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Análise
Biomarcadores Reconhecidos e Potencialmente Novos - Seu Papel no 
Diagnóstico e Prognóstico de Doenças Cardiovasculares
Weronika Bargieł1, †, Katarzyna Cierpiszewska1, †, Klara Maruszczak1, †, Anna Pakula1, †,
Dominika Szwankowska1, †, Aleksandra Wrzesińska1, †, Łukasz Gutowski2 e Dorota Formanowicz2,*
1 Faculdade de Medicina, Universidade de Ciências Médicas de Poznan, 60-812 Poznan, Polônia; 
weronika.bargiel98@gmail.com (WB); k.cierpiszewska@onet.pl (KC); kara.metr@gmail.com (KM); 
ania.pakula98@gmail.com (AP); dominika.szwankowska@interia.pl (DS); ola.wrzesinska@op.pl (AW) 
Departamento de Química Médica e Medicina Laboratorial, Universidade de Ciências Médicas de Poznan, 
Rokietnicka 8, 60-806 Poznan, Polônia; lgutowski@ump.edu.pl
* Correspondência: doforman@ump.edu.pl
† Estes autores contribuíram igualmente para este trabalho.
2
Abstrato:A aterosclerose e suas consequências são a principal causa de mortalidade no mundo. 
Por esse motivo, revisamos os biomarcadores de aterosclerose e selecionamos os mais 
promissores para revisão. Focamos principalmente em biomarcadores relacionados à inflamação e 
estresse oxidativo, como a proteína C reativa altamente sensível (hs-CRP), interleucina 6 (IL-6) e 
fosfolipase A2 associada à lipoproteína (Lp-PLA2). O microRNA (miRNA) e a utilidade do marcador 
de mineralização óssea, glicose e metabolismo lipídico osteocalcina (OC) também foram revisados. 
O último biomarcador que consideramos foi a angiogenina (ANG). Nossa revisão mostra que, 
devido à natureza multifatorial da aterosclerose, nenhum marcador único é conhecido até o 
momento,
- - - -
- - -
Citação:Bargieł, W.; Cierpiszewska, K.; 
Maruszczak, K.; Pakuła, A.; Szwankowska, 
D.; Wrzesińska, A.; Gutowski, £.; 
Formanowicz, D. Biomarcadores 
Reconhecidos e Potencialmente Novos — 
Seu Papel no Diagnóstico e Prognóstico 
de Doenças Cardiovasculares.Medicina
2021,57, 701. https://doi.org/10.3390/ 
medicina57070701
Palavras-chave:aterosclerose; inflamação; estresse oxidativo; biomarcadores; doença cardiovascular; 
hsCRP; Lp-PAL2; IL-6; miRNA; osteocalcina; angiogenina
1. Introdução
Sabe-se que as doenças cardiovasculares (DCV) são a principal causa de morte no mundo 
desde o início do século XX. De acordo com dados da OMS apenas em 2017, a doença arterial 
coronariana (DAC) foi a causa de quase uma em cada três (17,79 de 56 milhões) mortes em todo o 
mundo.
Embora a aterosclerose seja a principal causa de DCV, os mecanismos por trás da formação da 
placa aterosclerótica ainda não são totalmente compreendidos. Sabemos agora que isso é consequência 
de processos complexos, muitas vezes interdependentes, entre os quais a inflamação, o estresse 
oxidativo e a resposta imune do corpo desempenham um papel fundamental.1]. A formação da placa 
aterosclerótica ocorre em quatro estágios sucessivos principais: (1) dano às células endoteliais com sua 
disfunção; (2) deposição e oxidação de lipoproteínas; (3) processo inflamatório; (4) formação de uma capa 
fibrosa. Deve ser lembrado que existem diferenças individuais na dinâmica do desenvolvimento da placa, 
veja [2,3], que são pelo menos em parte devido ao envelhecimento e comorbidades [4]. Como resultado 
da complexidade desse fenômeno, há um amplo consenso entre os pesquisadores de que a 
determinação dos parâmetros do metabolismo lipídico não é suficiente para prever o que está 
acontecendo na camada subendotelial arterial. Às vezes, podemos até tirar conclusões erradas se 
confiarmos nelas. Por exemplo, considere o estudo JUPITER, que revelou que homens e mulheres com 
baixo colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), mas com marcadores aumentados de 
inflamação local de baixo grau (proteína C reativa de alta sensibilidade (CRP-h)) mostraram um risco 
cardiovascular significativo. Os participantes que atingiram hs-CRP inferior a 1 mg / L tiveram uma 
redução de 79% nos eventos vasculares e atingiram concentrações de hsCRP que eram preditivas de 
taxas de eventos, independentemente do endpoint lipídico [5].
Editor Acadêmico: Giovanni Tarantino
Recebido: 8 de junho de 2021 
Aceito: 4 de julho de 2021 
Publicado: 8 de julho de 2021
Nota do editor:O MDPI permanece neutro 
em relação a reivindicações jurisdicionais em 
mapas publicados e afiliações institucionais.
Direito autoral:© 2021 pelos autores. 
Licenciado MDPI, Basileia, Suíça.
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Tendo em mente que o desenvolvimento dos estágios de formação da placa aterosclerótica é pelo menos 
reversível, revisamos alguns dos biomarcadores de aterosclerose para discutir sua capacidade de prever o 
desenvolvimento de DAC, em parte dando aos pacientes e seus médicos tempo para reagir.
A principal limitação na identificação de um biomarcador universal da resposta inflamatória, 
um processo chave na aterosclerose, é a variabilidade da resposta ao estresse metabólico entre os 
pacientes e a natureza multifacetada do próprio distúrbio complexo.
Portanto, recomendamos o uso de mais de um biomarcador, pois ainda não existe um que se 
adapte a todos os pacientes e dê resultados confiáveis em todos os casos. Nossos biomarcadores 
de estudo de diferentes processos relacionados revisados para enfatizar a complexidade da 
formação de placa aterosclerótica e mostrar direções de trabalho futuro para traduzir seu papel 
em uso clínico. Incluímos biomarcadores bem reconhecidos: (1) PCR, uma das proteínas de fase 
aguda produzidas principalmente pelo fígado em resposta à inflamação de baixo grau subjacente 
à aterosclerose; (2) interleucina 6 (IL-6); uma citocina pró-inflamatória secretada, entre outras, 
pelas células musculares lisas da túnica média, cujo papel principal consiste em ativar os processos 
inflamatórios e autoimunes; (3) Lp-PLA2, uma enzima associada a vias tradicionais (ligadas ao 
colesterol) e novas (inflamatórias) da aterosclerose, que é sintetizada por células inflamatórias e 
ligada principalmente ao LDL-C, com uma pequena fração ligada ao colesterol de lipoproteína de 
alta densidade (HDL-C) . Incluímos também biomarcadores potencialmente novos, como (4) miRNA 
regulando a expressão gênica pelo silenciamento de pedaços de mRNA complementares a si 
mesmo, com superexpressão relacionada ao desenvolvimento de alterações vasculares e DCV; (5) 
a osteocalcina (OC), que é um hormônio multifuncional produzido pelos osteoblastos cuja ação 
regula a mineralização, a glicose e o metabolismo lipídico com papel no processo de calcificação 
vascular e aterosclerose; e (6) angiogenina, que é uma proteína envolvida na formação de novos 
vasos sanguíneos que interagem com o endotélio e os músculos lisos,
Ainda há debate sobre a necessidade de incluir marcadores de aterosclerose e inflamação na 
avaliação tradicional do risco cardiovascular. A patogênese da aterosclerose é um processo 
complexo que envolve tantas moléculas e vias que é impossível apresentá-las todas. Além disso, 
nem toda partícula atende aos critérios de ser um potencialbiomarcador. Um biomarcador é um 
termo que descreve diferentes tipos de indicadores objetivos de saúde ou doença. À medida que a 
tecnologia avança, esses indicadores estão se tornando cada vez mais precisos. Por outro lado, a 
detecção de novos biomarcadores acaba por ser uma operação demorada e dispendiosa devido à 
complexidade da estrutura de potenciais marcadores, na maioria das vezes proteínas, e às 
dificuldades na reprodutibilidade dos métodos utilizados para a sua determinação.
No artigo, selecionamos os marcadores que cobrem os estágios mais críticos do 
desenvolvimento da placa e parecem ser essenciais para avaliar as consequências clínicas da 
instabilidade da placa.
Nesta revisão, buscamos sistematicamente artigos relevantes com base em nossa 
experiência de pesquisa e nos seguintes critérios: artigos revisados por pares publicados em 
inglês, termos (aterosclerose) AND (cardiovascular) AND (biomarcador) usando PubMed Central, 
MEDLINE e Science Direct . A lista de todos os estudos incluídos foi pesquisada manualmente para 
identificar a literatura que poderia merecer a inclusão.
Seis biomarcadores foram selecionados dessa forma, sendo três conhecidos e três novos. Em 
seguida, a fim de identificar estudos importantes sobre esses biomarcadores, realizamos uma busca com 
base nesses critérios mencionados, utilizando o nome de um dos seis biomarcadores selecionados em 
vez do termo (biomarcador). Além disso, ao selecionar as publicações apropriadas, contamos com nosso 
conhecimento das questões levantadas; portanto, até onde sabemos, nenhum aspecto chave conhecido 
dos biomarcadores selecionados foi omitido por nós.
2. Biomarcadores
2.1. Biomarcadores Reconhecidos
2.1.1. Proteína C-Reativa de Alta Sensibilidade
A proteína C reativa (PCR) é uma das proteínas essenciais positivas de fase aguda, geralmente 
presentes em níveis desprezíveis no plasma. Sua concentração aumenta após 24-48 h após
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trauma inflamatório agudo até 1000 vezes nos locais de infecção ou inflamação, atingindo um 
máximo de 24-48 h. A PCR é sintetizada predominantemente como uma PCR pentamérica nativa 
(pCRP) no fígado [6]. Esta isoforma pode dissociar-se irreversivelmente nos locais de inflamação 
em cinco subunidades idênticas não covalentemente ligadas – isoformas monoméricas de PCR 
(mCRP). Essa dissociação é promovida pela ligação da pCRP a resíduos de fosfocolina de 
lisofosfatidilcolinas na superfície celular exposta pela fosfolipase A2 (PLA2), que é um biomarcador 
de inflamação vascular.7]. A IL-6, que promove a síntese de novo da PCR, parece ser o regulador 
primário da PCR. Além disso, a sinalização de IL-6 pode ser aumentada pela interleucina-1β (IL-1β) 
e, em menor grau, pelo fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) [6-9].
Um crescente corpo de pesquisa indica que o pCRP tem efeitos pró-inflamatórios e 
antiinflamatórios de maneira dependente do contexto. Em contraste, a mCRP tem um forte efeito pró-
inflamatório nas células endoteliais e suas células progenitoras, leucócitos e plaquetas. A última PCR 
pode até exacerbar a resposta inflamatória. A existência de duas conformações de proteínas pode 
explicar dados conflitantes sobre as propriedades da PCR; veja para uma revisão [8].
Até recentemente, a única função fisiológica conhecida da PCR era marcar células para iniciar sua 
fagocitose via ativação do complemento e eliminação. No entanto, sabe-se que as células vitais com 
suprimento de energia reduzido também são marcadas, o que é útil para uma ferida clássica. No 
entanto, verifica-se que tal ação tem o efeito oposto em lesões internas, por exemplo, durante um infarto 
do miocárdio ou acidente vascular cerebral. Esse mecanismo é desvantajoso, pois os níveis de PCR foram 
estabelecidos para se correlacionar com o prognóstico nessas indicações. Além disso, recentemente foi 
demonstrado que a PCR pode afetar diretamente a pressão arterial em coelhos.10]. Parece justificar o 
conceito de hipertensão essencial como uma doença imuno-inflamatória complexa.11].
Em pacientes com aterosclerose (e inflamação vascular em geral), os níveis de PCR geralmente são 
muito baixos; portanto, testes de hs-CRP são usados para quantificar sua concentração. Esses testes de 
alta sensibilidade ajudam a quantificar um baixo grau de inflamação sistêmica na ausência de distúrbios 
inflamatórios ou imunológicos sistêmicos evidentes. Os testes de hs-CRP foram padronizados em várias 
plataformas comerciais e podem ser medidos com precisão em plasma fresco ou congelado.12].
Com base nos resultados obtidos, os pacientes podem ser classificados em um grupo de risco 
considerando o desenvolvimento da DCV: baixo risco (<1,0 mg/L), risco intermediário (1,0–3,0 mg/L) e 
alto risco (> 3,0 mg/L). EU) [13]. No entanto, o Estudo Multiétnico de Aterosclerose (MESA) confirmou que 
as mulheres têm níveis medianos de PCR mais elevados do que os homens. Essa diferença de gênero 
indica a necessidade de estabelecer diferentes valores de corte para risco cardiovascular para homens e 
mulheres [14]. Além disso, a concentração de PCR foi maior em fumantes do que em não fumantes e 
diabéticos vs. não diabético. Em contraste, a concentração de PCR foi menor em bebedores de álcool do 
que em não bebedores e em pessoas fisicamente ativas do que naquelas não fisicamente ativas.15].
No grande estudo JUPITER, os níveis de hs-CRP foram medidos em populações de diferentes continentes. 
Os níveis medianos de hs-CRP na população não tratada ao longo de quatro anos de acompanhamento 
mostraram pouca alteração nesses anos, caindo de 3,8 mg/L no início do estudo para 3,4 mg/L após quatro 
anos. Assim, esses resultados mostraram uma forte persistência das concentrações de hs-CRP, mesmo em uma 
população selecionada de pessoas com altos valores basais [16].
Muitos estudos confirmaram o valor preditivo da PCR como fator de risco cardiovascular. Em 
uma grande meta-análise de participantes individuais de 160.309 pessoas sem histórico de doença 
vascular de 54 estudos prospectivos de longo prazo, a PCR provou ter uma importância 
semelhante aos fatores de risco cardiovascular tradicionais e outros marcadores de inflamação e 
mostrou quase log-linearmente com o risco de doença vascular isquêmica e mortalidade não 
vascular [15]. Akkoca et ai. relataram que o alto nível plasmático de hs-CRP é um fator de risco para 
doença arterial periférica no desenvolvimento de eventos adversos cardiovasculares.17]. Su et ai. 
realizaram um estudo na população chinesa e revelaram que o nível de PCR-hs está relacionado à 
aterosclerose carotídea subclínica, tanto em pacientes pré-diabéticos quanto naqueles com estado 
metabólico glicêmico normal. Uma relação mais forte ocorreu em pacientes pré-diabéticos; no 
entanto, tal relação não foi revelada entre pacientes com diabetes tipo 2
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melito (DM2) [18]. No estudo de Andreas Pfützner et al., o aumento dos níveis de PCR-hs foi 
associado a um risco aumentado de desenvolver DM2 em pacientes com todos os níveis de 
síndrome metabólica. A hemoglobina A1c correlacionou-se significativamente com os níveis de hs-
CRP e predição de risco cardiovascular em diabetes mellitus tipo 1 (DM1) e DM2. Além disso, os 
níveis de hs-CRP aumentaram com a disfunção das células β e resistência à insulina. Aspirina, 
estatinas, inibidores da ciclooxigenase-2 e fibratos reduziram os níveis de hs-CRP nos grupos 
estudados.19].
Curiosamente, Aryan et al. descobriram que a adição de PCR-hs à lista de fatores de risco 
para eventos vasculares em pacientes com DM2 melhora seu valor preditivo de eventos de doença 
coronariana (CHDE) e complicações microvasculares. Eles também notaram que a melhoria da 
previsão CHDE alcançada pela implementação de hs-CRP foi mais significativa em pacientes com 
DM2 do que na população em geral.vinte]. Israr et ai. relataram que PCR, ácido siálico e baixo HDL-
C são preditores de aterosclerose, e encontraram uma correlação estatisticamente significativaentre os níveis de PCR, ácido siálico e HDL.21]. Alguns estudos sugerem que a hs-CRP deve ser 
usada em combinação com outros biomarcadores. Möhlenkamp et ai. relataram que se hs-CRP ou 
calcificação da artéria coronária (CAC) são adicionados ao Framingham Risk Score (FRS), eles 
melhoram a previsão de risco na população em geral.22]. Eles observaram que quando o escore 
CAC é adicionado à combinação de FRS e hs-CRP, aumenta ainda mais a discriminação do risco 
coronariano. Uma melhora na predição e discriminação do risco coronariano foi 
predominantemente impulsionada pelo CAC, enquanto a hs-CRP parece ter um papel, 
especialmente em pontuações CAC muito baixas. No geral, níveis elevados de CAC e hs-CRP não 
eram apenas indicativos de aterosclerose coronariana avançada e inflamação sistêmica, mas, na 
sua presença, comorbidades pareciam estar associadas a um maior risco de morte. Além disso, 
Koenig et al. relataram que a combinação de PCR e FRS leva a uma previsão mais precisa de um 
primeiro evento coronariano do que os resultados obtidos usando esses marcadores 
separadamente [23]. De acordo com Diederichsen et al., o Hs-CRP também melhora a 
reclassificação líquida contínua quando aplicado a um modelo que inclui fatores de risco 
tradicionais e pontuações CAC, mas essa melhoria não é significativa o suficiente para justificar a 
adição da avaliação de PCR à lista de fatores de risco tradicionais.24]. Sabe-se que os níveis de PCR-
hs são influenciados por muitos fatores, alguns deles sendo danos nos tecidos, obesidade, 
hipertensão, tabagismo, diabetes mellitus e até depressão.13,25-28].
A American Heart Association (AHA) sugeriu que ao avaliar o risco de DCV, níveis de PCR-
hs acima de 10 mg/L devem ser descartados, pois provavelmente são reflexo de inflamação 
aguda. Nesse caso, recomenda-se repetir o teste após duas semanas para validar os 
resultados. No entanto, Shrivastava et al. afirmou que pacientes com níveis de hs-CRP acima 
de 20 mg / L estão, de fato, em maior risco [27].
Como alternativa à PCR-hs, a PCR de amplo alcance da Bayer (PCR-w) pode ser usada para 
avaliar o risco cardiovascular associado à inflamação de baixo grau. Foi confirmado que existe uma 
forte correlação entre wr-CRP e hs-CRP (para valores abaixo de 5 mg/L). É muito promissor, 
levando em consideração custos significativamente mais baixos do ensaio Bayer wr-CRP. No 
entanto, mais pesquisas ainda são necessárias porque, apesar da boa linearidade, os resultados da 
wr-CRP foram substancialmente inferiores aos da hs-CRP. Portanto, seriam necessários ajustes 
adequados no corte do risco intermediário [28]. Ziv-Baran et ai. sugeriram alterar os valores de 
corte entre os grupos de risco baixo e moderado de 1 para 0,9 mg/L, pois os ajudou a eliminar 
diferenças nas classificações dos grupos [29]. Estudos recentes confirmaram que o nível de PCR 
pode ser reduzido pela atividade física no lazer (ALP) e que a frequência dessa atividade na idade 
adulta está relacionada aos seus efeitos anti-inflamatórios.trinta]. Płcerca deCinniczak et ai. 
mostraram que a concentração de hs-CRP adiciona informações confiáveis a outros fatores de 
risco e escalas de risco comparáveis entre idosos independentes que vivem na comunidade.31].
As últimas descobertas de Quispe et al. com base no ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) os participantes 
sugeriram que a inflamação estava independentemente associada à DCV aterosclerótica, independentemente dos 
níveis de lipídios aterogênicos e da pontuação de risco da equação de coorte combinada entre indivíduos sem DCV 
conhecida [32]. Eles descobriram que os participantes com níveis mais altos de hs-CRP também tinham um risco 
aumentado de forma independente de insuficiência cardíaca incidental.
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e morte por todas as causas do que aqueles com níveis mais baixos de hs-CRP. Os pesquisadores observaram 
que os níveis de hsCRP devem ser considerados regularmente em conjunto com a medição do perfil lipídico em 
uma abordagem holística e personalizada para avaliação de risco cardiovascular e prevenção primária baseada 
em risco. Níveis elevados de hs-CRP podem servir como um potencializador de risco, independentemente do 
risco absoluto basal determinado por várias medidas de lipídios aterogênicos e a avaliação de risco agrupada 
da equação de coorte. Pessoas com PCR-hs elevada também podem se beneficiar de um estilo de vida anti-
inflamatório ativo e possivelmente de medicamentos anti-inflamatórios; no entanto, isso requer validação 
prospectiva adicional em ensaios clínicos.
No estudo de Liu et al., a combinação de PCR-hs elevada e hipertensão aumentou 
significativamente o risco cardiovascular em pacientes com DAC estável recém-diagnosticada, 
apoiando que a PCR-hs poderia ser usada como marcador para estratificação em pacientes de alto 
risco [33].
Dados de estudos de infarto agudo do miocárdio (IAM) indicam que os níveis de PCR podem 
refletir a gravidade da lesão miocárdica, e níveis elevados de PCR estão associados a um pior 
prognóstico. Dedobbeleer et ai. encontraram em seus estudos que havia uma associação 
crescente entre a ocorrência de insuficiência cardíaca e o tamanho do pico de PCR. Houve também 
uma relação linear inversa entre a fração de ejeção do ventrículo esquerdo e o pico de PCR. Além 
disso, o pico de PCR foi menor quando as estatinas foram administradas. Os pesquisadores 
concluíram que a PCR é um indicador da gravidade do infarto do miocárdio com 
supradesnivelamento do segmento ST (IAMCST) e pode ser tratada como um indicador de 
complicações durante a internação em pacientes com IAMCSST.34].
O Estudo Hisayama revelou que níveis séricos elevados de hs-CRP são um fator de risco 
independente para o desenvolvimento de fibrilação atrial (FA) em uma população geral japonesa.
35]. Por sua vez, Buljubasic et al. revelaram em seu estudo recente que a inflamação pode mediar 
a associação mútua de hipertensão arterial e excesso de peso, sugerindo mieloperoxidase (MPO) 
como um biomarcador inflamatório para hipertensão arterial e hs-CRP para excesso de peso.36]. 
Em um estudo baseado em cuidados de saúde por Carrero et al., Hs-CRP foi clinicamente elevado 
na maioria dos pacientes tratados com IAM. Além disso, hs-CRP foi associado com risco 
subsequente de eventos cardiovasculares adversos maiores e morte, com associações lineares 
para hs-CRP variando entre 1 e 5 mg/L e platô posteriormente para um risco aumentado 
sustentado37].
Com o reconhecimento da relação crítica entre dano endotelial arterial, inflamação 
e aterosclerose coronariana, estimar a PCR-hs parece ser essencial na avaliação do risco 
cardíaco e é um importante fator prognóstico em (1) IAM, (2) acidente vascular cerebral, 
(3) doença arterial periférica, (4) hipertensão, (5) fibrilação atrial e no curso de 
complicações após IAM, como insuficiência cardíaca. Além disso, a hs-CRP pode ser 
usada para determinar a probabilidade de recorrência de eventos cardíacos em 
pacientes com DAC estável, IAM. A avaliação da PCR-hs é recomendada em pacientes 
com risco moderado de doença coronariana para determinar a necessidade de avaliação 
e tratamento adicionais. Além disso, a avaliação da PCR-hs parece ser justificada em 
pacientes diabéticos, com sobrepeso e pré-diabéticos.
2.1.2. Interleucina 6
A IL-6 é uma citocina pleiotrópica sintetizada por linfócitos, macrófagos ativados, astrócitos, 
miócitos isquêmicos e células endoteliais. Atua através de um complexo hexamérico composto por IL-6, 
receptor de IL-6 (IL-6R) e glicoproteína 130 (IL-6/IL-6R/gp130). A IL-6 e sua estrutura do sistema receptor 
são essenciais devido às muitas atividades que essa citocina pode exercer. Esta glicoproteína está 
presente em quantidades de picogramas por mililitro (pg/mL) no soro na fisiologia. Os processos 
fisiológicos nos quais a IL-6 está envolvida são diversos e incluem principalmente: (1) envelhecimento; (2) 
menstruação; (3) espermatogênese; (4) regeneração do fígado; (5) proliferaçãoda pele; (6) participação 
no desenvolvimento cerebral; (7) fortalecimento ósseo; (8) papel na hematopoiese; (9) função na 
regulação do metabolismo; (10) papel no pós-prandial
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níveis de glicose; (11) regulação do apetite e controle do peso corporal; (12) participação na modulação 
imune/defesa do hospedeiro (reação de fase aguda, diferenciação de linfócitos B, ativação de T helper e 
inibição de linfócitos T reguladores); (13) desempenhando o papel crítico no equilíbrio das células Th17-
Treg no tecido linfoide associado ao intestino (GALT) [38].
Os níveis de IL-6 podem aumentar em praticamente qualquer inflamação, mesmo durante o 
exercício pela liberação de IL-6 do músculo esquelético, ou mesmo após múltiplos traumas (trauma 
proporcional), atingindo microgramas por mililitro.µg/mL) em condições severas como choque séptico. 
Na patologia, a função basal da IL-6 concentra-se em iniciar a resposta de fase aguda após lesão ou 
trauma, levando à inflamação ou infecção para remover agentes infecciosos.39]. A IL-6 medeia efeitos 
pró-inflamatórios por meio de trans-sinalização, enquanto, por meio de sinalização clássica, é 
responsável por efeitos anti-inflamatórios e regenerativos.40]. Embora a sinalização clássica de IL-6 
ocorra por meio de receptores de IL-6 ligados à membrana, a trans-sinalização de IL-6 é impulsionada 
por aumentos sistêmicos e localizados no receptor de IL-6 solúvel extracelular (sIL6R) gerado pelo 
"desprendimento" do receptor de clivagem proteolítica da célula superfície. sIL-6R pode ser ativado por 
IL-6 e ativar cascatas de sinalização de IL-6 através de um co-receptor gp130 expresso constitutivamente. 
Assim, a trans-sinalização de IL-6 permite a ativação de vias de sinalização de IL-6 em células que não 
expressam IL-6R.
A sinalização de IL-6 está envolvida no CAD e recentemente se tornou um foco de 
atenção devido à pandemia global de COVID-19. Essa citocina pró-aterogênica atingiu níveis 
séricos elevados durante a tempestade de citocinas gerada pelo SARS-CoV-2 e também foi 
associada ao tabagismo ou a fatores de risco cardiovascular clássicos que promovem 
inflamação e obesidade. Os níveis de IL-6 foram associados a dislipidemia, hipertensão e 
desregulação da glicose e foram associados a resultados ruins em pacientes com angina 
instável ou IAM.40].
Após a cessação dos fatores de estresse, a síntese de IL-6 deve terminar. No entanto, quando isso 
não ocorre, a produção descontrolada, excessiva ou persistente de IL-6 desempenha um papel essencial 
no desenvolvimento de várias patologias, como doenças inflamatórias e cânceres, indicando que a IL-6, 
embora necessária, também pode ser perigosa para o paciente . Para resumir, a expressão adequada de 
IL-6 é essencial para a defesa do hospedeiro. É estritamente controlada por vários mecanismos 
intracelulares, cuja desregulação pode causar expressão anormal de IL-6 levando a múltiplas doenças 
inflamatórias sistêmicas e crônicas agudas.41].
É agora bem reconhecido que a aterosclerose é uma doença inflamatória crônica que 
ocorre em resposta a lesões vasculares resultantes do acúmulo de lipídios nas paredes das 
artérias. A inflamação crônica na DCV parece estar associada à homeostase oxidativa/
antioxidativa controlada, entre outras, pela IL-6. Provavelmente, a própria redução da 
inflamação vascular poderia diminuir as taxas de eventos cardiovasculares críticos.
Níveis plasmáticos de biomarcadores inflamatórios, como IL-6, são conhecidos por prever 
eventos cardiovasculares futuros. A IL-6 é um provável biomarcador candidato para prever o risco 
cardiovascular devido ao seu papel na indução da síntese de PCR no fígado e à sua classificação 
como uma citocina a montante para refletir a inflamação. A IL-6 é abundantemente liberada no 
processo de desenvolvimento da aterosclerose. Há fortes evidências indicando que entre aqueles 
com PCR-hs elevada, a IL-6 está associada ao risco cardiovascular, além dos fatores de risco 
tradicionais. Além disso, há uma conexão estabelecida entre os níveis de IL-6 e disfunção 
endotelial e aterosclerose subclínica, e há relatos de vários estudos indicando que a sinalização de 
IL-6 desempenha um papel na aterotrombose.42]. Também foi demonstrado que o aumento do 
nível plasmático de IL-6 está associado ao aumento do risco de IAM em homens saudáveis. 
Durante a fase aguda do IAM, há aumento dos níveis de receptores de IL-6 e IL-6, o que 
provavelmente está relacionado à instabilidade da placa.43].
Em um estudo de Subirana et al., os pesquisadores determinaram a capacidade preditiva da CAD 
para biomarcadores selecionados de várias vias: (1) inflamação, como TNF-α, interleucina 10 (IL-10), IL-6, 
proteína quimioatraente de monócitos- 1 (MCP-1) e CRP; (2) oxidação (glutationa peroxidase 1 (GHS-Px)) 
e (3) metabolismo (adiponectina, leptina e insulina) independentemente dos fatores de risco clássicos. 
Após o ajuste dos resultados para idade e sexo, apenas IL-6, insulina e TNF-α foram correlacionados com 
a incidência de DAC. No entanto, na versão totalmente corrigida
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modelo, verificou-se que houve um efeito independente significativo para a incidência de DAC 
apenas para insulina e TNF-α foi mantido [44].
Devido ao seu suposto papel essencial na patogênese da arteriosclerose, a IL-6 é um alvo 
primário na pesquisa de medicamentos eficazes. De um modo geral, os tratamentos que visam 
diminuir os marcadores inflamatórios sistêmicos têm um efeito benéfico nas complicações 
causadas pela aterosclerose. No entanto, há uma incerteza nesses achados, porque a redução dos 
marcadores inflamatórios está frequentemente ligada à mitigação de fatores de risco 
“tradicionais”, como os níveis de colesterol, que são conhecidos por terem um papel essencial na 
formação da placa aterosclerótica. O tocilizumab é um anticorpo monoclonal humanizado que 
atua bloqueando o IL-6R solúvel e ligado à membrana, o que resulta em melhorias claras das 
funções endoteliais, redução significativa das concentrações de PCR e parâmetros de inflamação 
sistêmica. Atualmente é um tratamento para artrite reumatóide, mas está sendo investigado para 
ser usado como terapia anti-arteriosclerótica devido às suas propriedades anti-inflamatórias. 
Ainda assim, o tocilizumabe piora o perfil lipídico aterogênico, fator de risco de arteriosclerose 
“tradicional”, pois aumenta o colesterol total (CT), o LDL-C e os triglicerídeos.45]. É desafiador 
avaliar se o efeito anti-inflamatório positivo do tocilizumabe supera os possíveis efeitos adversos 
da alteração do perfil lipídico do paciente. Por enquanto, a possibilidade de tratar a arteriosclerose 
com tocilizumab permanece uma possibilidade distante devido aos seus resultados 
cardiovasculares incertos. O direcionamento da IL-6 no desenvolvimento do tratamento (não 
apenas) em doenças cardiovasculares e COVID-19 ainda está em pesquisa em andamento, embora 
o tocilizumabe tenha se mostrado eficaz na redução dos efeitos pró-aterogênicos da IL-6 e tenha 
sido sugeriram que melhora a sobrevida do paciente com COVID-19 [40].
Estudos recentes de polimorfismo genético sugerem que a sinalização do receptor de IL-6 
parece ter um efeito causal na DAC. Dois grupos estudaram a distribuição populacional e o 
impacto do polimorfismo Asp358Ala no gene IL-6R, que é uma variante que reduz a sinalização de 
IL-6, o que causa uma queda significativa na inflamação sistêmica. Um dos grupos mostrou que 
cada cópia herdada de 358Ala herdada diminui o risco de CAD em 3,4% (IC 95%, 1,8–5,0) (51.441 
pacientes com CAD e 136.226 controles) [46]. O segundo estudo envolveu 25.458 pacientes com 
CAD e 100.740 controles, e seus resultados mostraram uma redução de 5% (IC 95%, 3-7) [47]. Os 
resultados desses estudos abrem uma rota inovadora para o uso do bloqueio de IL-6R para 
prevenir a DAC no futuro. Ainda assim, o único bloqueador de IL-6 atualmente disponível é o 
tocilizumab, descrito acima. Mesmo que tenha um padrão semelhante de bloqueioda via IL-6R ao 
polimorfismo 358Ala, também tem o efeito desvantajoso de alterar o perfil lipídico do paciente. 
Usá-lo como uma droga anti-arteriosclerótica requer mais investigações com durações mais 
longas.48].
O que é interessante, enquanto vários estudos mostram que a menor concentração de IL-6 
está correlacionada com menores riscos cardiovasculares, foi relatado que níveis reduzidos de 
biomarcadores inflamatórios, incluindo hs-CRP e IL-6, foram associados a pior qualidade de saúde 
relacionada à saúde. vida (QVRS) em pacientes com DAC e insuficiência cardíaca [49].
No ensaio SOLID-TIMI 52, Fanole et al. determinaram que a IL-6 está associada a 
um risco aumentado de eventos cardiovasculares adversos graves, incluindo 
insuficiência cardíaca. Essa relação foi independente dos preditores e marcadores de 
risco clínico tradicionais, incluindo hs-CRP, atividade de Lp-PLA2, troponina I altamente 
sensível (hsTnI) e peptídeo natriurético tipo B (BNP). Esses achados apoiam o conceito 
de IL-6 como um potencial alvo terapêutico em pacientes com cardiopatia isquêmica 
instável. A IL-6 também foi associada à instabilidade da placa na síndrome coronariana 
aguda (SCA). No entanto, seu significado prognóstico aqui ainda é discutível. Os 
pesquisadores concluíram que a IL-6 pode ser útil na estratificação de risco em 
pacientes após uma síndrome coronariana aguda.50].
Um excelente resumo da importância da IL-6 como potencial biomarcador de risco 
cardiovascular é a meta-análise de Zhang et al. [51]. Foi baseado em 5.400 casos de DCV e 14.607 
controles não-DCV pareados de 288.738 indivíduos saudáveis. Pesquisadores revelaram que níveis 
significativamente mais altos de pessoas não saudáveis com IL-6 elevado foram associados ao 
risco de eventos cardiovasculares na média de 7 anos. Assim, eles mostraram que em
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as vias inflamatórias atuam cronicamente, causando doença cardiovascular sintomática. Assim, as 
estratégias profiláticas também devem considerar os perfis de citocinas pró-inflamatórias, 
especialmente a IL-6 aqui analisada, em indivíduos selecionados. Verificou-se que os níveis de IL-6 
foram positivamente associados à hipertensão e hipercolesterolemia, mas negativamente 
associados aos níveis de triglicerídeos.51]. No entanto, os pesquisadores observaram que as 
interações da IL-6 com o metabolismo lipídico são bastante complexas. Polimorfismos específicos 
na região promotora do gene IL-6 demonstraram resultar em níveis mais altos de IL-6 circulante, 
que estão associados a níveis mais altos de triglicerídeos circulantes, mas não a níveis de 
colesterol total.52], sugerindo que a expressão diferencial do gene IL-6 pode afetar o perfil lipídico.
Pode-se concluir que, embora a IL-6 seja um bom marcador em muitos casos, 
devido à natureza multifacetada dos processos participantes e aos polimorfismos dos 
genes IL-6 e IL-6R, ela não é ideal para todos os pessoas.
2.1.3. Fosfolipase A2 Associada à Lipoproteína
A fosfolipase A2 associada à lipoproteína (Lp-PLA2) é uma lipase independente de 
cálcio que hidrolisa o grupo acetil do fator ativador de plaquetas (PAF), bem como oxida 
fosfolipídios no LDL.53]. Comparado com outros membros da superfamília da 
fosfolipase A2, pode catalisar a hidrólise na posição sn-2 dos fosfolipídios.54-57].
Os níveis plasmáticos de Lp-PLA2 foram identificados como um biomarcador de inflamação 
vascular e vulnerabilidade aterosclerótica, que ajudam a prever eventos cardiovasculares futuros.
58]. A enzima é produzida principalmente por monócitos e macrófagos e circula no plasma, 
estando associada a LDL e HDL. A expressão de Lp-PLA2 é ativada pela apolipoproteína CIII (apo 
CIII, uma proteína encontrada em lipoproteínas ricas em triglicerídeos, como quilomícrons, 
lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL) e colesterol remanescente, cuja função é a inibição 
da lipoproteína lipase e lipase hepática), LDL oxidada (oxLDL, lipoproteínas formadas sob a 
influência de espécies reativas de oxigênio, que não são reconhecidas pelos receptores para LDL 
primária), amilóide A sérica e leucócitos. Em contraste, o ácido nitro-oleico regula negativamente a 
expressão de Lp-PLA2 [59].
A Lp-PLA2 tem um duplo papel no processo inflamatório, dependendo do tipo de lipoproteína 
com a qual a enzima está associada.60]. A HDL-Lp-PLA2 tem papel anti-inflamatório, antioxidante e 
antiaterogênico, enquanto a LDL-Lp-PLA2 expressa efeitos pró-inflamatórios e pró-aterogênicos. 
Deve ser sublinhado aqui que a Lp-PLA2 é transportada ligada principalmente ao LDL na 
circulação. A hidrólise da oxLDL leva à liberação de lisofosfatidilcolina (lyso-PC) e ácidos graxos 
livres oxidados (OxFFA), que são os desencadeantes da cascata inflamatória pela indução da 
quimiotaxia de monócitos e leucócitos e promoção de sua entrada no espaço subintimal da parede 
arterial [56]. Além disso, esses substratos se ligam a macrófagos ativados por meio de receptores 
scavenger e são fagocitados, levando à formação de células espumosas.55]. Estas células 
desempenham um papel essencial na aterosclerose. Eles induzem o acúmulo de lipídios, que 
levam à formação de estrias gordurosas na parede vascular.57]. As células musculares também 
migram para a íntima, onde começam a produzir colágeno e elastina, que estão envolvidos na 
estabilização da placa aterosclerótica.55]. Lyso-PC também está envolvida na produção de espécies 
reativas de oxigênio (ROS). Quando liso-PC ativa o fosfato endotelial de nicotinamida adenina 
dinucleotídeo (NADP), ele oxida e induz a sintase endotelial de óxido nítrico (eNOS). Esses efeitos 
pró-inflamatórios e pró-oxidativos da Lp-PLA2 estão envolvidos na patogênese da aterosclerose.56
].
Por outro lado, a atividade enzimática associada ao HDL pode desempenhar o papel oposto. 
Estudos mostraram que HDL-Lp-PLA2 diminui a adesividade endotelial e o recrutamento de 
macrófagos para locais de lesão propensos. Isso é confirmado pela dupla ação da Lp-PLA2, que 
depende da lipoproteína à qual a enzima está associada. A lipase associada ao HDL apresenta um 
papel antiaterogênico, enquanto a LDL-Lp-PLA2 estimula o processo de aterosclerose.55]. A lipase 
também pode estar associada à Lp(a), e esse complexo pode desempenhar um papel semelhante 
ao observado para a LDL-Lp-PLA2 na parede arterial. O teste do nível de HDL-Lp-PLA2 mostrou que 
ele está reduzido em pacientes com hiperlipidemia combinada, hipertrigliceridemia primária, pré-
diabetes e síndrome metabólica, enquanto LDL-Lp-PLA2
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nível é elevado nestes pacientes [60]. Além disso, a pesquisa mostrou que a Lp-PLA2 estava aumentada 
nos indivíduos com incidência de DCV; também, os pacientes com insuficiência cardíaca apresentam 
elevação dos níveis de Lp-PLA2 [55]. É por isso que a Lp-PLA2 é um dos biomarcadores de aterosclerose 
mais promissores que podem ser úteis na avaliação do risco cardiovascular em pacientes assintomáticos.
56]. Esse biomarcador inflamatório também foi aprovado pela Food and Drugs Administration (FAD) dos 
Estados Unidos como um preditor de acidente vascular cerebral isquêmico. A Lp-PLA2 é considerada um 
marcador mais específico de risco cardiovascular. No entanto, muitos estudos epidemiológicos 
encontraram resultados inconsistentes sobre se essa lipase pode ser usada para prever aterosclerose. É 
por isso que pode ser útil usar uma combinação de hs-CRP e Lp-PLA2 na previsão do risco de DCV, 
incluindo DAC e acidente vascular cerebral.61].
Como sabemos que a Lp-PLA2 está envolvida no processo de aterosclerose, em particular 
quando está associada ao LDL, os cientistas se concentraram em encontrar uma estratégia 
terapêutica para reduzir o nível plasmático de Lp-PLA2. Uma dessas estratégias pode ser a 
diminuição dos níveis de colesterol LDL, e o resultado dessa ação pode ser a redução da atividade 
Lp-PLA2. Vários tratamentos para baixar o colesterol, como estatinas, ezetimiba e ácidos graxos 
ômega-3, reduziram a atividade da Lp-PLA2.56].
Váriosestudos epidemiológicos na população geral revelaram uma correlação entre os níveis 
de Lp-PLA2 e os fatores de risco cardiovascular tradicionais.62-65]. Particularmente significativos 
são os resultados das análises conduzidas pela The Lp-PLA2 Studies Collaboration em um grupo 
de 79.036 participantes de 32 estudos prospectivos (produzindo 17.722 incidentes fatais ou não 
fatais durante 474.976 pessoas-ano em risco). Com base neles, foi demonstrado que a atividade e 
a massa da Lp-PLA2 apresentam uma relação contínua com o risco de doença coronariana, que é 
semelhante em magnitude ao colesterol não HDL ou à pressão arterial sistólica na população 
estudada. Além disso, as relações de atividade e massa de Lp-PLA2 não são exclusivas do 
desempenho vascular, e os compostos vasculares são pelo menos parcialmente dependentes de 
lipídios.62]. No entanto, esses pesquisadores apontaram a necessidade de estudos mais 
aprofundados de desfechos extravasculares, principalmente porque a associação registrada de 
Lp-PLA2 com o risco de mortes não neoplásicas e não vasculares poderia ser atribuída, pelo 
menos em parte, à comorbidade no início do estudo. Além disso, os pesquisadores observaram 
que uma limitação potencial de quaisquer estudos observacionais de Lp-PLA2 circulante é que a 
enzima no sangue pode ser um indicador imperfeito de sua importância na placa aterosclerótica. 
Além disso, a existência de mutações que causam perda de função no gene PLA2G7, que são 
comuns em populações do leste asiático, demonstrou efetivamente abolir a atividade da Lp-PLA2 
(ou, em heterozigotos, reduzir significativamente a atividade). Curiosamente, o risco vascular não 
é menor em pessoas com essas mutações. Por outro lado, os genótipos conhecidos relacionados à 
Lp-PLA2, que são comuns em pessoas de descendência da Europa continental, têm apenas um 
efeito fraco na atividade da Lp-PLA2. Os pesquisadores sugeriram que estudos randomizados de 
potentes inibidores farmacológicos reversíveis da atividade da Lp-PLA2 são necessários para 
avaliar se a modificação da Lp-PLA2 pode reverter o risco vascular inequivocamente.
No geral, Lp-PLA2 parece ser um biomarcador promissor como um indicador dos processos complexos 
que contribuem para a formação da placa, embora sejam necessárias mais pesquisas para avaliar seu 
significado.
Um resumo das descobertas sobre diagnóstico e prognóstico de estudos mencionados na Seção
2.1sobre biomarcadores cardiovasculares reconhecidos podem ser encontrados na Tabela1.
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Tabela 1.Resumo dos achados sobre diagnóstico e prognóstico de estudos sobre biomarcadores cardiovasculares reconhecidos.
Estudar Biomarcador
PCR
Descobertas
A existência de duas conformações de proteínas – pCRP e mCRP pode explicar dados conflitantes sobre 
as propriedades da CRP.
Papel da proteína C reativa em locais de inflamação e infecção.8]
Testes de PCR de alta sensibilidade ajudam a quantificar um baixo grau de inflamação sistêmica na 
ausência de distúrbios inflamatórios ou imunológicos sistêmicos evidentes. Os testes de HsCRP foram 
padronizados em várias plataformas comerciais e podem ser medidos com precisão em plasma fresco 
ou congelado.
Proteína C reativa de alta sensibilidade (hsCRP) e doença cardiovascular: uma perspectiva 
indiana [12]
PCR
Marcadores de inflamação e doença cardiovascular: aplicação à prática clínica e de 
saúde pública: uma declaração para a saúde dos Centros de Controle e Prevenção de 
Doenças e da American Heart Association [13]
Considerando os resultados da PCR-hs, os pacientes podem ser atribuídos a um grupo de risco 
de desenvolvimento de DCV: baixo risco (<1,0 mg/L), risco intermediário (1,0–3,0 mg/L) e alto 
risco (> 3,0 mg/L).
PCR
Gênero e proteína C-reativa: dados da coorte Multiethnic Study of Atherosclerosis 
(MESA) [14]
As mulheres têm níveis medianos de PCR mais elevados do que os homens; portanto, há necessidade 
de estabelecer diferentes valores de corte para risco cardiovascular de acordo com o sexo.
PCR
A PCR tem importância semelhante aos fatores de risco cardiovascular tradicionais e outros 
marcadores de inflamação; O nível de PCR é maior em pacientes diabéticos, bebedores de álcool e 
pessoas que não são fisicamente ativas.
Concentração de proteína C reativa e risco de doença cardíaca coronária, acidente vascular cerebral e 
mortalidade: uma meta-análise de participante individual [15]
PCR
Inibição da interleucina-1beta e prevenção de eventos cardiovasculares recorrentes: 
fundamentação e desenho do Canakinumab Anti-inflamatório Thrombosis Outcomes 
Study (CANTOS) [16]
A hsCRP tem uma forte persistência de concentração, mesmo em uma população de pessoas com 
altos valores basais.
PCR
Papel da função microcirculatória e biomarcadores plasmáticos na determinação do 
desenvolvimento de eventos adversos cardiovasculares em pacientes com doença arterial 
periférica: um acompanhamento de 5 anos [17]
O nível de hs-CRP é um fator de risco para doença arterial periférica. Seu nível está 
relacionado à aterosclerose carotídea subclínica, mas tal relação não foi observada entre os 
pacientes com diabetes mellitus tipo 2.
PCR
O aumento dos níveis de hs-CRP está associado a um risco aumentado de desenvolver diabetes 
mellitus tipo 2 com todos os níveis de síndrome metabólica. Os níveis de hs-CRP aumentam com a 
disfunção das células β e a resistência à insulina.
Proteína C reativa de alta sensibilidade como marcador de risco cardiovascular em pacientes com 
diabetes mellitus.19].
PCR
Adicionar hs-CRP à lista de fatores de risco para eventos vasculares em pacientes com DM2 
melhora seu valor preditivo de CHDE e complicações microvasculares. A implementação da 
hs-CRP é mais significativa em pacientes com DM2.
A proteína C reativa de alta sensibilidade basal prevê complicações macrovasculares e 
microvasculares do diabetes tipo 2: um estudo de base populacional [vinte].
PCR
A PCR é um preditor de aterosclerose; existe uma correlação estatisticamente significativa 
entre os níveis de PCR, ácido siálico e HDL.
Relação de lipídios, proteína C reativa e ácido siálico em indivíduos saudáveis.21] PCR
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Tabela 1.Cont.
BiomarcadorEstudar Descobertas
Níveis elevados de CAC e hs-CRP são indicativos de aterosclerose coronariana avançada e 
inflamação sistêmica; na sua presença, as comorbidades pareciam estar associadas a um 
maior risco de morte.
Quantificação da aterosclerose coronariana e inflamação para prever eventos coronarianos e 
mortalidade por todas as causas.22].
PCR
A proteína C reativa modula a previsão de risco com base no Escore de Framingham: implicações para 
avaliação de risco futura: Resultados de um grande estudo de coorte no sul da Alemanha [23].
PCR e FRS levam a uma previsão mais precisa de um primeiro evento coronariano do que os 
resultados obtidos usando esses marcadores separadamente.
PCR
A American Heart Association sugere que, ao avaliar o risco de DCV, níveis de PCR-hs 
acima de 10 mg/L devem ser descartados, pois provavelmente são reflexo de inflamação 
aguda. No entanto, Shrivastava et al. afirma que os pacientes com níveis de hs-CRP acima 
de 20 mg / L são, de fato, os de maior risco.
proteína C reativa, inflamação e doença cardíaca coronária [27] PCR
Análise comparativa da proteína C reativa de amplo alcance da Bayer (wr-CRP) e da 
proteína C reativa de alta sensibilidade Dade-Behring (hs-CRP) em pacientes com doença 
inflamatória intestinal.28]
Existe uma forte correlação entre wr-CRP e hs-CRP (para valores abaixo de 5 mg/L). No entanto, 
seriam necessários ajustes no ponto de corte do risco intermediário, pois os resultados da wr-
CRP foram substancialmente inferiores aos da hs-CRP.
PCR
A capacidade do ensaio de PCR de ampla gama de classificar indivíduos com inflamação 
de baixo grau em grupos de risco cardiovascular [29]
Alterar os valores de corte entre grupos de risco baixo e moderado de 1 a 0,9 mg/L ajuda a 
eliminar diferenças nas classificaçõesdos grupos.
PCR
Proteína C reativa de alta sensibilidade como marcador de risco cardiovascular em idosos 
independentes que vivem na comunidade.31]
A concentração de hs-CRP adiciona informações confiáveis a outros fatores de risco 
comparáveis entre idosos.
PCR
Discordância da proteína C reativa de alta sensibilidade com medidas lipídicas aterogênicas e 
incidência de doença cardiovascular aterosclerótica na prevenção primária: o estudo ARIC [32]
Pacientes com níveis mais elevados de hs-CRP têm um risco aumentado de forma independente de 
insuficiência cardíaca incidental e morte por todas as causas. Os níveis de hs-CRP devem ser considerados 
regularmente em conjunto com a medição do perfil lipídico em uma avaliação de risco cardiovascular.
PCR
Proteína C reativa de alta sensibilidade e hipertensão: efeitos combinados na gravidade 
coronariana e desfechos cardiovasculares33]
A combinação de PCR-hs elevada e hipertensão aumenta significativamente o risco 
cardiovascular em pacientes com DAC estável recém-diagnosticada.PCR
A PCR é um indicador da gravidade do infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento 
ST e pode ser tratada como um indicador de complicações durante a internação desses pacientes.Aumento da proteína C reativa no infarto agudo do miocárdio34] PCR
Níveis séricos de proteína C reativa de alta sensibilidade e o desenvolvimento de 
fibrilação atrial em uma população geral japonesa - o estudo Hisayama [35]
Os níveis séricos de hs-CRP são um fator de risco independente para o desenvolvimento de 
fibrilação atrial na população japonesa.
PCR
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Tabela 1.Cont.
BiomarcadorEstudar Descobertas
Mieloperoxidase (MPO) e proteína C reativa de alta sensibilidade (hsCRP) como 
biomarcadores inflamatórios da ativação endotelial e leucocitária em pacientes 
hipertensos com excesso de peso.36]
A hs-CRP é um biomarcador inflamatório para excesso de peso, e a mieloperoxidase é um 
biomarcador para hipertensão arterial.
PCR
nível de hsCRP e o risco de morte ou eventos cardiovasculares recorrentes em pacientes com 
infarto do miocárdio: um estudo baseado em saúde [37]
A hs-CRP foi associada ao risco subsequente de eventos cardiovasculares adversos maiores e 
morte.
PCR
Expressão multifatorial de IL-6 com atualização sobre COVID-19 e as estratégias 
terapêuticas de seu bloqueio [40]
Os níveis de IL-6 estão associados à dislipidemia, hipertensão e desregulação da glicose. 
Estão associados a maus resultados em pacientes com IAM.IL-6
A IL-6 está associada ao risco cardiovascular, além dos fatores de risco tradicionais.Existe uma 
correlação entre os níveis de IL-6 e disfunção endotelial e aterosclerose subclínica; vários 
estudos indicam que a sinalização de IL-6 desempenha um papel na aterotrombose.
Papéis críticos da inflamação na aterosclerose [42] IL-6
Níveis aumentados de IL-6 estão ligados a um risco aumentado de IAM em homens saudáveis. O 
aumento dos níveis de receptores de IL-6 e IL-6 durante a fase aguda do IAM está provavelmente 
relacionado à instabilidade da placa.
Inibição e doença arterial coronariana em uma população de alto risco: um estudo clínico 
prospectivo baseado na comunidade [43]
IL-6
Os tratamentos que reduzem os marcadores inflamatórios sistêmicos têm um efeito benéfico nas 
complicações causadas pela aterosclerose, mas a redução dos marcadores inflamatórios está 
frequentemente associada à mitigação de outros fatores de risco, como os níveis de colesterol.
Efeitos do anticorpo anti-receptor da interleucina-6, tocilizumab, nos níveis de lipídios séricos 
em pacientes com artrite reumatóide [45]
IL-6
O polimorfismo Asp358Ala no gene IL-6R é uma variante que reduz a sinalização de IL-6, 
o que causa queda significativa na inflamação sistêmica. Cada cópia herdada do 358Ala 
diminui o risco de DAC em 3,4% (IC 95%, 1,8–5,0).
Vias do receptor de interleucina-6 na doença cardíaca coronária: uma meta-análise 
colaborativa de 82 estudos [46]
IL-6
O polimorfismo Asp358Ala no gene IL-6R é uma variante que reduz a sinalização de IL-6, 
o que causa queda significativa na inflamação sistêmica. Cada cópia herdada de 358 Al 
diminui o risco de DAC em 5% (IC 95%, 3-7).
O receptor de interleucina-6 como alvo para prevenção de doença cardíaca coronária: uma 
análise de randomização mendeliana [47]
IL-6
Níveis diminuídos de biomarcadores inflamatórios, incluindo IL-6 e hs-CRP, foram associados 
a pior qualidade de vida relacionada à saúde em pacientes com DAC e insuficiência cardíaca.
Explorando potenciais biomarcadores associados à qualidade de vida relacionada à saúde em pacientes com 
doença arterial coronariana e insuficiência cardíaca.49]
IL-6, PCR
A IL-6 está associada a um risco aumentado de eventos cardiovasculares adversos graves, incluindo 
insuficiência cardíaca. IL-6 pode ser útil na estratificação de risco em pacientes após síndrome 
coronariana aguda.
Interleucina-6 e o risco de resultados adversos em pacientes após uma síndrome 
coronariana aguda: observações do estudo SOLID-TIMI 52 [50]
IL-6
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Tabela 1.Cont.
BiomarcadorEstudar Descobertas
Níveis mais altos de pessoas não saudáveis com IL-6 elevado foram associados ao risco de 
eventos cardiovasculares na média de 7 anos. Os níveis de IL-6 foram positivamente 
associados à hipertensão e hipercolesterolemia, mas negativamente associados aos níveis de 
triglicerídeos.
Interleucina-6 como preditor de risco de doença cardiovascular: uma meta-análise de 
estudos epidemiológicos prospectivos [51]
IL-6
A IL-6 circulante está associada a níveis mais elevados de triglicerídeos circulantes, mas não a 
níveis de colesterol total, o que sugere que a expressão diferencial do gene IL-6 pode afetar o 
perfil lipídico.
Polimorfismo do gene da interleucina-6 e anormalidades lipídicas em indivíduos saudáveis.52] IL-6
A Lp-PLA2 está aumentada em indivíduos com incidência de DCV e em pacientes com insuficiência 
cardíaca.
Aspectos antioxidantes e inflamatórios da fosfolipase A associada à lipoproteína2[55] Lp-PLA2
Papel prognóstico da fosfolipase A2 associada à lipoproteína em complicações 
ateroscleróticas.56]
Lp-PLA2 é um dos biomarcadores de aterosclerose mais promissores que podem ser úteis na avaliação 
do risco cardiovascular em pacientes assintomáticos.
Lp-PLA2
Os níveis plasmáticos de Lp-PLA2 foram identificados como um biomarcador de 
inflamação vascular e vulnerabilidade aterosclerótica, que ajudam a prever futuros 
eventos cardiovasculares.
A fosfolipase A associada à lipoproteína (2) interage com vesículas fosfolipídicas através de uma α-
hélice hidrofóbica disposta na superfície [58]
Lp-PLA2
O nível de HDL-Lp-PLA2 está reduzido em pacientes com hiperlipidemia combinada, 
hipertrigliceridemia primária, pré-diabetes e síndrome metabólica, enquanto o nível de 
LDL-Lp-PLA2 está elevado nesses pacientes.
Fosfolipídeos oxidados e fosfolipase A2 associada a lipoproteínas como importantes 
determinantes da funcionalidade e papel fisiopatológico da Lp(a) [60] Lp-PLA2
Existem inconsistências sobre se esta lipase pode ser usada para prever aterosclerose. Como 
resultado disso, pode ser útil usar uma combinação de hs-CRP e Lp-PLA2 para prever o risco 
de DCV, incluindo DAC e acidente vascular cerebral.
Associação entre proteína C reativa de alta sensibilidade, fosfolipase A2 associada à 
lipoproteína e aterosclerose carotídea: um estudo transversal [61] Lp-PLA2
A atividade e a massa da Lp-PLA2 mostram uma relação contínua com o risco de doença 
coronariana, semelhante em magnitude ao colesterol não-HDL ou à pressão arterial 
sistólica na população estudada. No entanto, observou que a Lp-PLA2 circulante no 
sangue pode ser um indicador imperfeito de sua importância na placa aterosclerótica.
Fosfolipase A2 associada à lipoproteína e risco de doença coronariana, acidente vascular cerebral e 
mortalidade: análise colaborativa de 32 estudos prospectivos [62]
Lp-PLA2
IAM: infarto agudo do miocárdio; CAC: calcificaçãoda artéria coronária; DAC: doença arterial coronariana; CHDE: eventos de doença coronariana; DCV: doenças cardiovasculares; HDL: lipoproteína de alta densidade; DM2: diabetes mellitus 
tipo 2
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2.2. Biomarcadores potencialmente novos
2.2.1. MicroRNA
Os microRNAs (também conhecidos como miRNAs ou miRs) representam um grupo de cerca de 17 
a 25 nucleotídeos de RNAs longos e não codificantes que demonstraram modular a expressão gênica no 
nível traducional, interferindo na região 3' não traduzida (UTR) do mensageiro RNA [66]. Os miRNAs 
circulantes são altamente estáveis e considerados novos biomarcadores para o diagnóstico e/ou 
prognóstico de DCV. Muitos estudos sobre miRNA como um potencial biomarcador na aterosclerose 
foram publicados nos últimos anos, mas novos miRNAs ainda estão surgindo como possíveis 
biomarcadores clínicos no diagnóstico da aterosclerose.
MiRNAs por interações com mRNAs impactam a síntese de proteínas; portanto, eles 
desempenham um papel significativo no desenvolvimento de inúmeras doenças. O efeito de 
estímulos nocivos e a influência do miRNA podem ser a causa da aterogênese.67]. Verificou-se que 
os miRNAs são regulados em diferentes estágios da aterosclerose, desde a ativação e proliferação 
até a senescência celular. Por exemplo, a expressão de miR-21 foi aumentada em células 
mononucleares do sangue periférico (PBMCs) em pacientes com doença vascular grave e IAM na 
história médica e continua aumentando junto com a gravidade da aterosclerose [68,69]. alta 
abundância de miR-21 foi observada em macrófagos [70] e revelou afetar a formação de células 
espumosas [71]. Berkan et ai. descobriram que a formação de placa aterosclerótica estava 
associada à regulação negativa do miR-486-5p [72].
Na recente pesquisa de novos miRNAs, condições como hipotireoidismo, distúrbio obstrutivo do 
sono, implante de stent, hiper-homocisteinemia e síndrome antifosfolípide foram considerados como 
fatores que poderiam ter influenciado os resultados. Em pacientes com hipotireoidismo e níveis elevados 
de TSH, o miR-146a surgiu como um possível preditor de aterosclerose e sua gravidade.73]. Pode ser 
devido à disfunção nas células endoteliais causada por níveis elevados de TSH.74], que posteriormente 
promove a proliferação de células musculares lisas. Outro estudo descobriu que pacientes com distúrbio 
obstrutivo do sono e aumento dos níveis máximos de espessura íntima-média da carótida (IMT) de 
miR-664a-3p foram notavelmente mais altos do que nos grupos de controle.75]. A previsão de eventos 
isquêmicos adversos pode ser melhorada pelo miR-195 em pacientes após o implante de stent. miR-195 
inibe a proliferação de células musculares lisas modulando seu fenótipo; também inibe a neoíntima. 
Assim, sua diminuição se correlaciona com o aumento de possíveis eventos isquêmicos adversos em dois 
anos após o implante de stent [76]. A hiper-homocisteinemia aumenta o risco de aterosclerose, 
provavelmente causando a resposta inflamatória e posterior proliferação das células musculares lisas 
vasculares (CMLV).77]. Além disso, no estudo conduzido por Liu et al., a regulação positiva do miR-217 
em pacientes com hiper-homocisteinemia e aterosclerose concomitante foi notavelmente maior do que 
em grupos de controle [1].78]. Além disso, Menghini et al. revelou que, ao inibir a expressão do 
regulador de informação silencioso 1 (um controlador da homeostase da disfunção endotelial), o 
miR-217 desencadeia a senescência das células endoteliais.79].
Por sua vez, o miR-126 demonstrou prevenir a formação de lesões ateroscleróticas ao inibir o 
homólogo delta-like 1 do inibidor de Notch1, e o miR-143 demonstrou reprimir a proliferação de 
células musculares lisas.80]. Portanto, sua regulação negativa pode ser um valioso preditor de 
aterosclerose cerebral em pacientes. Este estudo encontrou uma correlação entre miR-126 e 
miR-143 e aterosclerose cerebral e sua gravidade [81]. Em pacientes com síndrome antifosfolípide, 
os anticorpos antifosfolípides mostraram modular a expressão de proteínas e miRNAs, levando à 
aterosclerose. Este estudo descobriu que neste grupo de pacientes, a proporção de miR-19b e 
miR-124, que participam da inflamação e trombose [82], pode ser um biomarcador valioso do 
desenvolvimento inicial da aterosclerose [83]. Outro estudo revelou que a superexpressão do 
miRNA-210 aumenta a estabilidade da capa fibrosa das lesões ateroscleróticas da carótida em 
camundongos Apoe-/-, desencadeando a proliferação e sobrevivência das células musculares lisas.
84]. Além disso, o aumento da expressão de miR-146a ou miR-146b em pacientes com CAD foi 
associado a um risco aumentado de aterosclerose.85]. Entre os biomarcadores das placas 
ateroscleróticas avançadas nas artérias coronárias, vários miRNAs (miR-21, miR-92a e miR-99a) têm 
sido superregulados na circulação de pacientes com DAC. Curiosamente, os níveis de miR-21 
diferiram entre sintomáticos e
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placas assintomáticas, indicando que este miRNA pode ser um potencial biomarcador para 
distinguir a carga de placas sintomáticas. De acordo com este estudo, miR-221 e miR-222 foram 
reconhecidos como miRNAs anti-ateroscleróticos e podem ser usados como biomarcadores 
diagnósticos, teranósticos e prognósticos em aterosclerose e doenças inflamatórias.86]. Em outras 
metanálises interessantes baseadas em treze estudos relacionados a miRNAs e DCV, envolvendo 
16.484 indivíduos, conduzidos por Liu et al., foram observadas associações significativas entre o 
polimorfismo microRNA-146a rs2910164 e o risco de DCV na população total, bem como no 
subgrupo análises de etnia. Da mesma forma, o aumento do risco de DCV para microRNA-196a2 
rs11614913 e microRNA-499 rs3746444 também foi divulgado [87].
Além disso, Condrat et al. concluiu [88], com base na análise dos estudos com foco em AMI e 
miRNAs, que os mesmos quatro miRNAs (miR-1 miR-133a, miR-208a / b, miR-499 classicamente referido 
como a família myomiR) são regulados positivamente e aumentam em circulação logo após o IAM: (1) 
miR-1 (identificado tanto no músculo cardíaco quanto no esquelético, importante para a cardiogênese 
precoce, promove apoptose e piora o estresse oxidativo em cardiomiócitos lesados; sua liberação no IAM 
sugere morte necrótica de miócitos cardíacos como fonte, regulada negativamente em corações 
hipertróficos); (2) miR-133a (desempenha um papel fundamental na promoção da cardiogênese, função 
cardíaca e patologia, juntamente com o miR-1 controla o estágio inicial da cardiogênese e medeia a 
condutância e automaticidade cardíacas [2)89], é regulado negativamente na área do infarto, em 
contraste com o miRNA, inibe a apoptose em cardiomiócitos danificados e remodelação cardíaca 
adversa.89]); (3) miR-208a/b (miR-208a — codificado dentro dos genes da cadeia pesada da miosina do 
músculo α-cardíaco e miR-208b — codificado dentro dos íntrons dos genes da cadeia pesada da miosina 
do músculo β-cardíaco, sua superexpressão promove hipertrofia cardíaca, ambos são importantes para a 
cardiogênese tardia, controlam a contratilidade sarcomérica e expressam propriedades 
cardioprotetoras.89]); e (4) miR-499 (codificado, de forma semelhante ao miR-208b dentro dos íntrons 
dos genes da cadeia pesada da miosina do músculo β-cardíaco, que é importante para a cardiogênese 
tardia). Mais especificamente, a análise de Wang et al. mostraram que o miR-208a tem a maior precisão 
no diagnóstico de IAM, com níveis aumentados significativamente tão cedo quanto uma hora após a 
oclusão em 90% dos pacientes com IAM testados e 100% dos pacientes com IAM em quatro horas.90]. 
Por outro lado, quando Liu et al. compararam amostras de pacientes com IAM analisando os níveis 
plasmáticos de miR-1, miR-208 e miR-499; O miR-499 tem o maior valor preditivo e maior confiabilidade 
do que TnT e CKMB, que são biomarcadores cardíacos tradicionais.91]. Por sua vez, Liu et al. [92] 
descobriram que o miR-208a e o miR-370 são biomarcadores diagnósticospromissores para discriminar 
CAD e podem facilitar o gerenciamento do atendimento ao paciente. Eles também descobriram que a 
combinação dos dois miRNAs pode ser mais produtiva do que qualquer um dos miRNAs sozinho para 
diagnosticar CAD.
Além disso, Chen et al. [93] divulgou, com base nos dados clínicos e básicos selecionados, que 
oito miRNAs (miR1, miR-21, miR-126, miR-133, miR-145, miR-208, miR-223 e miR-499) mostraram 
valor clínico como biomarcadores para CADs. Vários deles foram identificados em outros estudos, 
mas outros como miR-21, miR-126, miR-145 e miR-223 merecem uma explicação. O miR-21 pode 
regular a fibrose cardíaca. Os níveis circulantes de miR-21 foram significativamente elevados em 
pacientes com estenose da artéria coronária em resposta ao estresse cardíaco de 24 h após o 
ecocardiograma de estresse com dobutamina.93]. Em comparação, os níveis circulantes de 
miR-126 foram diminuídos em pacientes com IAM após o início dos sintomas em comparação com 
o grupo saudável e foram associados negativamente com hsCRP. É interessante que a 
administração de aspirina reduz os níveis circulantes de miR-126 em humanos.94]. Os níveis 
circulantes de miR-145 foram significativamente diminuídos em pacientes com CAD em 
comparação com indivíduos não CAD, e os níveis reduzidos de miR-145 foram associados à 
gravidade da CAD [95]. Por sua vez, os níveis circulantes de miR-208 estavam aumentados em CAD 
e foram associados à mortalidade de CADs; assim, os pesquisadores concluíram que o miR-208b 
poderia ser um dos biomarcadores de previsão de mortalidade para IAM após ajuste para idade e 
sexo [96]. Os níveis circulantes de miR-223, ao contrário de muitos outros miRNAs, foram maiores 
em pacientes com DAC e associados a aumento da mortalidade e aumento do risco de IAM futuro; 
eles foram revelados para ser um biomarcador prognóstico promissor de predição de morte 
cardiovascular.97].
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Apesar dos avanços significativos na pesquisa de miRNAs com foco no diagnóstico e 
tratamento de DCV, muitas questões permanecem em aberto sobre a regulação da 
expressão gênica baseada em miRNAs. A natureza complexa da regulação do miRNA leva a 
muitos dos desafios que os pesquisadores enfrentam. Além disso, a identificação e validação 
desses alvos de miRNA, principalmente em condições patológicas, é um desafio devido à 
heterogeneidade dos mecanismos regulatórios de miRNA em diferentes tipos de células. 
Apesar desses desafios, há uma grande necessidade de estudar a variabilidade na regulação 
do fenótipo baseado em miRNA em DCV. As interações entre vários miRNAs, com seus 
mRNAs cognatos compartilhados, que mostram efeitos significativos na regulação gênica em 
vários estados, devem ser consideradas. Além disso, a descoberta contínua de mecanismos 
inteiramente novos que regulam o desenvolvimento de DCV,97]. Por outro lado, o efeito das 
comorbidades sobre os níveis de miRNAs circulantes é amplamente desconhecido. Além 
disso, drogas como estatinas, anticoagulantes e antiplaquetários podem afetar os níveis 
circulantes de miRNA.97]. Muitos miRNAs no sistema cardiovascular que têm como alvo 
diferentes proteínas e mRNAs foram estudados e selecionados; os mais promissores foram 
apresentados neste capítulo.
2.2.2. Osteocalcina
A osteocalcina (OC), também conhecida como proteína do ácido glutâmico ósseo (BGLAP), é uma 
proteína sintética não colágena secretada principalmente pelos osteoblastos. O OC regula a matriz 
extracelular óssea ligando-se a íons de cálcio e cristais de hidroxiapatita; assim, é considerado um 
marcador tradicionalmente de formação óssea [98,99].
A maturação do OC é bastante complicada e não totalmente compreendida. O OC é 
inicialmente sintetizado como uma pró-proteína por osteoblastos, condrócitos e VSMCs 
semelhantes a osteoblastos. Em seguida, a pró-proteína OC sofre a remoção do peptídeo sinal e é 
convertida em uma isoforma não carboxilada (uOC). A forma ativa da vitamina D (1,25 (OH)2D3) 
aumenta a expressão de OC em humanos e ratos, ao contrário de camundongos, onde diminui a 
expressão de OC [100]. Experimentos em animais demonstraram que apenas a isoforma uOC 
apresenta atividade hormonal; no entanto, os dados de ensaios clínicos observacionais são 
conflitantes [101]. Então, o uOC, graças à ação da γ-glutamil carboxilase (GGCX) e sua coenzima – 
vitamina K, é convertido em OC carboxilado (cOC). Cerca de 20% do cOC entra na corrente 
sanguínea e o restante entra no osso e se liga aos depósitos de cálcio na matriz óssea. cOC inibe a 
atividade de reabsorção óssea dos osteoclastos. Durante a reabsorção óssea ativa, o cOC pode ser 
transformado em uOC e uma isoforma OC subcarboxilada (ucOC) novamente após a 
descarboxilação. cOC e uOC podem entrar na circulação sanguínea. O ucOC não pode ser liberado 
no sangue no ambiente da vitamina K devido à sua afinidade de ligação reduzida aos minerais 
ósseos.101]. O mecanismo de entrada do COC na circulação sanguínea e se promove ou inibe a 
calcificação dos vasos sanguíneos ainda não é preciso.100]. A transferência de ucOC para cOC 
pode ser aumentada pela vitamina K [102], e o nível de ambas as isoformas de OC pode ser 
dependente da dieta [103]. Alguns estudos expuseram que o cOC e o ucOC estavam ligados ao 
metabolismo energético e à aterosclerose.104]. Baixo ucOC foi associado com calcificação da aorta 
abdominal na coorte masculina [105,106].
O OC tem várias características do hormônio e recentemente foi associado ao aumento dos 
papéis biológicos extra-ósseos. Essas funções extra-ósseas incluem o seguinte: (1) influenciar o 
desenvolvimento e a função do cérebro, o que lança uma nova luz sobre a causa do declínio 
cognitivo com a idade.107]; (2) estimular a expressão de ciclina D1 e insulina no pâncreas βcélulas 
e adiponectina (uma adipocina sensibilizadora da insulina) nos adipócitos e melhorando a 
tolerância à glicose.108]; (3) ligando o caminho entre obesidade central e resistência à insulina [
109]; e (4) promover a fertilidade masculina aumentando a produção de testosterona [110,111].
Um dos potenciais tópicos de investigação é a interação do CO com o sistema vascular e seu 
suposto papel na calcificação vascular ou aterosclerose. Estudos recentes evidenciaram que o CO está 
intimamente relacionado ao envolvimento em alterações ateroscleróticas. Portanto, pode ser correlato 
como um marcador específico de arteriosclerose no futuro.112].
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OC foi encontrado para influenciar a calcificação vascular, que é um fator de risco para mortalidade 
e morbidade e um fator de risco independente para doença cardiovascular. A calcificação vascular é 
agora considerada um processo regulado ativo, mediado por células e complexo, e a OC desempenha 
uma função essencial. Ressalta-se que no osso, a biomineralização ocorre por ossificação endocondral 
ou membranosa programada por condrócitos e osteoblastos. Curiosamente, as VSMC podem se 
transformar em células semelhantes a osteoblastos mostrando impressões digitais osteogênicas 
caracterizadas por uma diminuição nos marcadores de células musculares lisas e um aumento nos 
marcadores osteogênicos, como a fosfatase alcalina ou o OC que acabamos de apresentar. Este processo 
osteogênico ativo pode ser desencadeado pelo estresse oxidativo.112]. Rached et al., em seu estudo, 
identificam FoxO1 como um regulador crucial da fisiologia dos osteoblastos e fornecem uma ligação 
mecanicista direta entre estresse oxidativo, aterosclerose e regulação da remodelação óssea.113].
O desenvolvimento da arteriosclerose está relacionado à apoptose endotelial e, assim, à 
disfunção do endotélio.114]. Além disso, um alto nível de ácidos graxos livres (FFA) danifica a 
função endotelial.115]. O OC estimula a via de sinalização da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3-
quinase) / Akt e inibe a apoptose das células endoteliais induzida por AGL.116]. Por outro lado, 
sabe-se também que o CO estimula as células progenitoras endoteliais (EPCs), que estimulama 
proliferação e a formação do endotélio vascular em pacientes com aterosclerose coronariana.117]. 
O estudo de Flammer et al. sugeriram que EPCs podem melhorar as alterações ateroscleróticas e 
parecem ser um marcador apropriado para distinguir pacientes ateroscleróticos clinicamente 
estáveis e instáveis.118]. Níveis diminuídos de CPEs foram observados em pacientes diabéticos, e 
foi demonstrado que a doença vascular periférica está associada a um número extensivamente 
baixo de CPEs. Essa diminuição no nível de CPEs pode estar envolvida na patogênese das 
complicações vasculares periféricas observadas em pacientes diabéticos.119].
Como mencionado anteriormente, estudos recentes revelaram que o OC, além da remodelação 
óssea, também está envolvido no metabolismo da glicose e lipídios (o ucOC pode atuar diretamente nas 
células beta pancreáticas e nos adipócitos, regulando a secreção de insulina e a sensibilidade à insulina) [
120]. A insulina tem um impacto no aumento da síntese de OC. Por outro lado, o CO estimula a produção 
e secreção de insulina das células beta pancreáticas; portanto, considera-se que aumenta a sensibilidade 
à insulina e a tolerância à glicose.121,122]. Um nível mais baixo de OC circulante foi relacionado ao 
desenvolvimento futuro de DM2 independente de fatores de risco convencionais em mulheres pós-
menopáusicas japonesas.121]. Além disso, a OC diminuída foi associada à presença de placas 
ateroscleróticas e correlacionada com PCR em uma coorte de pacientes adultos e com DM2. Outros 
estudos mostraram que baixos níveis de OC acompanharam aterosclerose carotídea em pacientes com 
DM2.123] e mulheres chinesas na pós-menopausa [124]. O CO enfraquecido foi associado a um distúrbio 
das artérias carótidas em pacientes em comparação com o grupo saudável, com metade dos pacientes 
com diabetes.125]. Além disso, no estudo Changfeng, baseado em 1.077 participantes do sexo 
masculino, foi divulgado que o OC está independentemente associado à aterosclerose carotídea em 
indivíduos do sexo masculino com tolerância normal à glicose e que o nível de OC pode estar implicado 
no metabolismo da glicose e na aterosclerose.126]. Curiosamente, a prevalência de placa carotídea 
diminuiu significativamente com o aumento do nível de OC após o ajuste para fatores de risco de DCV 
tradicionais em adultos do sexo masculino de meia-idade e idosos euglicêmicos.126].
Além dos pacientes diabéticos, os pacientes com doença renal crônica (DRC), especialmente a 
doença renal em estágio terminal, são outro grupo importante na pesquisa de CO. Eles são suscetíveis a 
doenças cardiovasculares e ósseas minerais (CKD-MBD – CKD-mineral and bone disorder) [2]. Uma vez 
que a via de carboxilação mediada por vitamina K é crucial para o desenvolvimento de c-OC, e pacientes 
com DRC frequentemente apresentam deficiência subclínica de vitamina K, então eles podem revelar as 
alterações de OC. Sabe-se que os níveis de OC aumentam em pacientes hemodialisados (HD) em 
pacientes do sexo masculino e feminino do que em seus respectivos controles.127]. Os níveis de OC 
desfosforilado e subcarboxilado (dp-ucOC) aumentaram à medida que a DRC piorou [128]. Jia et ai. 
mostraram que o nível sérico de OC está associado a parâmetros minerais anormais de DMO-DRC; neste 
estudo, o CO mostrou-se fator de risco para calcificação vascular. No entanto, neste
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estudo, OC não foi classificado como cOC e unOC. Se a unOC está mais diretamente relacionada à 
calcificação vascular requer mais pesquisas.129]. Em comparação com indivíduos saudáveis, os pacientes 
em HD apresentaram níveis séricos significativamente reduzidos de c-OC e níveis séricos aumentados de 
unOC [129]. Em outro estudo que envolveu pacientes em HD (n=189) e pacientes com DRC pré-diálise (n=
89), a razão ucOC/OC intacta sérica > 1,0 foi observada em cerca de 71,4% dos pacientes em HD, 
principalmente naqueles com alta remodelação óssea [130] Outro estudo de Lin et al. [131] revelou que 
níveis séricos mais elevados de OC estavam associados a menor índice de reatividade vascular (VRI) e 
disfunção endotelial pior entre os receptores de transplante renal [131,132]. A reatividade vascular 
prejudicada foi encontrada diretamente associada a um aumento da taxa de mortalidade na doença 
renal em estágio final.131].
No The Health In Men Study conduzido por Yeap et al. que envolveu 3.542 homens residentes na 
comunidade com idades entre 70 e 89 anos, o nível de OC sérico total foi preditivo de todas as causas e 
mortalidade relacionada a DCV em uma distribuição em forma de U, em que as taxas de mortalidade 
aumentadas foram associadas a níveis mais altos ou mais baixos de OC [133]. Os resultados foram 
contrários aos do estudo de Hwang et al. [134]. Neste estudo, baseado em 1.290 homens com idade 
entre 40 e 78 anos acompanhados regularmente no Centro de Promoção da Saúde em regime 
ambulatorial e durante a internação por uma média de 8,7 anos, o nível sérico total de OC não foi 
associado ao desenvolvimento de DCV após ajuste para outras Fatores de risco de DCV [134]. Como os 
pesquisadores observaram, devido a essas imprecisões, mais pesquisas são necessárias para esclarecer 
se os mecanismos subjacentes envolvem a renovação óssea alterada ou se eles se relacionam 
especificamente com a atividade biológica do OC.134].
Assim, embora estudos recentes sugiram que o CO sérico esteja associado a eventos 
cardiovasculares, ainda é discutível se existe uma associação independente entre CO e DCV 
aterosclerótica. Muitas questões ainda precisam ser esclarecidas. Primeiramente, deve-se enfatizar 
que o CO total pode não ser uma medida valiosa do risco de calcificação vascular e aterosclerose, 
mas qual isoforma de CO é biologicamente ativa deve ser esclarecida, pois os dados são 
contraditórios. Em segundo lugar, surgiram dificuldades na medição de ucOC e cOC, pois existem 
poucos testes. Não está claro qual sistema de teste fornece as medições mais precisas devido a 
questões de comparabilidade e heterogeneidade para OC [129]. Deve-se notar que alguns estudos 
destacaram as diferenças observadas entre os vários grupos étnicos.135]. Em terceiro lugar, a OC 
apresenta um ritmo circadiano com pico noturno e, portanto, o tempo de coleta de sangue 
também pode contribuir para a variabilidade dos resultados obtidos.136]. Quarto, estamos lidando 
com a influência da vitamina K [137] e vitamina D e a importância da suplementação dessas 
vitaminas e o estado do metabolismo ósseo em geral ao nível de OC, que também deve ser levado 
em consideração. Todos esses fatores influenciam a interpretação dos resultados e devem ser 
reconsiderados antes que o CO se torne um biomarcador cardiovascular reconhecido.
Em conclusão, de acordo com o conhecimento atual, o nível de OC parece estar 
associado à aterosclerose e calcificação vascular. No entanto, se o CO pode se tornar uma 
ferramenta útil para prever o risco futuro de aterosclerose, a questão ainda parece em 
aberto. Sérias dificuldades estão associadas à presença de OC em diferentes isoformas e 
variabilidade de OC em diversas populações, o que torna difícil concluir e comparar entre si.
2.2.3. Angiogenina
A angiogenina (ANG) é uma proteína extracelular de peso molecular de 14 kDa, um membro da 
superfamília de enzimas ribonuclease (RNase) (também conhecida como RNase 5); foi inicialmente 
identificado em meio condicionado com células tumorais. A ANG foi detectada em tecidos e fluidos 
humanos (plasma, amniótico, microambiente tumoral e líquido cefalorraquidiano). Foi encontrado 
localizado em diferentes compartimentos celulares sob diferentes condições, como crescimento 
(nuclear) e estresse (citoplasmático). Devido às propriedades da ANG, está envolvida em diversos 
processos, como (1) tumorigênese; (2) neuroproteção; (3) inflamação; (4) imunidade inata; (5) 
reprodução; e (6) regeneração de tecidos danificados [138].
A ANG, um dos fatores angiogênicos mais fortes, interage com as células endoteliais