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INFLAMAÇÃO E REPARO Prof. Me. Mateus Gomes Centro Universitário INTA – UNINTA Centro de Ciências da Saúde- CCS Disciplina: Patologia Geral Introdução A sobrevivência de todos os organismos requer a eliminação de invasores estranhos, como agentes infecciosos e tecidos lesados. Essas funções são mediadas por uma resposta complexa do hospedeiro chamada inflamação. A inflamação é uma resposta protetora que envolve células do hospedeiro, vasos sanguíneos, proteínas e outros mediadores e destinada a eliminar a causa inicial da lesão celular, bem como as células e tecidos necróticos que resultam da lesão original e iniciar o processo de reparo. Inflamação A inflamação realiza sua função protetora diluindo, destruindo ou neutralizando os agentes nocivos (p. ex., microrganismos e toxinas). Ela movimenta os eventos que curam e reparam os sítios de lesão. Sem inflamação, as infecções prosseguiriam sem controle e as feridas jamais cicatrizariam. No contexto das infecções, a inflamação é parte de uma resposta protetora mais ampla, à qual os imunologistas se referem como imunidade inata. A inflamação pode ser aguda ou crônica. A inflamação aguda é de início rápido e de curta duração, com duração de poucos minutos a poucos dias, e caracteriza-se pela exsudação de líquido e proteínas plasmáticas, e acúmulo de leucócitos, predominantemente neutrófilos. Inflamação A inflamação pode ser aguda ou crônica. A inflamação crônica pode ser mais insidiosa, é de duração mais longa (dias a anos) e caracterizada pelo influxo de linfócitos e macrófagos com proliferação vascular associada e fibrose (cicatrização). Inflamação - A inflamação é induzida por mediadores químicos produzidos pelas células do hospedeiro em resposta a um estímulo nocivo. - Ex. Quando um micróbio penetra no tecido ou o tecido é lesado, a presença de infecção ou lesão é percebida por células residentes, principalmente macrófagos, mas também por células dendríticas, mastócitos e outros tipos celulares. Essas células secretam moléculas (citocinas e outros mediadores) que induzem e regulam a resposta inflamatória. Inflamação Os mediadores inflamatórios também são produzidos a partir das proteínas plasmáticas que reagem com os micróbios ou com os tecidos lesados. Alguns desses mediadores agem nos pequenos vasos sanguíneos nas vizinhanças e promovem a saída do plasma e o recrutamento dos leucócitos circulantes para o local onde o agente lesivo está localizado. Os leucócitos recrutados são ativados e tentam remover o agente lesivo, por fagocitose. Um efeito colateral lamentável da ativação dos leucócitos pode ser a lesão a tecidos normais do hospedeiro. Inflamação As manifestações externas da inflamação, chamadas de sinais cardinais, são: calor (aquecimento), rubor (vermelhidão), tumor (inchaço), dor (dolor) e perda de função (functio laesa). Inflamação Os quatro primeiros sinais foram descritos há mais de 2.000 anos por um enciclopedista romano, Celsus, que escreveu o famoso texto De medicina. Inflamação No século XIX, o quinto sinal foi adicionado por Rudolf Virchow, conhecido como “pai da patologia moderna”. Essas manifestações da inflamação são consequência das alterações vasculares e do recrutamento e ativação dos leucócitos. A inflamação é normalmente controlada e autolimitada. As células e mediadores são ativados apenas em resposta à lesão e, como têm vida curta, são degradados ou tornam-se inativos quando o agente agressor é eliminado. Além disso, vários mecanismos anti-inflamatórios são ativados. Se o agente nocivo não for rapidamente eliminado, o resultado pode ser a inflamação crônica, que pode ter sérias consequências patológicas. Inflamação A inflamação é uma resposta benéfica do hospedeiro a invasores estranhos e ao tecido necrótico, mas também pode causar dano tecidual; As etapas da resposta inflamatória podem ser lembradas como os cinco Rs: (1) reconhecimento do agente lesivo, (2) recrutamento de leucócitos, (3) remoção do agente, (4) regulação (controle) da resposta e (5) resolução (reparo); O resultado da inflamação aguda é a eliminação do estímulo nocivo, seguido de diminuição da reação e reparo do tecido lesado, ou a lesão persistente resultando na inflamação crônica. Características Gerais da Inflamação https://www.youtube.com/watch?v=OMRQTV8GBSg&t=4s Inflamação Aguda A inflamação aguda é uma resposta rápida que leva leucócitos e proteínas plasmáticas para os locais da lesão. Uma vez lá, os leucócitos removem os invasores e iniciam o processo de digerir e se livrar dos tecidos necróticos. Inflamação Aguda A inflamação aguda possui dois componentes principais: - Alterações vasculares: alterações do calibre vascular que resultam em aumento do fluxo sanguíneo (vasodilatação) e alterações nas paredes vasculares que permitem que as proteínas plasmáticas deixem a circulação (aumento da permeabilidade vascular). Além disso, as células endoteliais são ativadas, resultando no aumento de adesão dos leucócitos e sua migração através das paredes dos vasos. Inflamação Aguda A inflamação aguda possui dois componentes principais: - Eventos celulares: emigração dos leucócitos da microcirculação e seu acúmulo no foco da lesão (recrutamento e ativação celular), tornando-os aptos para eliminar o agente agressor. Os principais leucócitos na inflamação aguda são os neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares). Inflamação Aguda As reações inflamatórias agudas podem ser iniciadas por vários estímulos: - Infecções (por bactérias, vírus, fungos e parasitas) estão entre as causas clinicamente importantes mais comuns da inflamação. Inflamação Aguda As reações inflamatórias agudas podem ser iniciadas por vários estímulos: - Trauma (corte e penetração) e vários agentes químicos e físicos (lesão térmica, p. ex., queimaduras ou frio profundo; irradiação; toxicidade de algumas substâncias químicas ambientais) lesam as células do hospedeiro e induzem as reações inflamatórias. Inflamação Aguda Necrose tecidual (de qualquer causa) incluindo isquemia (como no infarto do miocárdio) e lesão química ou física. Corpos estranhos (farpas, poeira, suturas e depósitos de cristais). Reações imunológicas (também chamadas de reações de hipersensibilidade) contra substâncias ambientais ou contra os próprios tecidos. Como esses estímulos para as respostas inflamatórias não podem ser eliminados ou evitados, as reações tendem a ser persistentes, frequentemente apresentando características de inflamação crônica. O nome “doença inflamatória imunomediada” é usado algumas vezes para se referir a esse grupo de distúrbios. Inflamação Aguda Reconhecimento de Micróbios, Células Necróticas e Substâncias Estranhas Os fagócitos, células dendríticas (presentes nos tecidos conjuntivos dos órgãos que capturam micro-organismos e iniciam resposta a eles) e muitas outras células, como células epiteliais, expressam receptores designados a sentir a presença de patógenos infecciosos e substâncias liberadas das células mortas. Esses receptores são chamados de “receptores-padrão de reconhecimento” por reconhecerem estruturas (isto é, padrões moleculares) que são comuns a muitos microrganismos ou células mortas. Inflamação Aguda Reconhecimento de Micróbios, Células Necróticas e Substâncias Estranhas Receptores do tipo Toll (TLRs): são sensores para micro-organismos, existem 10 TLRs em mamíferos que reconhecem produtos bacterianos (como endotoxina e DNA bacteriano) e outros patógenos. Os TLRs estão localizados nas membranas plasmáticas e nos endossomos, e são capazes de detectar micro-organismos extra e intracelulares. Eles são complementados por moléculas de membrana e citoplasmáticas, de várias outras famílias, que também reconhecem produtos bacterianos. Inflamação Aguda Reconhecimento de Micróbios, Células Necróticas e Substâncias Estranhas Os TLRs e outros receptores reconhecem produtos de diferentes micro-organismos,promovendo defesa contra essencialmente todas as classes de patógenos infecciosos. O reconhecimento por esses receptores ativa fatores de transcrição que estimulam a produção de uma série de proteínas de membrana e secretadas. Essas proteínas incluem mediadores da inflamação, citocinas antivirais (interferons) e proteínas que promovem ativação dos linfócitos e respostas imunológicas mais potentes. Inflamação Aguda Reconhecimento de Micróbios, Células Necróticas e Substâncias Estranhas O inflamossomo é um complexo citoplasmático multiproteico que reconhece produtos das células mortas, como ácido úrico e ATP extracelular, bem como cristais e alguns produtos microbianos. A ativação do inflamossomo resulta na ativação de uma enzima chamada caspase 1, que cliva as formas sua forma biologicamente ativa. Inflamação Aguda Reconhecimento de Micróbios, Células Necróticas e Substâncias Estranhas A IL-1 é um importante mediador no recrutamento de leucócitos na resposta inflamatória aguda, onde os leucócitos fagocitam e destroem as células mortas. Inflamação Aguda Reconhecimento de Micróbios, Células Necróticas e Substâncias Estranhas Ex. A gota (doença articular) é causada pela deposição de cristais de urato, os quais são ingeridos por fagócitos e ativam o inflamossomo, resultando na produção de IL-1 e inflamação aguda. Os antagonistas da IL-1 constituem um tratamento eficaz nos casos de gota resistentes à terapia anti-inflamatória convencional. Estudos recentes mostraram que cristais de colesterol e ácidos graxos livres também ativam o inflamossomo, sugerindo que a IL-1 exerce um papel nas doenças comuns, como a aterosclerose (associada ao depósito de cristais de colesterol nas paredes vasculares) e obesidade associada a diabetes tipo 2. Inflamação Aguda Aumento da Permeabilidade Vascular O aumento da permeabilidade vascular leva à saída de líquido rico em proteínas e células sanguíneas para os tecidos extravasculares. Isso provoca aumento da pressão osmótica do líquido intersticial, levando a maior efluxo de água do sangue para os tecidos. O acúmulo de líquido rico em proteínas resultante é chamado exsudato. Os exsudatos devem ser distinguidos dos transudatos, que são acúmulos de líquido intersticial, causados pelo aumento da pressão hidrostática, geralmente como consequência da redução do retorno venoso. Inflamação Aguda Aumento da Permeabilidade Vascular Os transudatos contêm baixas concentrações de proteína e pouca ou nenhuma célula sanguínea. O acúmulo de líquido nos espaços extravasculares é chamado de edema; o líquido pode ser transudato ou exsudato. Os exsudatos são típicos da inflamação, ao passo que os transudatos se acumulam em várias condições não inflamatórias. Inflamação Aguda Alterações no fluxo e calibre vascular Após uma vasoconstrição inconstante e transitória das arteríolas, que dura apenas alguns segundos, ocorre vasodilatação. Esta envolve primeiro as arteríolas e, depois, resulta na abertura de novos leitos capilares na área. Assim, ocorre o aumento do fluxo sanguíneo, que gera o calor e o eritema. Inflamação Aguda Emigração dos leucócitos da microcirculação e seu acúmulo no foco da lesão Os leucócitos englobam agentes ofensivos, destroem bactérias e outros invasores e degradam o tecido necrótico e antígenos estranhos. Também podem prolongar a inflamação e induzir lesão tecidual por liberação de enzimas, mediadores químicos e radicais tóxicos de oxigênio. A sequência de eventos na jornada dos leucócitos da luz para o tecido intersticial, denominada extravasamento, divide-se em três etapas: Inflamação Aguda Emigração dos leucócitos da microcirculação e seu acúmulo no foco da lesão Na luz: marginação, rolagem e aderência. A marginação ocorre devido à diminuição do fluxo sanguíneo que acarreta uma mudança nas condições hemodinâmicas, fazendo com que mais leucócitos assumam uma posição periférica ao longo da superfície endotelial. Em seguida, leucócitos individuais e depois fileiras deles rolam lentamente ao longo do endotélio e aderem transitoriamente, processo denominado de rolagem. Com o passar do tempo, o endotélio pode ser praticamente revestido de leucócitos, assumindo um aspecto que recebe o nome de pavimentação. Já a aderência se dá através da ligação de moléculas de aderência complementares nas superfícies leucocitária e endotelial. Inflamação Aguda Emigração dos leucócitos da microcirculação e seu acúmulo no foco da lesão Transmigração através do endotélio (também conhecida como diapedese), sendo que este processo ocorre predominantemente nas vênulas, com exceção dos pulmões, onde também ocorre nos capilares. O tipo de leucócito emigrante varia com a idade da lesão inflamatória e tipo de estímulo. Geralmente, na maioria das inflamações agudas, os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório durante as primeiras 6 a 24 horas, sendo posteriormente substituídos por monócitos em 24 a 48 horas. Inflamação Aguda Emigração dos leucócitos da microcirculação e seu acúmulo no foco da lesão Migração nos tecidos intersticiais em direção a um estímulo quimiotático. O processo de quimiotaxia é denominado como a locomoção orientada ao longo de um gradiente de concentração, sendo que as substâncias endógenas e exógenas podem atuar como quimioatratores. Inflamação Aguda Dúvidas REPARO E CICATRIZAÇÃO Prof. Me. Mateus Gomes Centro Universitário INTA – UNINTA Centro de Ciências da Saúde- CCS Disciplina: Patologia Geral Introdução Reparo é o processo de cura de lesões teciduais e pode ocorrer por regeneração ou cicatrização. Regeneração: o tecido morto é substituído por outro morfofuncionalmente idêntico. Cicatrização (reparação): um tecido neoformado, originado do estroma (conjuntivo ou glia), substitui o tecido perdido. A regeneração resulta na restituição completa do tecido perdido ou lesado; o reparo pode restaurar algumas estruturas originais. Conceito de reparo tecidual REPARAÇÃO/REPARO HEALING/REPAIR Restituição da integridade anatômica e funcional do tecido REGENERAÇÃO CICATRIZAÇÃO Restituição da integridade anatômica e funcional do tecido tal qual era antes do dano REGENERATION CICATRIZATION Substituição do tecido perdido por tecido conjuntivo denso Regeneração ou Cicatrização Diferenciação Proliferação Tecidos permanentes (células não- proliferativas) Neurônios, células musculares cardíacas Tecidos estáveis (células quiescentes) Parênquima da maioria dos órgão sólidos Parênquima da maioria das glândulas Células endoteliais Fibroblastos Células musculares lisas Musculatura esquelética (cél. Satélites) Tecidos lábeis (dividem-se continuadamente) Células hematopoiéticas da medula óssea Epitélios de superfície e do trato gastrointestinal Epitélio de ductos Regeneração Cicatrização Ciclo Celular • Constantemente os tecidos estão em 3 processos: Proliferação (Multilicação) Diferenciação Apoptose (Morte Celular) Estes processos precisam ser mantidos em equilíbrio para manter o tamanho normal do tecido. As células lábeis são células que se regeneram com facilidade e rapidez. São exemplos as células das superfícies de revestimento, do epitélio seminífero e dos órgãos hematopoéticos As células estáveis são células cuja capacidade de replicação dos núcleos permanece em descanso na maior parte do tempo, mas isso muda rapidamente quando se recebe um estímulo adequado. São exemplos os hematócitos, as células dos túbulos renais e os fibroblastos. As células permanentes são células cujos núcleos não possuem mais a capacidade de reiniciar o processo replicativo e uma vez perdida essa capacidade, essas células não são mais substituídas. São exemplos os neurônios e as fibras musculares estriadas. TECIDOS DE DIVISÃO CONTÍNUA (LÁBEIS) proliferação celular CONTÍNUA POR TODA A VIDA, cujas células maduras se originam de células-tronco. epitélios (de modo geral); células da medula óssea (hematopoiese). TIPOS TECIDUAISTECIDOS QUIESCENTES (ESTÁVEIS) baixos níveis de proliferação celular, mas pode haver REPLICAÇÃO CELULAR INTENSA EM RESPOSTA A ESTÍMULOS, reconstituindo o tecido original. hepatócitos (fígado); osteócitos / condrócitos; células musculares lisas; células endoteliais vasculares; fibroblastos. TIPOS TECIDUAIS TIPOS TECIDUAIS TECIDOS PERMANENTES as células maduras NÃO PROLIFERAM na vida pós-natal devido ao seu ELEVADO GRAU DE DIFERENCIAÇÃO. neurônios; célula muscular estriada. Entretanto, células-tronco neurais (neuroblastos) e musculares esqueléticas (células satélites) podem sofrer diferenciação sob determinadas circunstâncias. FATORES DE CRESCIMENTO Fator de crescimento Epidérmico (EGF) e Fator Transcricional de Crescimento (TGF-α) – mitose de células epiteliais, hepatócitos e fibroblastos; Fator de Crescimento do Hepatócito (HGF); Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF); Fator de Crescimento Derivado das Plaquetas (PDGF); Fator de Crescimento do Fibroblasto (FGF) – angiogênese, reparação de ferimentos e hematopoese; Fator Transformador de Crescimento-β (TGF-β) – inibe o crescimento de tipos epiteliais e leucócitos, estimula os fibroblastos e células musculares lisas, fibrinogênico, com forte efeito antiinflamatório. SINALIZAÇÃO INTRACELULAR Efeitos dos sinais enviados: Estimulam a transcrição de muitos genes que estavam silenciosos; Regulação da entrada das células no ciclo celular, juntamente com a passagem nas várias etapas. Ligante + Receptor específico. SINALIZAÇÃO INTRACELULAR Autócrina: células tem receptores para seus próprios fatores secretados. Ex.: Regeneração hepática, Crescimento tumoral. Parácrina: células respondem a secreção de células vizinha. Ex.: Cicatrização de ferimentos. Endócrina: células respondem a fatores (hormônios) produzidos por células distantes. SINALIZAÇÃO INTRACELULAR REGENERAÇÃO HEPÁTICA Completa: Pequenas lesões necróticas – preservação do estroma – hepatócitos vizinhos fazem mitose e substituem os mortos. Nódulos regenerativos: Grandes áreas de lesões – colapso do estroma reticular – impossibilidade de reorganização da arquitetura lobular. HEPATECTOMIA PARCIAL Preparação Proliferação Inibição do crescimento Citocinas TNF IL-6 Outras Fatores de crescimento HFG TGF-α Outros Inibidores do crescimento TGF-β Activina Outros Auxiliares Norepinefrina Insulina Hormônio da tireóide Hormônio do crescmento ↑ Inibidores do ciclo celular ↓ Fatores do crescimento ↓ Demandas metabólicas REGENERAÇÃO HEPÁTICA Lesão Aguda: A partir de hepatócitos ou epitélio biliar. Migração de células inflamatórias (FC) ou células vizinhas (citocinas) Ativação de fatores de transcrição Expressão de proteínas e receptores Ativando o ciclo celular das células quiescentes. REGENERAÇÃO HEPÁTICA Lesão Crônica: A partir de células tronco e de progenitoras residentes (células ovais). Ativação das células jovens proliferação e diferenciação em hepatócitos. REGENERAÇÃO TECIDUAL Osso: a partir do periósteo; Cartilagem: a partir do pericôndrio; Medula Óssea: células reticulares primitivas medulares originam as demais células; Músculo Liso: pouco/nenhum grau de regeneração Músculo Estriado: Não regenera; Tecido Nervoso: Neurônios não regeneram; Células da glia e células de Schwann, sim. CICATRIZAÇÃO Processo pelo qual o tecido lesionado é substituído por tecido conjuntivo vascularizado. Primeiro passo – reação inflamatória células do exsudato de células fagocitárias reabsorvem restos celulares e sangue extravasado; Em seguida – proliferação fibroblástica e endotelial formando o tecido conjuntivo cicatricial (tecido de granulação); Finalmente – remodelação com redução do volume da cicatriz. C I C A T R I Z A Ç Ã O Indução de um processo inflamatório Remoção do tecido danificado/morto Proliferação e migração de células parenquimatosas e conjuntivas Angiogênese e tecido de granulação Síntese de proteínas da MEC e deposição de colágeno Remodelação tecidual Contração da ferida Aquisição de resistência da ferida CICATRIZAÇÃO Ocorre: Num tecido constituído predominantemente por células permanentes; Se o dano tecidual for extenso; E/ou se afetar a matriz extracelular. 24 horas após a lesão; Tecido de granulação; Angiogênese, Fibroplasia, Remodelação. CICATRIZAÇÃO Formação do tecido de granulação Contração Indução epitelial Tecido conjuntivo neoformado e ricamente vascularizado. Possui coloração rósea e aspecto granuloso. Úmido e edemaciado. FORMAÇÃO DA CICATRIZ Formação de novos vasos (Angiogênese); Migração e proliferação de fibroblastos; Deposição de MEC; Remodelagem, que consiste na maturação e organização do tecido fibroso. CICATRIZAÇÃO DA FERIDA CUTÂNEA CICATRIZAÇÃO DA FERIDA CUTÂNEA Cicatrização por primeira intenção Cicatrização por segunda intenção Cicatrização por primeira intenção Ferimentos com margens opostas; Incisão cirúrgica limpa, não infectada e aproximada por suturas; Bem orientada, com o mínimo de fibrose possível. Morte de algumas células do tec epitelial e conjuntivo Rompimento da membrana basal Preenchimento com sangue coagulado e fibrina Desidratação da superfície do coágulo Formação da crosta da ferida. Cicatrização por primeira intenção Cicatrização por primeira intenção Cicatrização por segunda intenção Ferimento com margens separadas; Perda mais excessiva de células e tecido; Preenchimento de grandes espaços de tecido destruídos como úlceras, lacerações extensas de pele e músculos, abcessos. Reação inflamatória mais intensa Maior quantidade de tecido de granulação Formação substancial da cicatriz e diminuição da apiderme Cicatrização por segunda intenção Cicatrização por segunda intenção FATORES QUE INTERFEREM NA CICATRIZAÇÃO Fatores sistêmicos: Nutrientes: má-nutrição é importante fator de interferência na cicatrização, especialmente em idosos. Hipoproteinemia: retardo na cicatrização, inibição da angiogênese, da proliferação e síntese de fibroblastos, interfere no acúmulo e remodelagem do colágeno. Diabetes: neuropatia sensorial, vasculopatias, baixa imunidade e distúrbios metabólicos. A ativação reduzida das células inflamatórias e quimiotaxia reduzida, resultam em menor eficiência na destruição das bactérias. FATORES QUE INTERFEREM NA CICATRIZAÇÃO Fatores sistêmicos: Hipóxia: encontrada em pacientes anêmicos, em choque, com sepse, nefropatas e diabéticos. Feridas infectadas, com hematomas e suturas sob tensão. Hipotireoidismo – alteração na síntese da MEC; Senilidade – co-morbidades; Corticosteróides: inibem a migraçãodos macrófagos, a proliferação de fibroblastos e a síntese da MEC; Quimioterápicos: reduzem a mitose. FATORES QUE INTERFEREM NA CICATRIZAÇÃO Fatores locais: Infecções e corpos estranhos: exacerba e inflamação e desequilibra a síntese e destruição da MEC; Irradiação– evita mitose interrompendo a produção do tecido cicatricial e provocando úlceras; Senilidade – co-morbidades; Resumo O processo de cicatrização é controlado por vários fatores de crescimento e citocinas sintetizados por macrófagos, plaquetas, células endoteliais e linfócitos T, além daqueles liberados da MEC. A velocidade de cicatrização depende do tamanho da ferida, da maior ou menor retração da cicatriz, da quantidade de citocinas e fatores de crescimento liberados e do equilíbrio entre a síntese e degradação da MEC. Cicatrização hipertrófica e Queloide Formação excessiva dos componentes da reparação (colágeno); Hipertrófica – reversível; Queloide – irreversível. Predisposição genética ainda não totalmente explicada. FIBROSE Deposição anormal de tecido conjuntivo, sem levar em consideração a causa; Geralmente associada a doenças inflamatórias crônicas, como artrite reumatoide, fibrose pulmonar e cirrose hepática. Persistência do estímulo inicial ou desenvolvimento de reações imunes e autoimunes. ESTÍMULO PERSISTENTE (inflamação crônica) Ativação de macrófagos e linfócitos. Fatores de Crescimento(PDGF, FGF, TGFβ) Citocinas (TNF, IL-1, IL-4, IL13) Atividade diminuída da metaloproteinase Síntese de colágeno aumentada Degradação do colágeno diminuída Proliferação de fibroblastos, células endoteliais e células fibrogênicas especializadas. FIBROSE 97 LESÃO Resposta celular e vascular Estímulo removido (Lesão aguda) Dano tecidual persistente Morte da célula parenquimatosa (estrutura tecidual intacta) Feridas superficiais Alguns processos inflamatórios Morte da célula parenquimatosa (estrutura tecidual danificada) Feridas profundas FIBROSE Tecido cicatricial CICATRIZAÇÃO Formação de cicatriz REGENERAÇÃO Restituição da estrutura normal Exemplos: Regeneração hepática; Feridas cutâneas superficiais; Exemplos: Férias excisionais profundas; Infarto do miocárdio; Exemplos: Doenças inflamatórias crônicas (cirrose, pancreatite crônica, fibrose pulmonar)
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