Farmacologia Clínica - Conceitos Básicos Farmacologia

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AN02FREV001/REV 4.0 
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PROGRAMA DE EDUCAÇÃO CONTINUADA A DISTÂNCIA 
Portal Educação 
 
 
 
 
 
 
CURSO DE 
CONCEITOS BÁSICOS DE 
FARMACOLOGIA CLÍNICA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Aluno: 
 
EaD - Educação a Distância Portal Educação 
 
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CURSO DE 
CONCEITOS BÁSICOS DE 
FARMACOLOGIA CLÍNICA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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são dados aos seus respectivos autores descritos nas Referências Bibliográficas. 
 
 
 
 
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SUMÁRIO 
 
 
1 INTRODUÇÃO 
2 FARMACOLOGIA CLÍNICA 
2.1 CONCEITOS IMPORTANTES 
3 FARMACOTERAPIA 
3.1 FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 
3.1.1 Depuração 
3.1.2 Volume de Distribuição 
3.1.3 Tempo de meia-vida 
3.1.4 Biodisponibilidade 
3.2 FARMACODINÂMICA 
4 CONSIDERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS E FARMACODINÂMICAS NA 
TERAPÊUTICA 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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1 INTRODUÇÃO 
 
 
Neste material serão abordados conceitos e princípios da farmacocinética 
clínica, da farmacovigilância, da pesquisa clínica e da farmacoterapêutica nas 
principais patologias, enfatizando os principais esquemas terapêuticos, a 
farmacodinâmica dos fármacos, assim como suas propriedades farmacocinéticas, 
seus efeitos colaterais e suas contraindicações. 
A Farmacologia pode ser definida como o estudo dos efeitos das 
substâncias químicas sobre a função dos sistemas biológicos. Como ciência, a 
farmacologia surgiu em meados do século XIX, constituindo uma das numerosas e 
novas ciências biomédicas baseadas mais em princípios de experimentação do que 
em dogma, que surgiram nesse notável período. Antes desse surgimento, a 
civilização utilizou amplamente remédios à base de ervas, como redigido nas 
farmacopeias, florescendo a profissão de boticário, porém nada formava princípios 
científicos aplicados à terapêutica. A necessidade de melhorar a qualidade da 
intervenção terapêutica dos médicos, baseadas nas observações clínicas e em seus 
diagnósticos, e que se mostrava incompetente quando se tratava da terapia, assim 
iniciou-se a farmacologia. Entretanto, o seu estabelecimento como ciência só foi 
possível após a construção de bases de fisiologia, patologia e química. 
Em seus primórdios, antes do advento da química orgânica sintética, a 
farmacologia ocupava-se exclusivamente com a compreensão dos efeitos das 
substâncias naturais, principalmente extratos vegetais. Um avanço significativo na 
química de isolamento de compostos ativos presentes em plantas foi a purificação 
da morfina a partir do ópio (Papaver sominiferum) pelo botânico alemão Friedrich 
Sertürner, em 1805. Outras substâncias formaram rapidamente descobertas, 
embora suas estruturas ainda permanecessem desconhecidas, esses compostos 
mostravam que as substâncias químicas eram responsáveis pelos efeitos 
produzidos por extratos vegetais sobre os organismos vivos, e não forças vitais ou 
mágicas como se acreditavam. 
 
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Os primeiros farmacologistas dedicaram a atenção em substâncias 
derivadas de plantas, como quinina, atropina, efedrina, estricnina e outras. 
No início do século XIX, o avanço da química sintética revolucionou a 
indústria farmacêutica e, com ela, a ciência da farmacologia. Novos agentes 
sintéticos, como os barbitúricos e os anestésicos locais, começaram a aparecer, 
assim como a era da quimioterapia antimicrobiana, em 1909. Paralelamente a esse 
avanço, a fisiologia estava fazendo um rápido progresso, com a descoberta de 
neurotransmissores, hormônios e mediadores inflamatórios e a tentativa de se 
explicar a atuação desses nas funções biológicas. A bioquímica também emergiu 
como ciência distinta no início do século XX, e a descoberta de enzimas e 
elucidação das vias bioquímicas proporcionaram outra base para a compreensão 
dos efeitos dos fármacos. Atualmente, a medicina baseia-se em grande parte em 
fármacos como principal instrumento da terapia. 
 
 
FIGURA 01 – O DESENVOLVIMENTO DA FARMACOLOGIA 
 
 
FONTE: Rang & Dale, 2004. 
 
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A farmacologia não se apresenta hoje como uma ciência isolada, encontram-
se diversos compartimentos que constituem subdivisões convenientes, como: 
 Farmacocinética; 
 Farmacologia Bioquímica; 
 Farmacologia Molecular; 
 Farmacologia dos Sistemas; 
 Quimioterapia; 
 Farmacogenômica; 
 Farmacogenética; 
 Farmacoepidemiologia; 
 Farmacoeconomia. 
 
 
2 FARMACOLOGIA CLÍNICA 
 
 
Ramo da farmacologia que estuda os fármacos e suas aplicações clínicas. 
Consideram os efeitos dos fármacos descobertos em laboratórios de pesquisa e 
desenvolvimento, sobre o aspecto clínico e suas consequências a respeito da saúde 
da população, proporcionando maior segurança e racionalidade às prescrições de 
medicamentos. 
 
 
2.1 CONCEITOS IMPORTANTES 
 
 
Fármaco: substância definida, com propriedades ativas, produzindo efeito 
terapêutico. 
 
Pró-fármaco: molécula sem atividade farmacológica que se transforma em 
molécula farmacologicamente ativa após biotransformação. Ex.: enalapril. 
 
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Droga: qualquer substância capaz de interagir com o organismo produzindo 
algum efeito. 
 
Medicamento: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, 
com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico (Portaria 
344/98 – Anvisa). 
 
Remédio (re = novamente; medior = curar): substância animal, vegetal, 
mineral ou sintética; procedimento (ginástica, massagem, acupuntura e banhos); fé 
ou crença; influência: usados com intenção benéfica. 
 
Placebo (placeo = agradar): substância sob a forma de medicamento, mas 
não é medicamento. Administrado com a finalidade de causar um efeito sugestivo. 
- Placebo inerte: amido, açúcar e solução fisiológica. 
- Placebo ativo: fármaco em dose subterapêutica. 
- Placebo negativo (nocebo): causa reação adversa ao medicamento. 
 
O placebo é utilizado na exclusão, na sugestão durante a avaliação de 
fármacos e no tratamento de pacientes ansiosos, maníacos e psicóticos. 
O efeito placebo consiste em um conjunto de fatores não farmacológicos que 
influenciam o efeito terapêutico. 
 
 
3 FARMACOTERAPIA 
 
 
3.1 FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 
 
 
Ramo da Farmacologia que estuda o movimento dos fármacos no organismo 
considerando os processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção 
dos fármacos. A farmacocinética clínica relaciona os efeitos farmacológicos de um 
 
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fármaco a uma concentração alcançável do fármaco no sangue ou no plasma, 
traçando assim, uma relação quantitativa entre a dose e o efeito, como uma 
estrutura para interpretar as dosagens das concentrações de fármacos nos líquidos 
orgânicos. 
A importância da farmacocinética no atendimento do paciente se baseia na 
melhora da eficácia terapêutica que pode ser obtida pela aplicação de seus 
princípios ao escolher e modificar a posologia. 
As variáveis fisiológicas e fisiopatológicas determinam o ajuste da dose para 
cada paciente em função dos parâmetros farmacocinéticos, como a depuração, o 
volume de distribuição, o tempo de meia-vida de eliminação e a biodisponibilidade. 
 
 
3.1.1 Depuração 
 
 
É o conceito mais importante ao se planejar um esquema racional para a 
administração prolongada de fármacos. Em um regime terapêutico deseja-se manter 
concentrações estáveis de fármacos em uma janela terapêutica segura, ou seja, 
associada à uma eficácia terapêutica e a uma toxicidade mínima. Essa estabilidade 
será alcançada quando a taxa de eliminação do fármaco for igual à taxade 
administração do fármaco: 
velocidade da dose = CL x Css 
Em que CL é a depuração da circulação sistêmica e Css é a concentração 
estável do fármaco. Se a concentração estável do fármaco no sangue ou no plasma 
for conhecida, o que irá ditar a taxa na qual o fármaco deve ser administrado, será a 
taxa de depuração do fármaco pelo paciente. 
A depuração é um conceito extremamente útil na farmacocinética clínica, em 
razão do seu valor ser constante para um determinado fármaco, na faixa de 
concentração utilizada na clínica. Os princípios de depuração são semelhantes 
àqueles da fisiologia renal, como a depuração de creatinina que é definida como a 
taxa de eliminação da creatinina na urina relativa à sua concentração plasmática. 
Traçando um paralelo, a depuração de um fármaco é sua taxa de eliminação por 
 
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todas as vias reguladas pela concentração do fármaco (C) em algum líquido 
corporal: 
CL = taxa de eliminação / C 
Dessa forma, quando a depuração é constante, a taxa de eliminação do 
fármaco é diretamente proporcional à concentração do mesmo. A depuração indica 
o quanto de volume de líquido biológico (plasma ou sangue) que deverá ser 
completamente removido para ser eliminado. Assim, é expressa em volume por 
unidade de tempo. A eliminação dos fármacos ocorre como resultado dos processos 
renais, hepáticos ou em outros órgãos. Outra importância na definição de 
depuração, é a compreensão dos efeitos das variáveis patológicas e fisiológicas na 
eliminação dos fármacos, particularmente no que diz respeito a um determinado 
órgão. 
 
 
3.1.2 Volume de Distribuição 
 
 
O volume é o segundo parâmetro útil ao considerar os processos de 
distribuição dos fármacos. O volume de distribuição relaciona a quantidade de 
fármaco no corpo com a concentração de fármaco no sangue ou plasma (C), 
dependendo do líquido dosado. Esse volume necessariamente não se refere a um 
volume identificado, mas considerado como volume hipotético de fluido no qual o 
fármaco deve se dissolver, a fim de atingir a mesma concentração em que se 
encontra no plasma. 
V= quantidade de fármaco no corpo/ C 
O volume de distribuição de um fármaco, portanto, reflete a extensão em 
que ele está presente nos tecidos extravasculares. Pode variar amplamente, 
dependendo dos graus relativos de ligação às proteínas plasmáticas e teciduais, do 
coeficiente de partição lipídica do fármaco. Alguns fármacos têm seu volume de 
distribuição alterados em função da idade, do sexo, do peso corporal do paciente, da 
hemodinâmica e da presença de doença. 
 
 
 
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3.1.3 Tempo de meia-vida 
 
 
É o tempo necessário para as concentrações plasmáticas ou a quantidade 
de fármaco no corpo serem reduzidas em 50%. O tempo de meia-vida pode ser 
rapidamente determinado e utilizado para tomar decisões sobre a posologia. 
Observa-se que esse parâmetro se altera em função tanto da depuração, como do 
volume de distribuição. Uma relação aproximada útil entre o tempo de meia-vida 
com relevância clínica, a depuração e o volume de distribuição em estado de 
equilíbrio (Vss) é dada por: 
t ½ = 0,693 x Vss/ CL 
A depuração como visto anteriormente, é a medida da capacidade corporal 
de eliminar um fármaco, era de se esperar que à medida que a depuração diminui, 
devido a um processo patológico, o tempo de meia-vida aumentasse. Entretanto, na 
prática clínica observa-se que esse fato só ocorre quando a patologia não altera o 
volume de distribuição. Por exemplo, o tempo de meia-vida do diazepam aumenta 
com a idade, todavia, não é a sua depuração que se altera em função da idade, mas 
o volume de distribuição. Embora não possa ser utilizado isoladamente como 
indicador para avaliar a eliminação de fármacos, o tempo de meia-vida fornece um 
indicação do tempo necessário para alcançar o estado de equilíbrio após o início ou 
a alteração de um esquema posológico (ex. quatro tempos de meias-vidas para 
obter aproximadamente 94% de um novo estado de equilíbrio), o tempo de remoção 
de um fármaco do corpo e meios de avaliar o intervalo adequado entre as doses. 
 
 
3.1.4 Biodisponibilidade 
 
 
Consiste na velocidade e na extensão de absorção de um fármaco a partir 
de uma forma de administração. A fração de biodisponibilidade é a fração da dose 
administrada que chega inalterada à circulação sistêmica, sendo considerada para 
via intravenosa igual a 100% e para outras vias de administração menor que 100%. 
 
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Quando os fármacos são administrados por uma via sujeita a perda por 
efeito de primeira passagem*, a velocidade da dose e a dose sofrem alteração. 
Dessa forma: 
F x velocidade da dose = CL x Css 
 
Onde a velocidade da dose deve ser corrigida pela fração de 
biodisponibilidade. 
Após a administração de uma dose de um fármaco, seus efeitos mostram 
um padrão característico como representado no gráfico concentração versus tempo 
da figura 2, em que o início de ação do fármaco é precedido por um período de 
atraso, seguido de amplitude do efeito que cresce até alcançar o máximo do efeito e 
depois declínio. Caso não seja administrado outra dose, o efeito do fármaco 
desaparecerá. Tal evolução temporal reflete o que foi descrito anteriormente, as 
propriedades farmacocinéticas de cada fármaco, sua absorção, sua distribuição e 
sua eliminação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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FIGURA 02 - PRINCÍPIO DO PLATÔ DE ACÚMULO DO FÁRMACO COM DOSES 
ORAIS REPETIDAS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A área inferior sombreada representa a administração intravenosa. A área superior alcançada após 
alcance do platô da concentração plasmática. 
FONTE: KD Tripathi, 2006. 
 
 
A intensidade do efeito de um fármaco está relacionada com sua 
concentração acima de uma concentração mínima eficaz, enquanto que a duração 
desse efeito é um reflexo da extesão de tempo, no qual o nível do fármaco está 
acima desse valor. Tais considerações se aplicam tanto aos efeitos terapêuticos 
desejados, como os efeitos adversos dos fármacos. Dessa forma, cada fármaco 
possui uma faixa terapêutica de concentração eficaz sem toxicidade inaceitável, 
relação essa denominada janela terapêutica. 
O índice terapêutico constitui uma medida da margem de segurança de um 
fármaco. É expressa numericamente como uma relação entre a dose do fármaco 
capaz de causar letalidade (dose letal 50) em 50 % da população e a dose que 
proporciona efeito terapêutico desejado em 50% da população (dose eficaz 50). 
 
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O conhecimento deste índice para cada fármaco proporciona uma medida 
de segurança na utilização de fármacos, como digoxina e lítio que possuem baixo 
índice terapêutico. A margem de segurança é tanto maior quanto maior é o valor do 
índice, sendo extremamente reduzido e, portanto muito perigoso o consumo do 
medicamento quando o valor se aproxima a 1. 
 
 
3.2 FARMACODINÂMICA 
 
 
A farmacodinâmica pode ser definida como o estudo dos efeitos bioquímicos 
e fisiológicos dos fármacos e de seus mecanismos de ação no organismo. A partir 
do estudo da farmacodinâmica é possível delinear as interações químicas ou físicas 
entre a molécula do fármaco e o alvo terapêutico e caracterizar toda a rota de suas 
ações. Esse estudo favorece a utilização racional do fármaco, serve de base para o 
desenvolvimento de novos agentes terapêuticos e proporciona melhor entendimento 
da regulação bioquímica e fisiológica. 
A maioria dos efeitos farmacológicos resulta da interação do fármaco com 
elementos macromoleculares do organismo. Tais interações alteram a função do 
elemento pertinente, iniciando assim, alterações bioquímicas e fisiológicas 
características da resposta ao agente terapêutico (Figura 3). O termo receptor 
refere-se a qualquer componente macromolecular funcional do organismo que venha 
interagircom o agente químico e possa ter sua função biológica modulada ou 
alterada. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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FIGURA 03 - TIPOS DE ALVOS PARA OS FÁRMACOS 
 
 
 
 
 
FONTE: Rang e Dale, 2004. 
 
 
A ligação de uma droga a um receptor é determinada pelas seguintes forças: 
pontes de hidrogênio; ligação iônica; força de Van der Waals e ligação covalente. Há 
diferentes tipos de receptores (Figura 4) com os quais ligantes endógenos e drogas 
podem interagir, incluindo: receptores hormonais, receptores ligados à enzima 
tirosina-quinase, receptores acoplados à proteína G e receptores ligados a canais 
iônicos. 
Muitas substâncias têm potencial para serem fármacos, porém os fatores 
que determinam se uma substância vai se comportar como fármaco são afinidade e 
atividade intrínseca. Define-se como afinidade a medida da tendência de ligação de 
um fármaco ao receptor. A atividade intrínseca consiste na habilidade do fármaco 
de, uma vez ligado ao receptor, desencadear a sua função de sinalização celular, 
resultando em modificação do efeito fisiológico. 
 
 
 
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FIGURA 04 – TIPOS DE RECEPTORES-ALVOS PARA AÇÃO DOS FÁRMACOS 
 
FONTE: Rang e Dale, 2004. 
 
 
Os fármacos que interagem com os receptores podem atuar como agonistas 
ou antagonistas. O agonista é o fármaco que ligado ao receptor fisiológico mimetiza 
os efeitos reguladores dos compostos endógenos de sinalização. O agonista total é 
um composto capaz de proporcionar uma resposta máxima, após a ocupação e 
ativação do receptor e o agonista parcial aquele composto que pode ativar o 
receptor, mas não gerar uma resposta máxima do sistema. Já um agonista inverso é 
aquele capaz de estabilizar o receptor em sua conformação inativa. 
 
 
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FONTE: O autor. 
 
A curva dose-resposta utilizada na farmacologia serve como método gráfico 
para avaliar de forma descritiva a habilidade do fármaco de produzir ou alterar 
efeitos fisiológicos. O eixo da abscissa do gráfico representa a dose do fármaco e o 
eixo das coordenadas a sua eficácia. Portanto, para uma determinada dose 
extrapola-se no gráfico a eficácia do fármaco. O gráfico também pode ser expresso 
na forma de curva sigmoide, em que o eixo da abscissa é convertido a log da dose 
do fármaco. Para eficácia de 50% de um determinado fármaco extrapola-se na curva 
a dose correspondente, essa dose é denominada como concentração eficaz de 50 
% (CE50) (Figura 5). 
 
FIGURA 05 – CURVA DOSE VERSUS RESPOSTA 
 
 
FONTE: O autor. 
 
 
O antagonista é o fármaco capaz de se ligar ao receptor sem exercer efeito 
regulatório. Os tipos mais comuns de antagonismo entre os fármacos são: químico 
 
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(ex.: agentes quelantes e metais pesados); funcional (ex.: histamina e omeprazol); 
farmacocinético (varfarina e fenobarbital); reversível e irreversível. 
O antagonismo do tipo reversível caracteriza-se como o tipo mais comum e 
importante de antagonismo. Na presença do antagonista, a curva dose/resposta do 
agonista é desviada para a direita (Figura 6). Entretanto, não se observa alteração 
da inclinação da curva ou da capacidade máxima de resposta do agonista. A relação 
dose/efeito do agonista aumenta de modo linear com o aumento da concentração do 
antagonista. A ligação deste tipo de antagonista é reversível ao receptor e o 
bloqueio superado com o aumento da dose do agonista são algumas características 
destes fármacos antagonistas, como observado na figura 6 (esquerda). 
O antagonista irreversível é um fármaco geralmente bastante reativo 
quimicamente capaz de formar ligação covalente com o receptor, inativando-o. 
Como observado no gráfico abaixo (direita), mesmo aumentando-se a concentração 
do agonista, a noradrenalina, na presença de doses crescentes do antagonista 
irreversível, a dibenamina, a eficácia é significativamente reduzida. O contrário se 
observa no gráfico a esquerda em que doses maiores de noradrenalina garantem a 
eficácia máxima do agonista mesmo na presença do antagonista reversível, a 
tolazolina. 
 
 
FIGURA 06 – CURVA DOSE VERSUS RESPOSTA DE ANTAGONISMO. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FONTE: O autor. 
 
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O antagonismo competitivo no qual uma substância compete pelo sítio de 
ligação com o fármaco agonista total possui relevância clínica. Fármacos como 
flumazenil e naloxona, antagonistas competitivos dos receptores de 
benzodiazepínicos e opioides, promovem reversão do quadro de intoxicação 
causado por superdose de fármacos benzodiazepínicos e analgésicos opioides, 
como será abordado ao longo do curso. 
Esse tipo de antagonismo, não afeta a eficácia máxima nem proporciona 
efeito farmacodinâmico, apenas impede a interação do agonista em seu alvo. Dessa 
forma, como observado na figura 7 o aumento da concentração de antagonista 
competitivo (B) requer uma maior concentração de agonista (A) para deslocar a 
molécula do antagonista do seu sítio de ligação e promover o mesmo percentual de 
eficácia. 
 
FIGURA 7 – ANTAGONISMO COMPETITIVO (GOODMAN E GILMAN, 2006). 
 
 
 
 
 
 
 
 
FONTE: Goodman e Gilman, 2006. 
 
 
4 CONSIDERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS E FARMACODINÂMICAS NA 
TERAPÊUTICA 
 
 
As variações interpacientes e intrapacientes na distribuição de um fármaco 
deve ser considerada ao se escolher um regime farmacológico. Pode ocorrer uma 
 
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grande variação em suas propriedades farmacocinéticas entre os indivíduos que 
utilizam um mesmo fármaco. A distribuição e eliminação são parâmetros 
farmacocinéticos que refletem essa variabilidade. Os fármacos extensamente 
metabolizados de forma lenta, podem apresentar acentuada diferença na taxa de 
eliminação entre os indivíduos. Estudos mostram que muitos fármacos têm sua 
eliminação influenciada pelas condições fisiológicas e patológicas das funções 
orgânicas. 
Indivíduos com comprometimento da função renal ou hepática têm a 
eliminação do fármaco prejudicada e maior variabilidade em relação a sua 
distribuição. A idade avançada e as doenças renais e hepáticas podem alterar a 
resposta dos fármacos nos tecidos-alvo, devendo ser uma prioridade na 
determinação das doses terapêuticas para esse grupo de pacientes. 
Durante a terapia farmacológica pode-se também observar em alguns 
pacientes, uma redução gradual rápida do efeito de um determinado fármaco 
administrado de modo contínuo ou repetidamente, fenômeno conhecido como 
dessensibilização. A tolerância também é observada em situações em que o 
tratamento inclui fármacos como os analgésicos opioides, esse fenômeno é definido 
como uma redução mais gradual da resposta a uma substância, cujo 
desenvolvimento leva dias ou semanas. A origem dos fenômenos de 
dessensibilização e tolerância podem ser explicadas em alteração dos receptores; 
perda de receptores; exaustão de mediadores intracelulares e adaptação fisiológica. 
A idiossincrasia é uma resposta a determinada droga qualitativamente 
anormal e inesperada, que difere das suas ações farmacológicas normais. São 
causadas por variabilidade genética no metabolismo da droga, ou por mecanismos 
imunológicos (reações alérgicas). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
 
 
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TRIPATHI, K. D. Farmacologia Médica. 5. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 
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