Dislipidemia: Conceitos e Metabolismo Lipídico

Prévia do material em texto

HK
B
Dislipidemi�
Prof. Carl� Cesar
“Definimos dislipidemia como nível acima do percentil 90 de: colesterol total,
LDL (lipoproteína colesterol de baixa densidade), triglicérides ou nível abaixo do
percentil 10 de HDL (lipoproteína colesterol de alta densidade) ou de apo1.”
Epidemiologi�
➺ Incidência: 40 a 48%
➺ Prevalência maior em pacientes com doença arterial coronária
➺ Hereditariedade: poligênica e associada a obesidade e consumo de gordura
saturada e colesterol, sendo a principal fonte de doença cardiovascular
ateroesclerótica.
➺ Fatores de crescimento: dieta ocidental baseada no alto consumo de gorduras
totais, colesterol, açúcar refinado e baixo teor de fibra alimentar, somada ao
estilo de vida sedentário.
➺ Risco:
• Dislipidemia: aterosclerose
• Hipertrigliceridemia: pancreatite
➺ A redução do colesterol diminui e 40% a mortalidade
Metabolism� lipídic�
❤ Lipídeos:
➺ Fosfolípides: estrutura das membranas celulares
➺ Colesterol: precursor dos hormônios esteróides, ácidos biliares e vitamina D -
atua na fluidez da membrana
➺ Ácido graxo: saturados ou insaturados.
HK
B
➺ Triglicérides: armazenamento energético constituído de 3 ácidos graxos +
glicerol.
❤ Lipoproteínas
Proteínas que carregam os lipídeos para os tecidos
➺ VLDL: Lipoproteínas de Densidade Muito baixa - com muito triglicerídeos,
maiores e menos densa (Ex: quilomícrons)
• Apresenta potencial aterogênico
➺ LDL: Lipoproteínas de baixa densidade - rica em colesterol
• Oxidação -> atração de monócitos -> conversão em macrófagos -> captação de
LDL oxidada -> células espumosas -> trombo
➺ HDL: Lipoproteínas de alta densidade - rica em colesterol
• Redução da aterogênese por transportar o colesterol dos tecidos para o fígado
• Remoção dos lípides oxidados
• Inibição da fixação de moléculas de adesão e monócitos ao endotélio
• Estimulação da liberação do óxido nítrico
➺ IDL: Lipoproteínas de densidade intermediária
➺ Lp(a): Lipoproteína a - LDL ligada a apo, mas com papel desconhecido.
Entretanto, é utilizada como fator de análise do colesterol, pois tem grande
potencial aterogênico.
HK
B
➺ Associação:
A: HDL
B48: quílomicrons remanescentes
B100: VLDL, IDL, HDL.
❤ Via exógena
1. Absorção intestinal do colesterol e ácidos graxos da dieta
2. Hidrólise dos triglicerídeos pelas lipases pancreáticas em ácidos graxos,
monoglicerídeos e diglicerídeos
3. Estes e outros lipídeos são emulsificados pelos sais biliares
4. Formação das micelas - facilitam a movimentação pela borda em escova
5. Passagem do colesterol pela borda em escova é auxiliada pela proteína
Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1-L1)
6. Dentro da célula intestinal:
➺ ácidos graxos + glicerol = triglicerides
➺ esterificação do colesterol pela acylcoenzima A colesterolacyltransferase
(ACAT)
➺ triglicerídeos + colesterol = quilomícrons
7. Os quilomícrons são secretados para o sistema linfático e alcançam a
circulação através do ducto torácico
8. Na circulação são adquiridas as apolipotreinas B48, BII e E.
➺ B48: evita que o quilimicron sofra um clearance rápido
➺ Apo II: cofator para lipase proteica
9. Lipase lipoproteíca: hidrólise do core de triglicérides e liberação de ácidos
graxos - requer ligação com a proteína GPIHBP1 das células endoteliais.
Obs: pacientes com deficiência em GPIHBP1 tem: baixos níveis de LPL ativo,
deficiente hidrólise intravascular do TG e hipertrigliceridemia grave (com
quilomicronemia).
10. Ácidos graxos livres: fonte de energia, conversão ou estoque
11. Os remanescente de quilomícrons são clareados e criam afinidade pela apo E
❤ Via endógena
1. Síntese do VLDL pelo fígado, com ApoB100, e liberação na circulação
periférica.
➺ A proteína de transferência de TG microssomal (MTP) transfere os
triglicerídeos para a ApoB100, de forma que, sem ela, não há secreção de VLDL.
Obs: “Abetalipoproteinemia é uma rara doença genética na qual o MTP é ausente.
A montagem hepática da VLDL também tem sIdo reconhecida como foco
HK
B
terapêutico no tratamento da hipercolesterolemia, seja pela inibição da síntese
de Apolipoproteína B 100 (ApoB) ou pela inibição da MTP.”
2. A redução do core de triglicerídeos e VLDL gera a IDL
3. Na circulação, o triglicerídeos são hidrolisados pela enzima LPL (estimulada
pela ApoC -II e inibida pela ApoC-III)
➺ Os ácidos graxos são armazenados ou utilizado no momento
➺ Os remanescentes são removidos por receptores específicos ou são
remodelados pela lipase hepática em LDL
➺ Componentes em excessos do IDLS são transferidos para HDL
➺ A proteína responsável pela transferência dos lipídeos, é a Transferência de
Ésteres de Colesterol (CETP)
4. A LDL é capturada pelas células hepáticas ou periféricas pelos receptores de
LDL (LDLR), dentro da célula, são esterificados pela enzima Acil-CoA:Colesteril
Aciltransferase (ACAT).
5. A síntese intracelular do colesterol hepático, ocorre por ação da
Hidroximetilglutaril Coenzima A (HMG-CoA) redutase.
Obs: a inibição da HMG-CoA é um importante alvo terapêutico, de forma que o
aumento de LDLR nos hepatócitos, aumenta a captura de LDL, IDL e VLDL
circulantes.
Obs2: diminuição do colesterol intracelular -> aumento da LDRL -> diminuição de
VLDL e HDL circulante
6. Inibição da reciclagem de LDLR, com aumento plasmático dos níveis de LDL, é
realizada pela Pró-proteína Convertase Subtilisina/Kexina Tipo 9 (PCSK9).
Obs: a inibição da PCSK9 é um alvo terapêutico, pois bloqueia a degradação do
LDLR e aumenta a capacidade clearance da LDL circulante.
7. LDL hepático: convertido em ácidos biliares e secretado no lumem intestinal
8. LDL não hepático: produção de hormônios, síntese de membrana ou estoque.
➺ A internalização é regulada pelo feedback negativo.
9. LDL quimicamente modificado: entra em macrófagos e tecidos por receptor
não regulável, formando células espumosas que contribuem para a a formação de
placas ateroscleróticas.
10. A formação de HDL ocorre no fígado, intestino e na circulação: O colesterol
livre da HDL, recebido das membranas celulares, é esterificado por ação da
Lecitina-Colesterol Aciltransferase (LCAT), com o cofator APoA-I (princípal
proteína de HDL).
HK
B
11. Transporte reverso do colesterol:
➺ HDL transporta o colesterol até o fígado e é captada pelos receptores SR-B1
➺ Extração do colesterol pelo complexo ATP-Binding Cassette A1 (ABC-A1)
Obs: A HDL tem ações que contribuem para a proteção do leito vascular contra a
aterogênese, como o transporte do colesterol para o fígado, remoção de lípides
oxidados da LDL, a inibição da fixação de moléculas de adesão e monócitos ao
endotélio, e a estimulação da liberação de óxido nítrico.
�siopatologi�
Aterosclerose é uma doença inflamatória crônica, que ocorre em resposta à
agressão endotelial na camada íntima de artérias de médio e grande calibre.
❤ Formação da placa
1. Agressão do endotélio vascular por dislipidemia, HAS ou tabagismo.
2. Aumento da permeabilidade da camada íntima das artérias para as
lipoproteínas plasmáticas.
3. Retenção de partículas de LDL (sofrem oxidação e expõe neopítopos) de
maneira proporcional à concentração das lipoproteínas no plasma.
4. A LDL oxidada estimula o surgimento de adesão leucocitária na superfície
endotelial, com atração de monócitos e linfócitos.
5. Os monócitos migram para o espaço subendotelial e se diferenciam em
macrófagos, que captam as LDL oxidadas, formando as células espumosas.
6. Os macrófagos secretam citocinas,que amplificam a inflamação, e enzimas
proteolíticas que degradam o colágeno e outros componentes teciduais locais.
❤ Baixos níveis de HDL
➺ Definido como um valor abaixo de 40 mg/dL para homens e abaixo de 50
mg/dL para mulheres
➺ Preditor significativo e independente de doença cardiovascular
➺ É a dislipidemia mais comum em diabético, tabagistas e em pacientes com DAC
➺ Causas:
• Genéticas (50%)
• Ambiental (50%)
- Estados inflamatórios agudo
- Drogas: Esteróides anabolizantes; Agentes imunossupressores;
Betabloqueadores; antipsicóticos atípicos;antirretroviral
HK
B
- Estilo de vida: tabagismo; sedentarismo; alto consumo de carboidratos e
gordura; consumo de álcool;
- HAS
- Doenças hepáticas (prejudicam a produção de Apo)
❤ Dislipidemia primária
➺ Acúmulo de quilomícrons e/ou de VLDL no compartimento plasmático, por
diminuição da hidrólise de triglicerídeos ou aumento da síntese de VLDL, causa
hipertrigliceridemia.
Obs: relacionados à variantes genéticas das enzimas ou Apo.
❤ Hipercolesterolemia (Acúmulo de LDL)
➺ Hipercolesterolemia familiar por doenças monogênicas: principalmente na via
de remoção do LDL do plasma. - Gene do LDLR ou da Apo B100
• “Quando os LDLR possuem alguma mutação que altere sua estrutura ou função,
o nível de remoção de LDL do plasma diminui, e o nível plasmático de LDL
aumenta”
• Indivíduos heterozigotos: aumento de LDL em até 2x
• Indivíduos homozigotos: o LDLR não tem função no paciente, causando uma
hipercolesterolemia grave.
➺ Hipercolesterolemia poligênica: interação entre fatores genéticos e
ambientais.
Classificaçã� d� dislipidemi�
❤ Por lipoproteínas
➺ Hiperlipidemias: lipoproteínas elevadas
➺ Hipolipidemia: lipoproteínas reduzidas
❤ Etiológica
➺ Primária: o distúrbio lipídico é de origem genética
➺ Secundária: o distúrbio lipídico é decorrente do estilo de vida, condições
mórbidas ou medicamentos. Podendo ser secundário à:
• Insuficiência renal crônica e síndrome nefrótica
• Hepatopatia Crônica
• Diabetes mellitus tipo II
• Síndrome de Cushing
• Hipotireoidismo
• Obesidade
HK
B
• Bulimia-Anorexia
• Etilismo
• Tabagismo
• Ingesta excessiva de gorduras trans
• Sedentarismo
• Medicamentos: Diuréticos; Betabloqueadores; Anticoncepcionais;
Corticosteróides Anabolizantes; Inibidores de protease; Isotretinoína;
Ciclosporina; Estrógeno; Progestágenos; Tibolona
❤ Fração lipídica alterada
➺ Hipercolesterolemia isolada: aumento isolado do LDL-c
(LDL-c ≥ 160 mg/dL).
Obs: para pacientes com fatores de risco, a tolerância ao LDL é reduzida, de
forma que o valor de referência reduz.
➺ Hipertrigliceridemia isolada: aumento isolado dos triglicérides
(TG ≥ 150 mg/dL ou ≥ 175 mg/dL, se a amostra for obtida sem jejum).
➺ Hiperlipidemia mista: aumento do LDL-c e dos TG
(LDL-c ≥ 160 mg/dL - TG ≥ 150 mg/dL ou ≥ 175 mg/ dL, se a amostra for obtida
sem jejum).
Obs: Se TG ≥ 400 mg/dL, o cálculo do LDL-c pela fórmula de Friedewald é
inadequado, devendo-se considerar a hiperlipidemia mista quando o não HDL-c ≥
190 mg/dL.
HK
B
➺ HDL-c baixo: redução do HDL-c
(homens < 40 mg/dL e mulheres < 50 mg/dL) isolada ou em associação ao aumento
de LDL-c ou de TG.
Obs: preditor isolado de mau prognóstico
�p� d� dislipidemi�
❤ Hipercolesterolemia
Aumenta o risco de doença cardiovascular em 20x
❤ Causas:
➺ Problema no receptor LDLR: hipercolesterolemia familiar
➺ Defeito na ligação da ApoB
➺ Dieta
➺ Alterações na regulação do colesterol
➺ Distúrbio na síntese de ácidos biliares
➺ Alterações da atividade do LDRL
❤ Sinais e sintomas
➺ Xantelasma: acúmulo de “bolinhas” de gordura, e palpebra, mãos e tc
➺ Arco corneal precoce: contorno esbranquiçado ao redor dos olhos
❤ Sinais e sintomas
➺ Colesterol: de 300 a 1000 mg/dl
➺ Triglicerídeos normais
❤ Tratamento
O tratamento medicamentoso não é efetivo pois ele é baseado nos receptores
➺ Plasmaférese
➺ Aférese de LDL
Obs: transplante hepático e terapia gênica
❤ Hipertrigliceridemia
❤ Causas:
➺ Ausência de LPL ativa nos tecidos
➺ Deficiência de Apo CII - ativador da LPL
➺ Aumento dos quilomícrons: aumento dos triglicerídeos desde o nascimento -
causam xantomas eruptivos e pancreatites
❤ Sinais e sintomas
➺ Ausência de desenvolvimento (em crianças)
HK
B
➺ Dor abdominal intensa e pancreatite
➺ Hepatoesplenomegalia
➺ Xantomas eruptivos em cotovelos, joelhos e nádegas (patognomônico)
❤ Exames
➺ Triglicérides elevados
➺ Atividade de LPL após injeção de heparina - a injeção de heparina,
fisiologicamente, deve aumentar a lipase, se o paciente não apresenta ou tem
redução de LPL, isso não ocorre.
➺ Dosagem de apo CII por radioimunoensaio
❤ Hipertrigliceridemia familiar
❤ Causas:
➺ Acentuado nível de triglicerídeos: aumentados por DM, IMC alto, álcool,
estrogênios, diuréticos, glicocorticóides ou beta bloqueadores
➺ Redução do HDL
❤ Hipertrigliceridemia branda
❤ Causas:
➺ Familiar ou 2ª (álcool ou DM)
➺ Frequente
➺ TGL 400-1.200mg
❤ Disbetalipoproteinemia
❤ Causas:
➺ Defeito autossômico recessivo na apo E
➺ Fator ambiental (obesidade, DM, gravidez) ou genético (HCF)
➺ ↑ partículas residuais do VLDL + acúmulo de quilomícrons => xantomas, DAC e
doença vascular periférica
❤ Quadro clínico
➺ Hipotireoidismo (frequente)
➺ Doença vascular periférica / DAC
➺ Xantomas planares (pregas palmares)
➺ Xantomas tuberosos e / ou tuberoeruptivos (cotovelos, joelhos)
❤ Exames
➺ TSH
➺ Eletroforese
HK
B
➺ Genótipo
❤ Hiperlipidemia combinada familiar
❤ Causas:
➺ Monogênica e autossômica dominante
➺ ↑ VLDL e / ou LDL
➺ Fenótipo não é estável ao longo do tempo
➺ ↑ secreção hepática de VLDL
❤ Quadro clínico
➺ > homens
➺ Obesidade abdominal
➺ Resistência à insulina
➺ HAS discreta
➺ ↑ VLDL / ↑ LDL (pequena e densa) / ↓ HDL
❤ Hiperalfalipoproteinemia familiar
Aumento da alfa lipoproteína
❤ Causas:
➺ Herança autossômica dominante
➺ ↑ HDL
➺ ↑ HDL: alcoolismo crônico, hidrocarbonetos clorados e deficiência de CETP*
(japoneses)
➺ > longevividade pois há < incidência de coronariopatia
❤ Baixos níveis de HDL
➺ <40mg/dL (homens) e 50mg/dL (mulheres)
➺ DLP comum (DM e DAC)
➺ Prevalência: 20% (população geral) a 60% (DAC)
➺ Preditor significativo e independente de DCV
➺ Qualidade da HDL é preditor mais preciso do que sua quantidade
HK
B
Diagn�tic�
❤ Perfil lipídico
➺ Quando solicitar:
• No paciente com doença arterial aterosclerótica sintomática ou equivalente de
risco aterosclerótico
• A partir de 2 anos de idade se:
- História familiar de colesterol elevado ou DAC prematura
- Xantomas ou arco corneano
- Fatores de risco: HAS, DM, tabagismo e obesidade
- Doença aterosclerótica
➺ Prevenção:
• Prevenção primária do adulto: 1ª dosagem é recomendada entre 17 e 21 anos
- Se não houver DLP mas há risco cardiovascular: realizar a próxima aos
25 anos (homens) e 35 anos (mulheres)
- Se não houver DLP e nem risco cardiovascular, 35 anos (homens) e 45
(mulheres) - repetir os exames a cada 5 anos, até os 65 anos.
➺ Níveis desejáveis
Obs: O jejum não é necessário para realização do CT, HDL-c e Apolipoproteínas
(ApoAI e ApoB), pois o estado pós-prandial não interfere na concentração ➺
destas partículas.
➺ ApoB: medida indireta das partículas aterogênicas (fração não-HDL)
❤ Rastreamento em cascata
➺ Realizado em todos os pacientes e familiares em primeiro grau de pacientes
com diagnóstico de hipercolesterolemia familiar
HK
B
Estratificaçã� d� Risc�
❤ Muito alto
1. Ateroesclerose manifesta (obstrução ≥ 50% em qq. território arterial): DAC,
DCV e DAP (índice tornozelo-braquial)
2. Hipercolesterolemia familiar
Obs: pacientes de maior risco dentro dessa categoria
❤ Alto
1. Placa em carótidas > 1,5 mm; ITB < 0,9; Ca score > 100 ou placas na angio-TC
coronariana
2. Aneurisma Ao abdominal
3. DRC (TFG < 60ml/min)
4. LDL ≥ 190mg/dl
5. ERG > 20% e nas mulheres > 10% + LDL > 70 mg/dl
6. DM associada a estratificadores de risco ou doença aterosclerótica
subclínica:
➺ mais de 10 anos de diagnóstico
➺ retinopatia
➺ TFG < 60 ml/min
➺ Albuminúria (> 30 mg/g de creatinina)
➺ mais de 48 anos em homens e 54 anos em mulheres
➺ HAs
➺ tabagismo
➺ história familiar de doença cardiovascular prematura
➺ síndrome metabólica
❤ Intermediário
➺ 1. DM sem estratificadores de risco ou doença aterosclerótica
2. ERG 5-20% (H) e 5-10% (M)
❤ Baixo
ERG < 5%
HK
B
Meta� d� tratament�
Tratament� nã� medicament��
Indicado em casos de redução de triglicérides, mas não para o colesterol.
❤ Perda de peso
➺ Associação de mudança de dieta com os exercícios
❤ Orientações dietéticas- Dieta mediterrânea
➺ Dieta pobre em gorduras saturadas
➺ Eliminar ácidos graxos trans
➺ Priorizar poliinsaturados (peixes) e monoinsaturados (azeite e oleaginosas)
➺ Reduzir o consumo de açúcar
➺ ↑ingestão de frutas, verduras e legumes
❤ Exercícios físicos
➺ Aumenta os níveis de HDL
➺ Reduza concentração plasmática de triglicerídeos
➺ pacientes com doença coronária aterosclerótica, o exercício físico promove
estabilização ou mesmo regressão da aterosclerose.
❤ Cessação do etilismo e tabagismo
➺ A cessação do tabagismo pode ser realizada por ação medicamentosa
Tratament� medicament��
❤ Estatinas
➺ Inibidores da HMG-CoA redutase
• ↓ síntese de colesterol
• ↓ produção de novas lipoproteínas
HK
B
• ↓ reservas de esteróis hepáticos
• ↑ expressão de LDLR
➺ Indicações de uso e dose
• RCV alto e muito alto: ↓ LDL em 50%
- Atorvastatina 40-80mg
- Rosuvastatina 20-40mg
- Sinvastatina 40 mg / Ezetimiba 10mg
• RCV intermediário: ↓ LDL em 30-50%
- Sinvastatina 20-40mg
- Atorvastatina 10-20mg
- Rosuvastatina 5-10mg
Obs: Sinvastatina podem causar risco vascular, por isso, é necessário dosar CPK
e se aumentar durante o tratamento, deve ser substituída.
❤ Ezetimiba
➺ ↓ absorção de colesterol na borda em escova (ID) ao atuar nos receptores
NCP1-L1
➺ Uso: associada às estatinas para redução adicional ou usada isoladamente em
caso de intolerância às estatinas
❤ Colestiramina
➺ Liga-se aos sais biliares no ID => perda nas fezes:
↓ reservas hepáticas:
↑ síntese de colesterol, TGL e ácidos biliares
↑ expressão de LDLR => ↑ remoção de LDL (pode haver ↑ LDL => 2º agente)
Obs: como deixam a célula vazia, causam o aumento secundário de LDL, deve ser
associado a outros medicamentos
➺ Indicação
• Crianças hipercolesterolêmicas (isolada ou associada às estatinas)
• Gestação e amamentação
➺ Contraindicação
Não dar se TGL > 400mg/dl
❤ Ácido nicotínico
➺ ↓ liberação de lipoproteínas pelo fígado
❤ Fibratos
Derivados do ácido fíbrico (Gemfibrozil)
➺ Estimulam receptores PPAR-α => ↑ produção e ação de LPL
↓ LDL / VLDL / triglicérides e ↑ HDL
HK
B
Referência� Bibliográfica�
Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da
Ateroesclerose - 2017
Cecil e Goldman – Medicina Interna – 25ª edição
Lipoprotein classification, metabolism and role in atherosclerosis
Management of elevated low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) in primary
prevention of cardiovascular disease- UPTODATE
Management of low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in the secondary
prevention of cardiovascular disease
Prevalência de Dislipidemia Segundo Estado Nutricional em Amostra
Representativa de São Paulo Prevalence of Dyslipidemia According to the
Nutritional Status in a Representative Sample of São Paulo Marcela Riccioppo
Garcez, Jaqueline Lopes Pereira, Mariane de Mello Fontanelli, Dirce Maria Lobo
Marchioni, Regina Mara Fisberg Faculdade de Saúde Pública, Universidade de
São Paulo, São Paulo, SP – Brasil-Arq Bras Cardiol. 2014; [online].ahead print,
PP.0-0