FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS

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Christiane Novais- 5º semestre
FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS
Fármacos para tratar ansiedade= ansiolítico;
Fármacos para tratar a insônia= hipnóticos;
O tratamento desses distúrbios é realizado pela combinação do tratamento farmacológico juntamente com a abordagem psicológica.
Na ultima década, o tratamento mudou da utilização de fármacos ansiolíticos/ hipnóticos tradicionais (BZD e barbitúricos) para o uso de agentes que também são utilizados para outros distúrbios do SNC (Fármacos antidepressivos, antiepilépticos, antipsicóticos, antipsicóticos, agonistas dos receptores 5-hidroxitriptamina (5-HT), buspirona e que não possuem os efeitos hipnóticos. 
Por exemplo, os BZD ao mesmo tempo que são fármacos ansiolíticos eficazes, causam efeitos secundários não desejáveis, como amnésia, capacidade de induzirem tolerância e dependência física, assim como serem drogas de uso abusivo, sendo além disso tudo, ineficazes para tratar depressão com ansiedade.
Quando se trata de antidepressivos e buspirona, são necessários 3 ou mais semanas para mostrarem efeito terapêutico e tem que ser usados continuamente, ao contrário dos BZD que podem ser usados em crises agudas, reduzindo a ansiedade em 30 minutos, sendo tomados em uma “base de SOS”.
MODELOS ANIMAIS
Junto com o componente emocional, há também os efeitos comportamentais e fisiológicos.
Em termos biológicos, a ansiedade induz uma forma particular de comportamento inibitório, ocorrendo em resposta aos estímulos dolorosos ou ameaçadores. Nos animais, esse comportamento pode se expressar na forma de imobilidade ou supressão de uma resposta comportamental.
Ex: Um rato colocado em um ambiente não familiar normalmente responde ficando imóvel apesar de alerta (comportamento de supressão) durante um determinado período, o que pode representar “ansiedade” produzida por um ambiente estranho. Essa imobilidade é reduzida se os fármacos ansiolíticos forem administrados. 
Um rato colocado na coluna em T, preferem ficar no local mais seguro (fechado), se tiver sob o controle dos ansiolíticos, ele aumenta o tempo na coluna aberta.
Testes de conflito também podem ser utilizados. Por exemplo, um rato treinado para pressionar uma barra de forma repetitiva para obter comida normalmente atinge uma taxa de resposta elevada e consistente. Um elemento de conflito é depois introduzido: a cada determinado intervalo, indicado por um estímulo auditivo, a pressão da barra resulta em uma “punição” ocasional na forma de um choque elétrico em adição a uma recompensa de comida. Normalmente, o rato deixa de pressionar a barra (inibição comportamental), e assim evita o choque, sempre que o sinal soa. O efeito do fármaco ansiolítico é aliviar esse efeito supressivo para que o rato continue a pressionar a barra para a recompensa, apesar da “punição”.
FÁRMACOS PARA TRATAR A ANSIEDADE:
1. Antidepressivos: ISRS, IRSN, ADTs, iMAO.
2. Benzodiazepínicos: Usados durante a estabilização de um paciente que utiliza ISRS. Há estudos que indica o uso de BZD + ISRS apresenta uma melhor resposta do que o ISRS isolado.
3. Agonistas benzodiazepínicos não relacionados estruturalmente;
4. Barbitúricos; 
5. BUspirona: Agonista do receptor 5-HT1a, eficaz no TAG, mas ineficaz nas fobias e TAS.
6. Gabapentina, pregabalina, tiagabina, valprosto e levetiracetam: fármacos antiepilépticos;
7. Antipsicóticos atípicos: Olanzapina, risperidona, quetiapina e ziprasidona, podendo ser eficazes, como o TAG.
8. Antagonistas beta- adrenorreceptores (propranolol)/ adrenérgicos/ antiadrenérgicos: principalmente se os sintomas físicos, como sudação, tremor e taquicardia são incapacitantes. 
9. Congêneres da Melatonina;
BENZODIAZEPÍNICOS E FÁRMACOS ASSOCIADOS
Anel benzeno fusionado à anel diazepínicos de 7 membros; são reguladores alostéricos do canal de GABA, aumentando a afinidade!
Efeito dependente da liberação de GABA pré- sináptico.
O primeiro BZD foi o clordiazepóxido.
O antagonista é o Flumazemil.
O zolpidem e zopiclone não tem a mesma estrutura química dos BZD, mas se ligam aos mesmos pontos!
MECANISMO DE AÇÃO
Os BZD atuam seletivamente nos receptores GABA-A, que medeiam a transmissão sináptica inibitória do SNC. Eles aumentam a resposta do GABA ao facilitar a abertura dos canais de cloro ativados pelo GABA.
Ocorre uma maior frequência de abertura dos canais, mas não ocorre alteração no tempo de abertura nem na condutância. 
Alfa-2: Efeito ansiolítico;
Alfa-2, 3 e 5: Relaxamento muscular;
Alfa- 1 e 5: Amnésia.
ANTAGONISTAS DOS BZD E AGONISTAS INVERSOS
O antagonista mais famoso é o Flumazemil, mas possui atividade ansiogênica e pró-convulsivante (principalmente se em uso de ADTs). 
O Flumazemil é usado para reverter o efeito da intoxicação por BZD (normalmente se a respiração está gravemente deprimida) ou para reverter o efeito dos BZD, como o Midazolam utilizado utilizado para pequenos procedimentos cirúrgicos. Ele age rápido e eficazmente, mas seu efeito só dura 2 horas.
Os agonistas inversos são ansiogênicos e não são usados na clínica. 
AGONISTA INVERSO: Fármacos que se ligam aos receptores dos BZD e exercem efeito opostos aos dos BZD, produzindo aumento da ansiedade e convulsões. 
EFEITOS FARMACOLÓGICOS DOS BZD
1. Efeitos hipnótico- sedativos: Potencialização das vias gabaérgicas centrais;
a. Diminuição das sinapses envolvendo monoaminas excitatórias.
b. Efeito semelhantes entre as substancias;
2. Redução da ansiedade e da agressão;
a. Alguns fármacos de ação curta (como o Triazolam), apresenta efeitos contrários, sendo também mais frequente a síndrome de abstinência dos BZD com esses fármacos.
3. Indução do sono;
a. Sedação e hipnose dependente da dose, não produz anestesia, devido aos efeitos no SNC.
4. Redução do tônus muscular;
a. Devido a ligação dos BZD nos receptores da medula espinhal. 
5. Efeito anticonvulsivante;
a. Em estudos animais, todos os BZD são anticonvulsivantes. Eles são extremamente eficazes contra as convulsões induzidas quimicamente pelo pentilenetetrazol, bicuculina e outros fármacos que bloqueiam os receptores GABA, mas não são tão eficazes nas convulsões elétricas. O clonazepam, Diazepam e lorazepam são utilizados para tratar a epilepsia. 
6. Amnésia anterógrada;
a. Efeitos no SNC;
b. Amnésia nos efeitos observados sob sua influência, sendo usados em pequenas cirurgias ou procedimentos invasivos sem deixar pensamentos desagradáveis. A Flunitrazepam é conhecida como a droga do estrupro. 
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
Os BZD são bem absorvidos oralmente, atingindo o pico de concentração em cerca de 1 hora, claro que existe alguns que são absorvidos mais lentamente, como o Oxazepam e Lorazepam, mas o fato de serem bem absorvidos via oral não impede sua administração via intravenosa ou via retal. A injeção intramuscular resulta em absorção lenta. A alta solubilidade dessa classe faz com que eles se acumulem no tecido adiposo.
São todos excretados pela urina!
Eles variam muito na duração de sua ação e podem ser grosseiramente divididos em compostos de ação de curta, média e longa duração.
	Curta duração: São úteis como hipnóticos com poucos efeitos de ressaca ao acordar;
	Longa duração: Mais uteis como ansiolíticos e anticonvulsivantes;
EFEITOS INDESEJADOS
· Efeitos tóxicos que resultam da sobredosagem aguda;
· Efeitos indesejáveis que ocorrem durante o uso terapêutico normal;
· Tolerância e dependência;
TOXICIDADE AGUDA
Em sobredosagem eles causam sono prolongado com depressão grave das funções respiratórias e cardiovascular. Mas se tiver sendo usado junto com outros depressores do SNC, como o álcool, aí podem ocorrer grave depressão respiratória, inclusive com sério risco de vida. 
EFEITOS COLATERAIS
Os principais efeitos colaterais são sonolência, confusão, amnésia e descoordenação, dificultando as habilidades manuais, como desempenho ao volante. 
TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA
A tolerância parece representar uma alteração em termos de receptor, mas o mecanismo não é bem compreendido (pode ser que seja uma perda seletiva dos receptores GABA-A da membrana contendo a subunidade alfa-2). O grau de tolerânciaé determinado pelo número de receptores ocupados e de duração de ocupação dos receptores. O que é tolerância grave? É quando os BZD são usados para tratar a epilepsia e ocorre menos tolerância para o efeito indutor do sono.
Os BZD também produzem dependência, e isso é um grande problema, pois quando se faz a interrupção abrupta do tratamento com BZD há o aumento da ansiedade rebound durante semanas ou meses, com tremor, tonturas, zumbidos, perda de peso e distúrbio do sono devido ao aumento do sono REM. Por isso eles devem ser retirados gradualmente e com diminuição progressiva da dose. A retirada após administração crônica causa sintomas físicos, como nervosismo, tremor, perda de apetite e até convulsão. 
Pode ocorrer também a síndrome de privação, sendo que os sintomas demoram mais para aparecer se for devido a algum BZD de ação longa e são mais rápidas se for devido a um BZD de ação curta.