptores ionotropicos: entrou no receptor, liberou anions
Discurso desordenados: mistura de vários assuntos em sequencia sem sentido algum 
2022.2