Mecanismos de Patogenicidade - Resumo Expandido

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Cutaneous leishmaniasis: imune responses in protection and pathogenesis. 
Vitória Luíza Damasceno 
Resumo: Respostas imunes precoces, imunidade adaptativa e células 
imunológicas em infecções cutâneas por Leishmania. 
Os avanços nos conhecimentos das células que participam da proteção 
contra a infecção por Leishmania e os mecanismos que mediam o aumento da 
patologia têm se destacado como novos conceitos e abordagens para o 
desenvolvimento de vacinas e imunoterapia. Os aspectos imunológicos 
observados em pacientes infectados por leishmania varia de indivíduos com forte 
resposta de células T. Os eventos precoces à infecção como a presença de 
células T CD4+ que são responsáveis por mediar a imunidade protetora e o papel 
patológico que as células T CD8+ possuem durante a infecção por leishmaniose 
cutânea. 
Várias espécies de Leishmania possuí suas características individuais, 
porém, compartilham ciclos de vida semelhantes, no qual um flebotomíneo 
transmite uma forma flagelada do parasita, chamada de promastigota, infectando 
hospedeiros mamíferos, incluindo humanos e animais domésticos. Uma vez que 
os promastigotas entram em contato com o hospedeiro por meio da picada de 
um flebotomíneo, tratam de parasitar diversos tipos de células fagocitárias. Já 
dentro dos macrófagos, as promastigotas se transformam em uma forma 
redonda não flagelada, que chamamos de amastigota. O ciclo de vida se dá por 
completo quando os flebotomíneos ingerem as amastigotas durante a 
alimentação por meio de um hospedeiro e as amastigotas subsequentemente se 
transformam em promastigotas e se replicam dentro do flebotomíneo. 
Os macrófagos são as células hospedeiras primárias para Leishmania, 
outras células como os monócitos, células dendríticas e neutrófilos que são 
recrutados para o local da infecção, podem se acabar se infectando e atuar na 
formação da resposta imune à infecção. Os neutrófilos são recrutados para o 
local da infecção, mas seu papel é complexo, eles podem matar os parasitas ou 
acabar por protegê-los dependendo da espécie do parasita e do hospedeiro, 
também podem promove o recrutamento dependente da CCL3 (ligante 3 da 
quimosina CC) e a expressão de marcadores apoptóticos em neutrófilos, 
levando a fagocitose preferencial pelas DCs21. A infecção por Leishmania na 
ausência de neutrófilos sugerem que o papel destas células imunológicas é 
dependente da herança genética do hospedeiro em questão. 
Já os monócitos inflamatórios e células dendríticas também são recrutados 
para o local da infecção e nos primeiros dias acabam sendo as células mais 
infectadas por Leishmania. Nas primeiras horas de infecção, algumas células 
dendríticas são infectadas por parasitas, o recrutamento precoce desse tipo de 
inflamação acaba sendo dependente de CCL2, que é produzido por células no 
local de infecção, após a ativação do fator de crescimento oriundo das plaquetas. 
Em camundongos C57BL/6 que não possuem receptor CCR2 e 
desenvolvem infecções que não são possíveis de serem curadas por Leishmania 
major, caracterizada por um maior recrutamento e sustentado por neutrófilos e o 
desenvolvimento de resposta do tipo CD4+ TH228. Os dados atuais sugerem 
que há um papel protetor dos monócitos na infecção por Leishmania, embora 
sejam necessários mais estudos in vivo para confirmar esta afirmação. Os 
neutrófilos podem acabar possuindo um papel duplo durante as infecções, os 
monócitos inflamatórios parecem ser importantes no controle da infecção. 
Em relação aos mecanismos inatos para o controle de Leishmania, os dois 
principais são a produção de espécies reativas de oxigênio (DCs), gerado pela 
explosão respiratória que acontece depois da fagocitose e a presença de óxido 
nítrico (NO), gerado pela NO sintase induzível (iNOS) após a ativação de células 
por IFNγ. Os parasitas de Leishmania são sensíveis a espécies reativas de 
oxigênio, pois a explosão respiratória que acontece nos macrófagos não 
ativados após a infecção é insuficiente para matar os parasitas e frear a infecção. 
No entanto, o IFNγ é responsável por aumentar a explosão respiratória em 
macrófagos, otimizando a destruição dos parasitas. Por outro lado, os monócitos 
humanos e de modelos em camundongos produzem altos níveis de espécies 
reativas de oxigênios e levam a morte de Leishmania. A produção de DCs tem 
uma importância prévia ao desenvolvimento da resposta imune adaptativa para 
todas as espécies de Leishmania, mas não é totalmente necessária, pois testes 
em camundongos deficientes em componentes do complexo de NADPH, que é 
o mecanismo responsável pela geração de espécies reativas de oxigênio ainda 
são capazes de controlar a doença quando infectados. 
As respostas imunes adaptativas precoces é um mecanismo importante 
para determinar se uma infecção por Leishmania na pele será curada ou crônica. 
Em experimentos feitos em camundongos com Leishmania major foram 
utilizadas para identificar o fator dos promotores de desenvolvimento diferencial 
de células TH1 e TH2. Algumas linhagens de camundongos desenvolveram 
CD4+ e a resistência mediada por células TH1 após a infecção com Leishmania 
major, enquanto outras cepas desenvolveram CD4+ do tipo TH2 e são 
extremamente suscetíveis à infecção. A IL-12 é essencial para o 
desenvolvimento de células CD4+ TH1 protetoras, determinado pela 
combinação de tratamentos com anticorpos e camundongos nocaute 
específicos. 
As células dendríticas iniciam a resposta imune antígeno específica para 
infecções por Leishmania e são a principal fonte de IL-12. Algumas células 
dendríticas que iniciam células T que residem nos linfonodos, mas a maioria das 
DCs são derivadas das inflamações dos monócitos que são recrutados para a 
lesão cutânea e posteriormente se diferenciam em DCs oriundas dos monócitos 
migratórios para os linfonodos de drenagem. 
As células TH1 são essenciais para o controle de Leishmania e após a 
infecção, essas células são recrutadas para a pele, ativando os macrófagos. 
Alguns estudos de imagem mostraram que as células T CD4+ não são 
distribuídas uniformemente nos casos de infecção por Leishmania e as células 
T não interagem com todas as células infectadas. 
As células T possuem um perfil de expressão gênica semelhante as células 
inatas, porém, semelhantes as células T CD+4 que proliferam e produzem IFNγ 
no reconhecimento do antígeno do MHC classe II da Leishmania, assim, 
contribuindo para a imunidade. Quando o organismo resolve uma infecção 
primária por Leishmania causa uma imunidade duradoura à reinfecção, esta 
mediada por células T CD4+. No entanto, alguns parasitas permanecem após, 
devido a uma regulação negativa da resposta imune regulada por IL-10. Esses 
parasitas resistentes mantêm uma população de células T CD4+ efetoras 
específicas para Leishmania, podendo responder imediatamente após a uma 
nova exposição.