RELATÓRIO ORGEXP UFRJ - ISATINA

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO 
INSTITUTO DE QUÍMICA 
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÂNICA 
 
 
 
 
 
 
SÍNTESE DE UMA IMINA CLORADA AROMÁTICA A PARTIR DE 
5-CLOROISATINA 
 
 
 
 
Larissa de Oliveira Augusto 
DRE 118032923 
Química Orgânica Experimental 
 
 
 
 
 
 
Rio de Janeiro 
Julhoo de 2022 
1 INTRODUÇÃO 
A molécula de isatina, cuja estrutura é representada pela Figura 1, é um composto 
heterocíclico cujas rotas de síntese dessa molécula e de seus derivados estão sendo 
fortemente estudadas por pesquisadores da área de bioquímica. Isso porque a isatina e 
seus derivados representam uma classe importante de compostos heterocíclicos que 
podem ser utilizados como precursores para a síntese de novas drogas¹. 
 
Figura 1. Estrutura da isatina (1H-indol-2,3-diona) 
Além de ser uma molécula importante para com propriedades biológicas e 
farmacológicas vividas, a isatina pode ser encontrada no organismo humano como um 
derivado metabólico do hormônio adrenalina, além de vários de deus derivados ocorrer 
naturalmente em plantas¹. 
Sabe-se que os derivados de isatina apresentam muitas propriedades biológicas que 
engloba um potencial tratamento anticâncer, propriedade essa que está sendo muito 
estudada. Além do efeito anticancerígeno, os derivados de isatina possuem efeitos 
antibióticos, antidepressivos, ansiolíticos, sedativos, anticonvulsionantes, 
antibactericida, antifúngicos e antidiabéticos². 
É válido ressaltar que a síntese de derivados da isatina dependem de certas reações 
químicas como oxidação, expansão do anel, reação de Friedel-Crafts e condensação 
aldólica¹. 
A Figura 2 apresenta exemplos dos diferentes tipos de reações químicas citadas que 
podem ocorrer para sintetizar compostos a partir da isatina. 
 
(1) 
 
(2) 
 
(3) 
 
(4) 
 
Figura 2. Representação das reações químicas mais comuns na síntese de compostos de 
isatina, sendo (1) Oxidação, (2) Expansão do anel, (3) Friedel-Crafts, (4) Condensação 
aldólica 
Dentre as variadas funções biológicas da isatina, foram observados derivados da isatina 
que agem como inibidores da enzima histona desacetilase (HDAC). Essas enzimas são 
responsáveis por catalisar a desacetilação de um resíduo específico de lisina presente 
nas histonas¹. Estudos demonstram que inibidores de HDAC têm um grande potencial 
anticancerígeno. 
A Figura 3 representa o derivado de isatina que apresentou atividade inibidora da 
HDAC e os possíveis substituintes na posição R. 
 
Figura 3. Representação da estrutura de um derivado de isatina que apresentou função 
inibidora da HDAC¹ 
Dentre esses derivados, foi observado que o substituinte que apresentou maior atividade 
inibidora foram os derivados halogenados, sendo o substituinte 5-cloro na posição R o 
que mais apresentou atividade inibidora¹. 
Portanto, os derivados com maior potencial de desenvolvimento de drogas 
anticancerígenas são os que apresentam uma imina e um substituinte halogenado. 
2 OBJETIVO 
Sintetizar um derivado da isatina que contém a função imina e um substituinte cloro na 
posição 5 do anel aromático utilizando 5-cloroisatina e anilina. 
3 MATERIAIS E MÉTODOS 
Procedimento sintético 
Em um balão de fundo redondo com capacidade de 25 ml, foram adicionados 0,548 g de 
5-cloroisatina, além de 0,3 ml de anilina e 10,0 ml de álcool etílico. A aferição 
volumétrica de anilina foi realizada por intermédio de uma pipeta graduada de vidro 
1/10 1 ml. O balão foi levemente agitado de forma manual. O líquido observado tem um 
aspecto bastante alaranjado. 
O sistema foi submetido a refluxo por cerca de 30 minutos, observando a formação de 
um sólido alaranjado. Após isso, o aquecimento foi cessado. 
Procedimento para observar se é necessário submeter o sistema por mais tempo em 
refluxo 
Foi realizada uma cromatografia em camada delgada utilizando como fase estacionária 
placa de alumínio com sílica gel. Na placa, marcou-se com grafite dois padrões e o meio 
reacional. As marcas foram numeradas de 1 a 3 sendo, respectivamente, padrão de 5-
cloroisatina, padrão de anilina e o meio reacional. 
O padrão de 5-cloroisatina e o meio reacional foram diluídos em acetona separadamente 
em microtúbulos. No caso da anilina, pegou-se uma quantidade do sólido referente a 
ponta de uma espátula e solubilizou também em acetona, em um microtúbulo separado. 
Utilizando capilares próprios para cromatografia, foi adicionado um spot de cada uma 
das substâncias solubilizadas em acetona nas suas respectivas marcas na placa 
cromatográfica. 
Em um bécher, utilizado como cuba cromatográfica, adicionou-se a fase móvel em dois 
momentos diferentes e em proporções distintas de hexano e acetato de etila. No 
primeiro momento, a proporção foi de 5:1 e no segundo de 2:1. A placa foi colocada 
dentro da cuba, que foi tampada com um vidro de relógio. 
Ao final da cromatografia, as placas foram colocadas em uma câmara de iodo e o 
resultado é mostrado na Figura 4. 
 
Figura 4. Resultado da cromatografia após retirada da câmara de iodo. A placa (1) é 
referente à proporção 5:1 de solvente e a placa (2) é referente à 2:1. A mancha central é 
o padrão de anilina 
Procedimento de recuperação do sólido sintetizado e quantificação 
O balão foi resfriado em banho de gelo e o sólido foi lavado com álcool etílico gelado e 
filtrado à vácuo utilizando funil de Buchner. A Figura 5 mostra o sólido retido, que 
apresentou uma coloração alaranjada. 
 
Figura 5. Sólido retido no papel de filtro redondo após filtração à vácuo 
O sólido foi deixado em repouso durante duas semanas. Pesou-se o quanto de sólido foi 
sintetizado e recuperado, resultando em 0,3726 g. 
Procedimento para verificar se o sólido estava puro 
Foi medido o ponto de fusão do sólido por um medidor de ponto de fusão, a mudança 
de fase iniciou em 247ºC e finalizou em 254ºC. 
4 RESULTADOS E DISCUSSÃO 
A síntese proposta tem como base a utilização dos reagentes 5-cloroisatina e anilina em 
solvente etanólico de forma a sintetizar o composto 5-cloro-1,3-dihidro-3-(fenilimino)-
2H-indol-2-ona. 
A rota sintética é representada pela Figura 6. 
 
Figura 6. Representação esquemática da rota sintética do 5-cloro-1,3-dihidro-3-
(fenilimino)-2H-indol-2-ona 
Não foi encontrado na literatura científica um mecanismo para a síntese da imina 
derivada de isatina. Porém, sabe-se que aminas primárias são capazes de reagir com 
aldeídos e cetonas sob condições apropriadas, como a presença de um catalisador ácido. 
A presença de um catalisador ácido é fundamental para a ocorrência da reação pois o 
próton livre em solução é necessário para protonar a hidroxila do intermediário 
hemiaminal formado, para assim haver uma continuidade. A Figura 7 representa a 
protonação desse intermediário. 
 
Figura 7. Representação do intermediário hemiaminal sofrendo protonação 
(figura retirada de CLAYDEN, 2001) 
O procedimento sintético realizado para a síntese do composto, entretanto, não utilizou 
ácidos. Na verdade, foi utilizado um solvente prótico, o etanol, que sofre um grau de 
desprotonação em solução aquosa. Portanto, os prótons livres do etanol podem protonar 
o hemiaminal assim como um ácido. 
Tendo como base o mecanismo de síntese de iminas a partir de uma amina primária e 
uma cetona, o mecanismo proposto para a síntese apresentada neste relatório está 
apresentada abaixo. 
 
Mecanismo Proposto 
 
 
 
Na primeira etapa do mecanismo proposto, há um ataque nucleofílico da anilina à 
carbonila do carbono 3 da isatina. Entretanto, não percebemos esse ataque ao carbono 2, 
que também apresenta uma ligação dupla com oxigênio. 
A razão disso é que esse grupo se caracteriza como uma amida, sendo estabilizada por 
ressonância, coexistindo entre as formas tautométicas lactam e lactim. Essa proposta da 
coexistência tautomérica entre as formas da isatina foi proposta por Baeyer em 1882¹ e 
é representadana Figura 8. 
 
Figura 8. Representação dos tautômeros da isatina lactam (1) e lactim (2). 
(Figura retirada de V.CHACAL¹) 
Cálculo de Rendimento 
O cálculo do rendimento deve ser realizado considerando as proporções 
estequiométricas entre os reagentes para formar o produto. Nesse sentido, a proporção 
estequiométrica entre 5-cloroisatina, anilina e produto é de 1:1:1. 
A Tabela 1 contém os valores de massa molar, número de mols em mmol e massa de 
cada um dos componentes presentes na síntese. Os destaques em negrito são os valores 
de número de mols e massa do produto. 
 5-cloroisatina anilina Imina clorada 
Massa Molar (g/mol) 182,58 93,13 257,71 
Número de mols (mmol) 3 3 1,45 
Massa (g) 0,548 0,279 0,3726 
 
Considerando o cálculo par 100% de rendimento: 
1 mol de 5-cloroisatina – 1 mol de produto 
182,58 g – 257,71 g 
0,548 g – M100% (1) 
M100% (1) = 
0,548𝑥257,71
182,58
= 0,7735 𝑔 
R1 = 
0,3726𝑥100
0,7735
= 48,17% 
1 mol de anilina – 1 mol de produto 
93,13 g – 257,71 g 
0,279 g – M100% (2) 
M100% (2) = 
0,279𝑥257,71
93,13
= 0,7721 𝑔 
R2 = 
0,3726𝑥100
0,7721
= 48,26% 
O rendimento, considerando ambos os reagentes utilizados, apresentou um valor muito 
similar, o que implica que nenhum dos reagentes foi usado em excesso, a proporção 
estequiométrica utilizada foi correta. 
Isso era esperado, uma vez que na análise cromatográfica, não foi observado manchas 
significativas similares aos padrões de reagentes na posição 3, indicando que todo o 
reagente foi consumido na reação. 
Entretanto, é perceptível que o rendimento foi cerca de 50%, o que implica que houve 
formação de subprodutos ou presença de impurezas que dificultasse a reação ocorrer em 
boas proporções. Um indicativo disso é a faixa de ponto de fusão encontrada para a 
substância, a qual ultrapassa 2ºC. Isso indica que o produto não está puro, devido à 
ocorrência de subprodutos, ou devido à presença de impurezas advindas dos frascos dos 
próprios reagentes. 
5 CONCLUSÃO 
A síntese do derivado imínico e clorado da isatina foi possível utilizando a rota de 
síntese proposta. Entretanto, a literatura propõe a utilização de um ácido como 
catalisador para a reação. Nesse caso, foi utilizado um álcool que, apesar de ter 
características ácidas, pode não ter sido a melhor escolha de solvente para garantir que o 
rendimento da reação fosse maior. Isso porque a quantidade de protonações que um 
álcool consegue realizar no intermediário hemiaminal pode ser inferior à quantidade que 
um catalisador ácido é capaz de realizar. 
Nesse caso, propõe-se a repetição da síntese utilizando um catalisador ácido juntamente 
ao solvente etanólico, uma vez que o solvente aquoso pode acarretar a hidrólise da 
imina e prejudicar o rendimento da reação. 
Além disso, a medição do ponto de fusão indicou que o produto não estava puro. Nesse 
caso, propõe-se a recristalização do sólido e verificar novamente a pureza por ponto de 
fusão. Caso a faixa continue elevada, propõe-se a investigação na literatura de possíveis 
subprodutos que podem estar acarretando essa faixa de ponto de fusão. 
6 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
1. V. CHAHAL; S. NIRWAN; R. KAKKAR. Isatin and its derivatives: a survey of 
recent syntheses, reactions, and applications. Med. Chem. Commun., 2019, DOI: 
10.1039/C8MD00585K. 
 
2. NATH, R; PATHANIA, S; GROVER, G; AKHTAR, J. Isatin containing 
heterocycles for different biological activities: analysis of structure activity 
relationship. Journal of Molecular Structure 1222 (2020) 128900. 
 
3. CLAYDEN, J.; GREEVES, N. J.; WARREN, S.; Organic chemistry. 2nd 
Ed. Oxford: Oxford University Press, 2001.