Fatores Carcinogênicos e Biologia Tumoral dos Cânceres da Tireoide

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Fatores Carcinogênicos e Biologia 
Tumoral dos Cânceres da Tireoide
Bárbara Carvalho | med fap
Termos desconhecidos:
1- Conhecer as neoplasias da tireoide 
ROBBINS:
O nódulo tireoidiano solitário é um aumento discreto e palpável na gl; tireóide supostamente normal.
Epidemiologia:
A incidência estimada os nódulos palpáveis solitários na população adulta dos EUA varia entre 1 e 10%, mas 
é significativamente elevada nas regiões de bócio endêmico.
Os nódulos simples são cerca de 4x mais comuns entre mulheres do que em homens; a incidência de 
nódulos tireoidianos aumenta ao longo da vida.
A principal preocupação em pessoas que apresentam nódulos na tireoide é a possibilidade de neoplasia 
maligna.
Felizmente, a maioria dos nódulos solitários da tireoide se mostra como lesões não neoplásicas localizadas 
(ex.: nódulo dominante no bócio multinodular, cistos simples ou focos de tireoidite) ou neoplasias benidnas, 
como adenomas foliculares. As neoplasias benignas se sobrepõem numericamente aos carcinomas em 
razão de aprox. 10:1
Embora menos de 1% dos nódulos tireoidianos solitários sejam malignos, ainda representam cerca de 15 mil 
novos casos de carcinoma tireoidiano por ano nos Estados Unidos. Felizmente, a maioria desses cânceres é 
indolente, e mais de 90% dos pacientes 
afetados estão vivos 20 anos após serem diagnosticados.
Carcaterísticas:
Diversos critérios clínicosfornecem pistas sobre a natureza de um nódulo tireoidiano:
nódulos solitários são mais suscetíveis à neoplasia que nódulos múltiplos;
nódulos em pacientes jovens são mais suscetíveis a neoplasia que os encontrados em pacientes mais 
velhos;
nódulos em homens são mais suscetíveis de neoplasia que os de mulheres;
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um histórico de tratamento por radiação da cabeça e do pescoço está associado a uma incidência 
aumentada de 
malignidade tireoidiana.
nódulos funcionantes que captam iodo radioativo nos estudos de imagem (nódulos quentes) são muito 
mais suscetíveis de benignidade que de malignidade.
Essas associações e estatísticas, contudo, são de pouco consolo para um paciente no qual o 
reconhecimento oportuno da malignidade pode salvar sua vida. Em última análise, a avaliação morfológica de
determinado nódulo tireoidiano, por aspiração com agulha fina e ressecção cirúrgica, fornece a informação 
mais definitiva sobre sua natureza.
Adenomas:
São tipicamente massas solitárias, discretas e derivadas do epitélio folicular, por isso conhecidos como 
adenomas foliculares.
Clinicamente, pode ser difícil distinguir os adenomas foliculares dos nódulos dominantes da hiperplasia 
folicular ou dos carcinomas foliculares, que são menos comuns. 
Em geral, os adenomas foliculares não são precursores dos carcinomas; apesar disso, alterações genéticas 
compartilhadas suportam a possibilidade de que pelo menos um subgrupo de carcinomas foliculares se 
desenvolva em adenomas preexistentes (ver adiante). Embora, em sua maioria, os adenomas sejam não 
funcionantes, um pequeno subconjunto produz hormônios tireoidianos e causa tireotoxicose clinicamente 
aparente. Aprodução hormonal em adenomas funcionantes (“adenomas tóxicos”) é independente da 
estimulação de TSH.
Patogênese:
As mutações somáticas da via de sinalização do receptor de TSH são encontradas nos adenomas tóxicos, 
assim como no bócio multinodular tóxico.
As mutações de ganho de função em um dos dois componentes 
desse sistema de sinalização – mais frequentemente, o próprio gene codificador do receptor de TSH (TSHR) 
ou na subunidade-α de Gs (GNAS) – fazem com que as células foliculares secretem o hormônio tireoidiano 
independentemente da estimulação de TSH (“autonomia tireoidiana”). Isso leva a sintomas de 
hipertireoidismo e produz um nódulo tireoidiano “quente” na imagem.
Em geral, as mutações na via de sinalização do receptor de TSH estão presentes em pouco mais da metade 
dos nódulos tireoidianos tóxicos. De forma notável, as mutações em TSHR ou GNAS são raras nos 
carcinomas foliculares, portanto os adenomas tóxicos e o bócio multinodular tóxico não parecem ser 
precursores de malignidade.
A minoria (< 20%) dos adenomas foliculares não funcionantes apresenta mutações de RAS ou PIK3CA, que 
codifica a subunidade da PI-3-cinase, ou carrega um gene fusionado PAX8-PPARG, todos representando 
alterações genéticas compartilhadas com os carcinomas foliculares.
Morfologia
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O adenoma tireoidiano típico é uma lesão solitária, esférica e encapsulada, a qual é bem demarcada do 
parênquima tireoidiano circundante por uma cápsula bem definida, completa e íntegra). Essas características 
são importantes para se estabelecer a distinção dos bócios multinodulares, os quais contêm múltiplos 
nódulos mesmo em pacientes que, clinicamente, apresentam um nódulo dominante solitário.
Os adenomas foliculares têm, em média, cerca de 3 cm de diâmetro, embora alguns sejam muito maiores (≥ 
10 cm em diâmetro). Em peças recém-ressecadas, o adenoma se projeta da superfície lesada e comprime a 
tireoide adjacente. Acor varia de branco-acinzentado a vermelho-pardacento, dependendo da celularidade do 
adenoma e de seu conteúdo coloidal. Áreas de hemorragia, fibrose, calcificação e mudanças císticas, 
similares às 
encontradas nos bócios multinodulares, são comuns nos adenomas foliculares, particularmente em lesões 
maiores.
O marco de todos os adenomas foliculares é a presença de uma cápsula bem formada, completa e íntegra 
circundando o tumor. Uma avaliação cuidadosa da integridade da cápsula é, portanto, crítica na distinção dos 
adenomas foliculares dos carcinomas foliculares, os quais demonstram uma invasão capsular e/ou vascular. 
Atividade mitótica intensiva, necrose e alta celularidade também justificam uma inspeção cuidadosa para 
excluir a possibilidade de carcinoma folicular e a variante folicular do carcinoma papilífero.
Aspectos Clínicas:
Muitos adenomas foliculares se apresentam como massas indolores unilaterais, que são descobertas durante 
um exame físico de rotina. Grandes massas podem produzir sintomas locais, como, por exemplo, dificuldade 
de engolir. 
Os adenomas não funcionantes captam menos iodo radioativo do que o parênquima tireoidiano normal. 
No mapeamento de radionuclídeos, portanto, os adenomas não funcionantes aparecem como nódulos frios 
em relação ao tecido tireoidiano adjacente. No entanto, cerca de 10% dos nódulos frios são malignos. Outras 
técnicas adotadas na avaliação de adenomas suspeitos são ultrassonografia e biópsia por aspiração com 
agulha fina.
Devido à necessidade de se avaliar a integridade capsular, o diagnóstico definitivo do adenoma somente 
pode ser feito após um exame histológico cuidadoso da amostra ressecada. Os supostos adenomas da 
tireoide são, portanto, cirurgicamente removidos para excluir malignidade. Adenomas foliculares não 
apresentam recorrência ou metástase e têm um prognóstico excelente.
Carcinomas:
Epidemiologia: 
Os carcinomas da tireoide têm incidência relativamente incomum nos Estados Unidos, sendo responsáveis 
por cerca de 1,5% de todos os cânceres. Tem-se observado predominância feminina entre os pacientes que 
desenvolveram carcinoma tireoidiano no início ou no meio da vida adulta. Em contraste, casos que se 
apresentam na infância e tardiamente na vida adulta são distribuídos igualmente entre homens e mulheres. 
Os principais subtipos de carcinoma tireoidiano e suas frequências relativas são:
• Carcinoma papilífero (> 85% dos casos). 
• Carcinoma folicular (5% a 15% dos casos). 
• Carcinoma anaplásico (indiferenciado) (< 5% dos casos). 
• Carcinoma medular (5% dos casos).
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A maioria dos carcinomas tireoidianos (exceto os medulares) deriva do epitélio folicular tireoidiano, e a 
maioria é formada por lesões bem definidas. Devido àscaracterísticas clínicas, biológicas e moleculares 
únicas associadas a cada variante do carcinoma de tireoide, esses subtipos são descritos em separado. 
Começamos com a discussão da patogênese.
Patogênese:
Fatores Genéticos: Eventos genéticos distintos estão envolvidos na patogênese das quatro principais 
variantes histológicas de câncer 
tireoidiano. Como já assinalado, os carcinomas medulares não surgem do epitélio folicular. As alterações 
genéticas nas três neoplasias malignas derivadas das células foliculares ocorrem nas vias de sinalização do 
receptor do fator de crescimento. Lembre-se de que, em células normais, essas vias são transitoriamente 
ativadas pela ligação de fatores de crescimento ligantes solúveis ao domínio extracelular do receptor tirosina-
cinase, o que resulta em autofosforilação do domínio citoplasmático do receptor. Isso, por sua vez, aciona 
eventos que resultam em ativação de RAS e dois braços de sinalização da cadeia que envolvem cinase de 
MAP (MAPK) e PI-3-cinase (PI3K). Nos carcinomas tireoidianos, assim como em muitos cânceres (Cap. 7), 
as mutações de ganho de função em componentes dessas vias levam à ativação permanente, gerando 
proliferação celular excessiva e aumento da sobrevivência das células.
Fatores Ambientais: O maior fator de risco predisponente para o câncer tireoidiano é a exposição à radiação 
ionizante, particularmente durante as primeiras duas décadas de vida. Nesse sentido, há aumento 
significativo na incidência de carcinomas 
papilíferos entre crianças expostas a radiação ionizante após o desastre nuclear de Chernobyl, em 1986. A 
deficiência de iodo na alimentação (e, por extensão, sua associação com o bócio) está ligada à alta 
frequência de carcinomas foliculares.
1. Carcinomas papilíferos:
Epidemiologia:
Os carcinomas papilíferos são a forma mais comum de câncer tireoidiano, mostrando-se responsáveis por 
aproximadamente 85% das malignidades tireoidianas primárias nos Estados Unidos.
Ocorrem ao longo de toda a vida, embora tenham incidência maior na faixa etária de 25 a 50 anos, sendo 
responsáveis pela maior parte dos carcinomas associados à exposição prévia à radiação ionizante. O 
diagnóstico de carcinoma papilífero tem aumentado significativamente nos últimos trinta anos, parcialmente 
devido ao reconhecimento das variantes foliculares (ver adiante) que eram equivocadamente classificadas no 
passado.
Morfologia: 
Carcinomas papilíferos podem ser solitários ou multifocais. Alguns tumores podem estar bem circunscritos e 
até mesmo encapsulados; outros podem infiltrar-se no parênquima adjacente com margens mal definidas. Os 
tumores podem conter áreas de fibrose e calcificação, e são frequentemente císticos. Algumas vezes, a 
superfície de corte revela focos papilares que apontam para o diagnóstico. 
As características microscópicas das neoplasias papilíferas incluem o seguinte:
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Carcinomas papilares podem conter papilas ramificadas com um eixo fibrovascular coberto por uma ou 
múltiplas camadas de células epiteliais cuboides. Na maioria das neoplasias, o epitélio que recobre as 
papilas consiste em células bem diferenciadas, uniformes e cuboides, mas, no outro extremo, estão 
aquelas com epitélio relativamente anaplásico, que mostram uma variação considerável na morfologia 
celular e nuclear. Quando presentes, as papilas do carcinoma papilífero diferem daquelas vistas nas 
áreas de hiperplasia, por serem mais complexas e apresentarem eixos fibrovasculares densos. 
• Os núcleos das células do carcinoma papilífero contêm uma cromatina finamente dispersa, o que 
confere uma aparência opticamente clara ou vazia, dando origem à designação de núcleo de vidro fosco 
ou olho da órfã Annie. Além disso, as invaginações do citoplasma podem conferir uma aparência de 
inclusões intranucleares (“pseudoinclusões”) ou sulcos intranucleares. O diagnóstico de carcinoma 
papilífero pode ser feito com base nessas características nucleares, mesmo na ausência da arquitetura 
papilar. 
• Estruturas concentricamente calcificadas, denominadas de corpos de psamomas, estão frequentemente 
presentes, em geral nos núcleos das papilas. Essas estruturas raramente são encontradas nos 
carcinomas foliculares e medulares e, portanto, quando presentes no material aspirado por agulha fina, 
são uma forte indicação de que a lesão é um carcinoma papilífero. 
• Focos de invasão linfática pelo tumor estão frequentemente presentes, mas o envolvimento de vasos 
sanguíneos é relativamente raro, em especial nas lesões menores. Metástases para os linfonodos 
cervicais adjacentes ocorrem em mais da metade dos casos.
Curso Clínico:
A maioria dos carcinomas papilares convencionais se apresenta como nódulos tireoidianos assintomáticos, 
mas a primeira manifestação pode ser uma massa em um linfonodo cervical. 
A presença de metástases em linfonodos cervicais isoladas não parece ter influência significativa no 
prognóstico, que, em geral, é bom. 
A maioria são nódulos únicos que se movem livremente com a gl. tireóide durante a deglutição e não se 
distinguem, ao exame, de nódulos benignos.
Rouquidão, disfagia, tosse e dispineia sugerem doença avançada.
Em uma minoria de pacientes, as metástases hematogênicas estão presentes no momento do diagnóstico, 
mais comumente no pulmão.
Uma variedade de testes diagnósticos tem sido empregada para ajudar a separar os nódulos tireoidianos 
benignos dos malignos, incluindo mapeamento de radionuclídeo e aspiração com agulha fina. Os carcinomas 
papilíferos são massas frias na cintilografia. Amelhora na análise citológica tem feito da citologia por 
aspiração 
com agulha fina um teste confiável para se estabelecer a distinção entre os nódulos benignos e malignos. As 
características nucleares são, com frequência, satisfatoriamente demonstráveis nas amostras da aspiração.
Os cânceres tireoidianos papilíferos têm excelente prognóstico, com uma taxa de sobrevivência de dez anos 
em mais de 95% dos casos. Entre 5% e 20% dos pacientes têm recorrências locais ou regionais, e 10% a 
15% apresentam metástases distantes. O prognóstico de alguém com câncer tireoidiano papilífero depende 
de diversos fatores, incluindo idade (em geral, o prognóstico é menos favorável entre pacientes com mais de 
40 anos), presença de extensão extratireoidiana e de metástases a distância (estágio).
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2. Carcinoma Folicular
Epidemiologia:
São responsáveis por 5% a 15% dos cânceres primários da tireoide, porém são mais freqüentes em áreas 
com deficiência de iodo na dieta, onde constituem de 25% a 40% dos casos de câncer de tireoide. São mais 
comuns em mulheres (3:1) e se apresentam mais frequentes em idades mais avançadas do que os 
carcinomas papilíferos, com pico de incidência entre os 40 e os 60 anos.
Morfologia:
São nódulos únicos que podem ser bem circunscritos ou amplamente invasivos. Às vezes, é difícil distinguir 
as lesões bem circunscritas dos adenomas folicuares por exame macroscópico.
As lesões maiores podem penetrar a cápsula e se infiltrar muito além da cápsula tireoidiana até o tecido 
cervical adjacente. Essas lesões se apresentam, aos cortes, nos tons de cinza, pardo ou 
rosado, podendo ser um pouco translúcidas devido à presença de grandes folículos repletos de coloides. 
Mudanças degenerativas, como fibrose central e focos de calcificação, algumas vezes estão presentes.
Microscopicamente, a maioria dos carcinomas foliculares é composta de células regularmente uniformes que 
formam pequenos folículos contendo coloide, que se assemelham muito à tireoide normal. Em outros casos, 
a diferenciação folicular pode estar menos aparente, com a presença eventual de ninhos ou lençóis de 
células sem coloide. 
Ocasionalmente, alguns tumores são compostos por células com citoplasma granular e eosinófilo abundante 
(célula de Hürthle ou variante oncocítica do carcinoma folicular). Qualquer que seja o padrão,os núcleos não 
apresentam as características típicas de carcinoma papilífero, e os corpos de psamomas não estão 
presentes. Embora as características nucleares (núcleos opticamente claros, ranhuras nucleares) sejam úteis 
na distinção das neoplasias papilíferas das foliculares, não há nenhuma diferença citológica confiável entre 
os adenomas foliculares e os carcinomas foliculares minimamente invasivos. 
Para estabelecer essa distinção, é necessário haver amostragem histológica extensa da interface tumor-
cápsula-tireoide para excluir 
invasão capsular e/ou vascular. O critério para invasão vascular é aplicável somente a vasos capsulares e 
espaços vasculares além da cápsula; a presença de êmbolos tumorais nos vasos sanguíneos 
intratumorais tem pouca significância prognóstica. Diferentemente do que ocorre nos cânceres papilíferos, a 
disseminação linfática é incomum nos cânceres foliculares.
Contrariamente ao que se vê nos cânceres foliculares minimamente invasivos, o diagnóstico do carcinoma é 
óbvio em carcinomas foliculares amplamente invasivos, os quais infiltram o parênquima da tireoide e os 
tecidos moles extratireoidianos. Histologicamente, esses cânceres tendem a apresentar uma proporção maior 
de 
padrões de crescimento trabecular ou sólido, menos evidência de diferenciação folicular e atividade mitótica 
aumentada.
Curso Clínico:
Os carcinomas foliculares se apresentam como nódulos indolores que aumentam lentamente. Com mais 
frequência, são nódulos frios nas cintilografias, embora raras lesões mais bem diferenciadas possam ser 
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hiperfuncionantes, captar iodo radioativo e parecer quentes nas cintilografias. Os carcinomas foliculares têm 
uma 
pequena propensão para invadir os linfáticos; os linfonodos regionais estão raramente envolvidos, mas a 
disseminação vascular (hematogênica) é comum, com metástases para ossos, pulmões, fígado e outros 
locais.
O prognóstico depende amplamente da extensão da invasão e do estágio de apresentação. Com frequência, 
carcinomas foliculares amplamente invasivos se apresentam com metástases sistêmicas, e até metade dos 
pacientes afetados sucumbe à doença em dez anos. Esse é um contraste perfeito com os carcinomas 
foliculares 
minimamente invasivos, nos quais a taxa de sobrevivência de dez anos é superior a 90%. 
A maioria dos carcinomas foliculares é tratada com tireoidectomia total seguida pela administração de iodo 
radioativo, que pode 
ser usado para identificar metástases e remover as lesões. Além disso, como qualquer carcinoma residual 
pode responder ao estímulo do TSH, em geral os pacientes são tratados com hormônio tireoidiano após a 
cirurgia, a fim de suprimir o nível de TSH endógeno. Os níveis de tireoglobulina sérica são usados para 
monitorar a recorrência do tumor, tendo em vista que esse produto é quase indetectável em um paciente que 
esteja livre da doença.
3. Carcinoma Anaplásico (indiferenciado) 
Epidemiologia: 
Os carcinomas anaplásicos consistem em tumores indiferenciados do epitélio folicular tireoidiano, sendo 
responsáveis por menos de 5% dos tumores tireoidianos. São agressivos, com taxa de mortalidade próxima 
de 100%. Pacientes com carcinoma anaplásico são mais velhos do que os portadores de outros tipos de 
cânceres tireoidianos, com idade média de 65 anos. Aproximadamente um quarto dos pacientes com 
carcinomas 
tireoidianos anaplásicos apresenta um histórico de carcinoma tireoidiano bem diferenciado, e outro quarto 
abriga tumor bem diferenciado concomitante na amostra ressecada.
Morfologia:
Sob o aspecto microscópico, essas neoplasias são compostas de células altamente anaplásicas, com 
morfologia variável, incluindo: (1) células gigantes pleomórficas, inclusive células gigantes ocasionais, 
semelhantes a osteoclastos; (2) células fusiformes com aparência sarcomatosa; e (3) células gigantes e 
fusiformes misturadas.
Focos de diferenciação papilífera ou folicular podem estar presentes em alguns tumores, sugerindo origem 
em carcinoma bem diferenciado. As células neoplásicas expressam marcadores epiteliais como a 
citoqueratina, mas, em geral, são negativas para marcadores de diferenciação tireoidiana, como a 
tireoglobulina.
Curso Clínico:
Os carcinomas anaplásicos costumam apresentar-se como massas volumosas no pescoço que aumentam 
rapidamente. Na maioria dos casos, a doença já se espalhou além da cápsula tireoidiana para as estruturas 
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do pescoço ou passou por metástase para os pulmões no momento da apresentação. Sintomas relacionados 
com compressão e invasão, como dispneia, disfagia, rouquidão e tosse, são comuns. Não há terapias 
efetivas, e a doença é quase uniformemente fatal. Embora as metástases para locais distantes sejam 
comuns, na maioria dos casos a morte ocorre em menos de 1 ano, como resultado do crescimento agressivo 
e do comprometimento das estruturas vitais no pescoço.
4. Carcinoma Medular
Os carcinomas medulares da tireoide consistem em neoplasias neuroendócrinas derivadas de células 
parafoliculares, ou células C, da tireoide, e são responsáveis por aproximadamente 5% das neoplasias 
tireoidianas. Os carcinomas medulares, similares às células C normais, secretam calcitonina, cuja medição 
desempenha importante papel no diagnóstico e no acompanhamento pós-operatório dos pacientes. Em 
alguns casos, as células tumorais produzem outros hormônios polipeptídicos, como serotonina, ACTH e 
peptídeo intestinal vasoativo (VIP). Cerca de 70% dos tumores surgem esporadicamente. Os demais ocorrem 
na condição 
da síndrome de MEN 2Ae 2B ou como tumores familiares sem uma síndrome de MEN associada (carcinoma 
tireoidiano medular familiar, ou CTMF; ver “Síndromes Neoplásicas Endócrinas Múltiplas”). Lembre-se de que 
as mutações pontuais ativadoras no proto-oncogene RET desempenham importante papel no 
desenvolvimento tanto dos carcinomas medulares esporádicos quanto dos familiares. Casos associados aos 
tipos de MEN 2Ae 2B 
ocorrem em pacientes mais jovens, podendo surgir na primeira década de vida. Em contraste, os carcinomas 
medulares esporádicos, assim como os familiares, são lesões da fase adulta, com pico de incidência aos 40 
ou 50 anos.
Morfologia:
Os carcinomas tireoidianos medulares esporádicos se apresentam como nódulos solitários. Em contraste, a 
bilateralidade e a multicentricidade são comuns em casos familiares. Lesões maiores 
frequentemente contêm áreas de necrose e hemorragia, e podem estender-se através da cápsula da tireoide. 
O tecido tumoral é firme, pálido, de acinzentado a pardo e infiltrativo. Pode haver focos de hemorragia e 
necrose nas lesões maiores.
Microscopicamente, os carcinomas medulares são compostos de células poligonais fusiformes, as quais 
podem formar ninhos, trabéculas e mesmo folículos. Células pequenas mas anaplásicas estão presentes em 
alguns tumores e podem ser o tipo celular predominante. 
Os depósitos amiloides acelulares, derivados dos polipeptídeos calcitonina alterados, estão presentes no 
estroma adjacente em muitos casos. A calcitonina é facilmente demonstrável no citoplasma das células 
tumorais, assim como no estroma amiloide, por métodos imunoistoquímicos. Como ocorre em todos os 
tumores neuroendócrinos, a microscopia eletrônica revela um número variável de grânulos elétron densos, 
envoltos por membrana no citoplasma das células neoplásicas. Uma das características dos cânceres 
medulares familiares é a presença de hiperplasia multicêntrica de célula C no parênquima tireoidiano 
circundante, uma característica geralmente ausente nas lesões esporádicas e que se acredita ser uma lesão 
precursora em casos familiares. Assim, a presença de múltiplos grupos proeminentes de células C 
espalhadas através do parênquima deve aumentar a suspeição de predisposição hereditária, mesmo que a 
história familiar não esteja presente.
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CursoClínico:
Os casos esporádicos de carcinoma medular chamam a atenção médica mais frequentemente como uma 
massa no pescoço, algumas vezes associada a disfagia ou rouquidão. Em alguns casos, as manifestações 
iniciais são aquelas da síndrome paraneoplásica, causada pela secreção de um hormônio peptídico (p. ex., 
diarreia decorrente da secreção de VIP ou síndrome de Cushing decorrente do ACTH). De forma notável, a 
hipocalcemia não é uma característica proeminente, a despeito da presença de níveis elevados de 
calcitonina. Além da calcitonina circulante, a secreção do antígeno carcinoembrionário pelas células 
neoplásicas é um biomarcador, especialmente para avaliação pré-cirúrgica da carga tumoral e em tumores 
negativos para a calcitonina.
Os pacientes com síndromes familiares podem chamar a atenção por causa dos sintomas localizados na 
tireoide ou como resultado de neoplasias endócrinas em outros órgãos (p. ex., glândulas adrenais ou 
paratireoides). Em geral, os carcinomas medulares que surgem no contexto de MEN2B são mais agressivos 
e metastatizam com mais frequência do que aqueles que ocorrem em pacientes com tumores esporádicos, 
MEN-2Aou CTMF. Como será discutido adiante, todos os pacientes assintomáticos com MEN-2 que 
carregarem mutações em RET são candidatos à tireoidectomia profilática o mais cedo possível, a fim de se 
proteger contra o inevitável desenvolvimento dos carcinomas medulares, o maior fator de risco para um 
resultado negativo nessas famílias. 
Algumas vezes, o único achado histológico na tireoide ressecada de carreadores assintomáticos é a 
presença de hiperplasia das células C ou pequenos (<1 cm) carcinomas “micromedulares”. Recentemente, 
diversos inibidores de pequenas moléculas da tirosino-cinase RET foram desenvolvidos e estão sendo 
testados em indivíduos com carcinoma medular.
MEDICINA INTERNA:
Tratamentos:
Cirurgia do CA de tireoide bem diferenciado (são o papilífero e o folicular)
Todos os cânceres de tireoide bem diferenciados de > 1 cm (T1b ou mais) devem ser submetidos a excisão 
cirúrgica, embora a vigilância ativa possa ser uma opção para os pequenos cânceres de tireoide 
micropapilíferos intratireoidianos (T1a) sem metástases. Além da retirada da lesão primária, a cirurgia 
possibilita o estabelecimento de um diagnóstico histológico acurado e estadiamento. 
Como não há evidências convincentes de que a cirurgia de tireoide bilateral possa melhorar a sobrevida, o 
procedimento cirúrgico inicial pode ser unilateral (lobectomia) ou bilateral (tireoidectomia quase total) para 
pacientes com cânceres intratireoidianos de > 1 cm e < 4 cm (tumores T1b e T2) na ausência de doença 
metastática. Para pacientes com alto risco de recorrência, a cirurgia bilateral possibilita a administração de 
iodo radioativo para ablação de remanescente e tratamento potencial das metástases com alta afinidade pelo 
iodo, quando indicado, bem como monitoramento dos níveis séricos de Tg. 
Por conseguinte, a tireoidectomia quase total é apropriada para tumores de > 4 cm ou na presença de 
metástases ou evidências clínicas de invasão extratireoidiana. Além disso, para pacientes que apresentam 
tumor de alto risco após lobectomia, com base nas características patológicas agressivas (p. ex., invasão 
vascular ou subtipo menos diferenciados), deve-se efetuar uma cirurgia complementar. As taxas de 
complicações cirúrgicas são aceitavelmente baixas se o cirurgião tiver grande experiência no procedimento. 
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Deve-se efetuar uma ultrassonografia pré-operatória em todos os pacientes, de modo a avaliar os 
compartimentos de linfonodos cervicais central e laterais para suspeita de adenopatia, que, quando presente, 
deve ser submetida a AAF e removida, como indicado, na cirurgia.
Terapia de supressão de TSH
Levando em conta que a maioria dos tumores ainda responde ao TSH, a supressão desse hormônio com 
levotiroxina constitui uma base do tratamento do câncer de tireoide. Embora a supressão do TSH proporcione 
um benefício terapêutico, não foram conduzidos estudos prospectivos capazes de definir o nível ideal de 
supressão do TSH. O grau de supressão do TSH deve ser individualizado com base no risco de recorrência 
do paciente. Deve ser ajustado com o passar do tempo, à medida que os exames de sangue e de imagem de 
vigilância confirmam ausência de doença ou, de modo alternativo, indicam a possibilidade de câncer 
residual/recorrente. Para pacientes com baixo risco de recorrência, o TSH deve ser mantido no limite normal 
inferior (0,5-2,0 mUI/L). Para pacientes com risco intermediário ou alto de recorrência, os níveis de TSH 
devem ser mantidos em 0,1 a 0,5 mUI/L e < 0,1 mUI/L, respectivamente, se não houver nenhuma 
contraindicação forte para a tireotoxicose leve. Os níveis de TSH devem ser de < 0,1 mUI/L para pacientes 
com doença metastática conhecida.
Tratamento com Iodo Radioativo:
Após tireoidectomia quase total, < 1 g de tecido tireoidiano permanece no leito da glândula tireoide. A 
radioablação pós-cirúrgica da tireoide remanescente elimina a tireoide normal residual, facilitando o uso das 
determinações de Tg. Além disso, o câncer de tireoide bem diferenciado frequentemente incorpora o iodo 
radioativo, embora de maneira menos eficiente do que as células foliculares normais da tireoide. A captação 
do iodo radioativo é determinada principalmente pela expressão do NIS e estimulada pelo TSH, exigindo a 
expressão do TSH-R. O tempo de retenção para a radioatividade é influenciado pelo grau em que o tumor 
conserva as funções diferenciadas, como retenção e organificação do iodeto. Em consequência, para 
pacientes com maior risco de recorrência e para aqueles com doença metastática a distância conhecida, a 
terapia com I131 pode desempenhar um papel adjuvante e tratar potencialmente as células tumorais 
residuais.
Indicações Nem todos os pacientes beneficiam-se da terapia com iodo radioativo. Nem as taxas de 
recorrência nem as de sobrevida melhoram em pacientes no estágio I com tumores T1 (≤ 2 cm) limitados à 
tireoide. Não foi demonstrado nenhum benefício para tumores maiores (> 2 cm, porém < 4 cm) de baixo risco, 
como câncer folicular minimamente invasivo ou CPT encapsulado da variante folicular. Entretanto, nos 
pacientes de maior risco (com tumores mais volumosos, variantes mais agressivas de câncer papilífero, 
invasão vascular tumoral, invasão extratireoidiana, presença de metástases de grande volume em 
linfonodos), o iodo radioativo reduz as recorrências e pode aumentar a sobrevida de pacientes idosos.
Tratamento e ablação da tireoide com I131 Conforme mencionado anteriormente, a decisão quanto ao uso 
do I131 para ablação da tireoide deve ser coordenada com a abordagem cirúrgica, visto que a radioablação é 
muito mais efetiva quando existe uma quantidade mínima de tecido tireoidiano normal remanescente. O iodo 
radioativo é administrado após depleção de iodo (o paciente segue uma dieta pobre em iodo durante 1-2 
semanas) e na presença de níveis séricos elevados de TSH para estimular a captação do isótopo tanto na 
tireoide remanescente quanto potencialmente em qualquer tumor residual. Para obter níveis séricos elevados 
de TSH, existem duas abordagens. Pode-se suspender o hormônio tireoidiano, de modo que ocorra secreção 
Fatores Carcinogênicos e Biologia Tumoral dos Cânceres da Tireoide 11
endógena de TSH, e, de modo ideal, o nível sérico de TSH deve ser de > 25 mUI/L por ocasião da terapia 
com I131. Uma estratégia típica consiste em tratar o paciente durante várias semanas no pós-operatório com 
liotironina (25 μg, 1 ou 2 vezes/dia), seguida de suspensão do hormônio tireoidiano por duas semanas. De 
modo alternativo, administra-se TSH humano recombinante (rhTSH) em duas injeções consecutivas diárias 
(0,9 mg), com administração do I131 24 horas após a segunda injeção. O paciente pode continuar tomando 
levotiroxina e permanecer eutireoidiano. Ambas as abordagens têm sucesso igual na ablaçãodo 
remanescente.
Uma dose de I131 para cintilografia pré-tratamento (em geral, 111-185 MBq [3-5 mCi]) ou de I123 (74 MBq [2 
mCi]) pode revelar a quantidade de tecido residual e proporcionar uma orientação sobre a dose necessária 
para conseguir a ablação. Todavia, devido a preocupações acerca do “atordoamento” radioativo que 
compromete o tratamento subsequente, existe uma tendência a evitar a cintilografia pré-tratamento com 
I131 e a utilizar o I123 ou proceder diretamente à ablação, a não ser que haja suspeita de que a quantidade 
de tecido residual irá alterar a terapia ou que exista doença metastática a distância. Nos Estados Unidos, 
doses ambulatoriais de até 6.475 MBq (175 mCi) podem ser administradas na maioria dos centros. A dose 
administrada depende da indicação para tratamento, com administração de doses menores de 1.100 MBq 
(30 mCi) para ablação do remanescente, porém com doses mais altas de até 5.500 MBq (150 mCi) usadas 
como terapia adjuvante se houver suspeita ou presença de doença residual. Uma cintilografia de corpo inteiro
(CCI) após tratamento com iodo radioativo é realizada para confirmar a captação de I131 no remanescente e 
para identificar a possível presença de doença metastática.
Avaliação para vigilância A tireoglobulina sérica é um marcador sensível do câncer de tireoide 
residual/recorrente após ablação do tecido tireóideo residual pós-cirúrgico. Todavia, os ensaios mais recentes 
para Tg apresentam uma sensibilidade funcional de até 0,1 ng/mL, em comparação com ensaios mais 
antigos, cuja sensibilidade funcional era de 1 a 2 ng/mL, reduzindo, assim, o número de pacientes com níveis 
séricos de Tg efetivamente indetectáveis. Como a maioria das recorrências de câncer papilífero de tireoide 
ocorre nos linfonodos cervicais, deve-se realizar uma ultrassonografia cervical cerca de 6 meses após a 
ablação da tireoide; a ultrassonografia demonstrou ser mais sensível do que a cintilografia de corpo inteiro 
nessa situação.
Nos pacientes de baixo risco que não apresentam nenhuma evidência clínica de doença residual após 
ablação, com ultrassonografia cervical negativa e nível basal de Tg < 0,2 ng/mL com o uso de levotiroxina, o 
risco de recorrência estrutural é de < 3% em 5 anos, e a frequência de exames de acompanhamento pode 
ser reduzida a uma determinação anual dos níveis de TSH e Tg, com ultrassonografia apenas periódica.
O uso da CCI é reservado para pacientes com metástases conhecidas com alta afinidade pelo iodo ou para 
aqueles com níveis séricos elevados de tireoglobulina e imagem negativa na ultrassonografia, TC do tórax, 
imagem de corte transversal do pescoço e tomografia por emissão de pósitrons (PET) que podem necessitar 
de terapia adicional com I131.
Além do iodo radioativo, a radioterapia externa também é utilizada para o tratamento da doença cervical 
residual macroscópica ou lesões metastáticas específicas, particularmente quando causam dor óssea ou 
ameaçam provocar lesão neurológica (p. ex., metástases vertebrais).
Novas terapias potenciais: Os inibidores da cinase estão sendo explorados como meio de atingir vias que 
são comprovadamente ativas no câncer de tireoide, incluindo as vias de RAS, BRAF, receptor do fator de 
crescimento epidérmico (EGFR), receptor do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGFR) e da 
angiogênese. Um ensaio clínico controlado e randomizado multicêntrico do inibidor de múltiplas cinases, o 
sorafenibe, em 417 pacientes com câncer de tireoide metastático progressivo relatou um aumento de duas 
Fatores Carcinogênicos e Biologia Tumoral dos Cânceres da Tireoide 12
vezes no tempo de sobrevida sem progressão para 10,8 meses no grupo de tratamento, em comparação 
com o grupo placebo. Ensaios clínicos em andamento estão explorando se os protocolos de diferenciação 
com inibidores da cinase ou outras abordagens podem aumentar a captação e a eficácia do iodo radioativo.
Abordagem ao paciente: exames complementares
A maioria dos pacientes com nódulos da tireoide possui provas de função tireoidiana normais. Não obstante, 
a função da tireoide deve ser avaliada pela dosagem de TSH, que pode estar suprimido por um ou mais 
nódulos de funcionamento autonômico. Se o TSH estiver suprimido, será indicada uma cintilografia com 
radionuclídeos para determinar se o nódulo identificado é “quente”, já que as lesões com maior captação 
quase nunca são malignas, e a biópsia por AAF torna-se desnecessária. 
Caso contrário, a próxima etapa na avaliação consiste na realização de ultrassonografia de tireoide por 
três motivos: (1) a ultrassonografia irá confirmar se o nódulo palpável é, de fato, um nódulo. Cerca de 15% 
dos nódulos “palpáveis” não são confirmados no exame de imagem, e, por conseguinte, não há necessidade 
de nenhuma avaliação adicional. (2) A ultrassonografia irá definir se existem nódulos não palpáveis 
adicionais para os quais a AAF pode ser recomendada, com base nas características e tamanho na imagem. 
(3) A ultrassonografia irá caracterizar os aspectos do nódulo na imagem, que, junto com o tamanho do 
nódulo, facilitam a tomada de decisão quanto à necessidade de AAF. Numerosos estudos demonstraram 
estimativas de risco consistentes para o câncer de tireoide, baseadas em determinados padrões 
ultrassonográficos. Por exemplo, um nódulo espongiforme tem < 3% de probabilidade de ser um câncer, e a 
observação, mais do que a AAF, é razoável, enquanto 10 a 20% dos nódulos hipoecóicos sólidos com 
margens lisas são malignos, e recomenda-se a AAF com ponto de corte de tamanho de 1 cm.
As diretrizes baseadas em evidências da American Thyroid Association (ATA) e da American Association of 
Clinical Endocrinologists fornecem recomendações para a biópsia AAF de nódulos, com base nos padrões 
ultrassonográficos e nos pontos de corte de tamanho, com menores pontos de corte de tamanho para 
nódulos com padrões mais suspeitos na ultrassonografia. Com base nos dados de prevalência e no 
comportamento geralmente indolente dos pequenos cânceres de tireoide de < 1 cm, as diretrizes da ATA de 
2015 não recomendam o uso da AAF para qualquer nódulo de < 1 cm, a não ser que se verifique a presença 
de linfonodos cervicais metastáticos.
A biópsia com AAF, realizada de modo ideal com orientação ultrassonográfica, é o melhor exame 
complementar quando realizada por médicos com experiência no procedimento e quando os resultados são 
interpretados por citopatologistas experientes. A técnica é particularmente útil para identificar o câncer 
papilífero de tireoide (CPT). Todavia, a distinção entre lesões foliculares benignas e malignas frequentemente 
não é possível quando se utiliza apenas a citologia, devido à ausência de aspectos nucleares característicos 
no carcinoma folicular. 
Em vários estudos de grande porte, as biópsias com AAF produziram os seguintes diagnósticos citológicos: 
65% benignos, 5% malignos ou com suspeita de neoplasia maligna, 10% não diagnósticos ou fornecendo 
uma quantidade insuficiente de material para estabelecer o diagnóstico e 20% indeterminados. Hoje, o 
sistema Bethesda é bastante usado para proporcionar uma terminologia mais uniforme para relatar os 
resultados de citologia da AAF dos nódulos tireoidianos. 
Especificamente, o sistema Bethesda subclassificou as amostras de citologia previamente categorizadas 
como indeterminadas em três categorias: atipia ou lesão folicular de significado indeterminado (ASI/LFSI), 
neoplasia folicular e suspeita de neoplasia maligna.
Fatores Carcinogênicos e Biologia Tumoral dos Cânceres da Tireoide 13
Os resultados de citologia que indicam neoplasia maligna exigem cirurgia após a realização de 
ultrassonografia pré-operatória para avaliação dos linfonodos cervicais. Com mais frequência, as amostras de 
citologia não diagnósticas resultam de lesões císticas, mas também podem ocorrer em nódulos fibrosos de 
longa duração. A AAF guiada por ultrassonografia está indicada quando há necessidade de repetir a AAF. A 
repetição da AAF produz uma citologia diagnóstica em cercade 50% dos casos. Os nódulos benignos podem 
ser monitorados por meio de ultrassonografia quanto ao crescimento, e pode-se considerar repetir a AAF se 
houver aumento do nódulo. O uso de levotiroxina para suprimir o nível sérico de TSH não é efetivo para 
reduzir os nódulos em populações suficientes em iodo, de modo que a levotiroxina não deve ser usada. As 
três novas classificações citológicas introduzidas pelo sistema Bethesda estão associadas a diferentes riscos 
de neoplasia maligna. Para nódulos com suspeita de neoplasia maligna na citologia, recomenda-se a cirurgia 
após ultrassonografia para avaliação dos linfonodos cervicais. As opções a serem discutidas com o paciente 
incluem a lobectomia versus tireoidectomia total.
Por outro lado, os nódulos com resultados de ASI/LFSI e neoplasia folicular na citologia são, em sua maioria, 
benignos; apenas 10 a 30% são malignos. A abordagem tradicional para esses pacientes consiste em 
lobectomia diagnóstica para diagnóstico histopatológico. Por conseguinte, até 85% dos pacientes são 
submetidos a cirurgia para nódulos benignos. Um novo teste molecular de alta sensibilidade (cerca de 90%), 
que utiliza a tecnologia de perfil de expressão gênica, pode reduzir a realização de cirurgia desnecessária 
nesses dois grupos de pacientes. Em um ensaio clínico multicêntrico de mais de 265 nódulos desse tipo, um 
teste de classificação de expressão gênica negativo reduziu o risco de neoplasia para cerca de 6%, levando 
a recomendações clínicas para acompanhamento em vez de cirurgia. Além disso, com base nos resultados 
do sequenciamento de nova geração, os painéis diagnósticos moleculares, que incluem mutações pontuais, 
pequenas inserções/deleções e fusões de genes, estão sendo atualmente investigados com duas metas: (1) 
a identificação e estratificação de risco dos cânceres de tireoide, com base em um resultado positivo; (2) a 
redução do risco de câncer para um nível aceitável por meio de vigilância não cirúrgica, com base em um 
resultado negativo.
A avaliação de um nódulo da tireoide é estressante para a maioria dos pacientes. Esses pacientes ficam 
preocupados com a possibilidade de câncer de tireoide, uma preocupação que pode ou não ser verbalizada. 
Por isso, é útil rever a abordagem diagnóstica e tranquilizar os pacientes quando não se identifica nenhuma 
neoplasia maligna. Quando é identificada uma lesão suspeita ou câncer de tireoide, o prognóstico em geral 
favorável e as opções terapêuticas disponíveis podem ser tranquilizadoras.
2- Conhecer os fatores carcinogênicos das neoplasias da tireoide 
Robbins
exposição a radiação!
Fatores Carcinogênicos e Biologia Tumoral dos Cânceres da Tireoide 14
Radiação: Os estudos iniciais da patogênese do câncer de tireoide concentraram-se no papel da radiação 
externa, que predispõe a rupturas cromossômicas, resultando em rearranjos genéticos e perda dos genes 
supressores tumorais. A radiação externa do mediastino, da face, da cabeça e da região do pescoço era 
administrada no passado para tratar várias condições, como acne e aumento de volume do timo, das tonsilas 
e das adenoides. A exposição actínica aumenta o risco de nódulos benignos e malignos da tireoide, está 
associada a cânceres multicêntricos e desvia a incidência do câncer da tireoide para um grupo etário mais 
precoce. A radiação decorrente de partículas radioativas liberadas em explosões nucleares também eleva o 
risco de câncer tireoidiano. As crianças parecem ser mais predispostas aos efeitos da radiação do que os 
adultos.
TSH e fatores do crescimento: Muitos cânceres diferenciados de tireoide expressam os receptores de TSH 
e, por isso, continuam respondendo ao TSH. Os níveis séricos mais elevados de TSH, mesmo dentro da 
faixa normal, estão associados a um risco aumentado de câncer de tireoide em pacientes com nódulos da 
tireoide. Essas observações proporcionam uma justificativa para a supressão do TSH pelo T4 em pacientes 
com câncer de tireoide. A expressão residual dos receptores de TSH também possibilita a terapia com 
I131 por meio de captação estimulada pelo TSH
3- Compreender a biologia tumoral dos cânceres da tireoide
BOGLIOLO:
O principal fator é irradiação de estruturas da cabeça ou do pescoço, como ocorreu no passado, 
especialmente na infância, para tratamento de hiperplasia ou tumoração de amígdalas e adenoides, de 
hipertrofia tímica e de afecções cutâneas como acne. Cerca de 80% das crianças que receberam radiação 
terapêutica desenvolveram câncer da tireoide décadas depois, especialmente carcinoma papilar. Outra 
evidência está na frequência muito mais elevada desses tumores em pessoas expostas a acidentes 
nucleares, como aconteceu em Chernobyl, em 1986.
Excesso de TSH como indutor de tumores da tireoide parece dever-se a estimulação prolongada da atividade 
mitogênica das células foliculares. Quando em baixas doses, radiações ionizantes causam disfunção 
glandular, elevando a taxa de TSH no soro. Níveis altos de TSH associados a alterações celulares 
promovidas por ação radioativa aumentam a incidência de neoplasias da tireoide.
Estudos de biologia molecular mostram alterações em oncogenes, genes supressores de tumor, genes de 
apoptose, de telomerase e de reparo do DNA. Os oncogenes mais envolvidos na tumorigênese da tireoide 
são RAS, RET, BRAF e PAX8-PPAR-γ. Mutações em RET/PTC, RAS ou BRAF são encontradas em dois 
terços dos carcinomas papilares. A mutação mais frequente no carcinoma papilífero ocorre no gene BRAF, 
que codifica proteínas da família das RAF, cuja ativação é induzida pela proteína RAS. Mutação 
em BRAF ocorre em carcinomas papilíferos e em alguns carcinomas anaplásicos derivados provavelmente 
de tumores papilares. A mutação consiste em transversão de timina em adenina na posição 799 (T799A) do 
gene, causando substituição do aminoácido valina por glutamato na posição 600 da proteína BRAF (V600E), 
a qual ativa constitutivamente a BRAF cinase. Uma vez ativada, a proteína RAF fosforila e ativa MEK que, 
por sua vez, ativa ERK e os efetores subsequentes da cascata da MAPK (ver Figura 5.5). A proteína BRAF é 
a mais ativa entre as proteínas RAF e a que mais fosforila MEK quando ativada pela proteína RAS.
Mutação em BRAF associa-se a subtipos mais agressivos de carcinomas papilíferos, como a variante de 
células altas e ocorre de modo mutuamente excludente em relação às demais mutações prevalentes no 
carcinoma papilífero, como mutações nos genes RAS e RET, cujos produtos atuam na mesma via da MAPK. 
Neoplasias da tireoide resultantes de exposição à radiação ionizante têm predomínio da forma RET/PTC3, 
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788527738378/epub/OEBPS/Text/14_chapter05.xhtml#fig5-5
Fatores Carcinogênicos e Biologia Tumoral dos Cânceres da Tireoide 15
enquanto os tumores esporádicos apresentam, principalmente, rearranjos da forma RET/PTC1. 
Rearranjo RET/PTC é evento provavelmente precoce em células papilíferas, porque também aparece em 
áreas perineoplásicas. Muitos carcinomas papilíferos ocultos (microcarcinomas) apresentam 
imunorreatividade para RET ou mRNA de RET/PTC. Existe correlação entre o tipo de rearranjo ocorrido no 
gene RET (do gene que se funde ao RET) e o desenvolvimento mais precoce e com maior agressividade do 
tumor (RET/PTC3) ou menor agressividade e crescimento mais lento (RET/PTC1).
Ao contrário do que ocorre no carcinoma papilífero, a etiopatogênese do carcinoma folicular não é tão clara. 
O impacto de rearranjos gênicos no carcinoma folicular é menos evidente do que o rearranjo RET/PTC e as 
mutações em BRAF e RAS. Rearranjo descrito com papel no carcinoma folicular é a translocação que 
envolve PAX-S, que codifica fator de transcrição tireoidiano, e o PPAR-γ, um receptor nuclear. A 
translocação PAX8-PPAR-γ é vista em 33 e 56% dos casos, respectivamente, típicos e mais agressivos de 
carcinoma folicular, podendo ser encontrada também em adenomas foliculares. Assim, esse rearranjo não 
serve como marcador de malignidade e nem pode ser consideradono diagnóstico diferencial entre adenoma 
e carcinoma folicular.
Entre os genes supressores de tumor, alterações no gene TP53 aparecem em tumores menos diferenciados 
e mais agressivos. Anormalidades em genes supressores de tumor são mais comuns no carcinoma folicular 
do que no papilífero; este apresenta menos instabilidade genômica – menos perda de heterozigosidase –, 
mostrando que é mais estável geneticamente e, portanto, com menor chance de prosseguir na cadeia de 
eventos que tornam a neoplasia mais agressiva e menos diferenciada.
A quantificação de tireoglobulina por imunoensaio ou a expressão do seu gene por RT-PCR em tireócitos 
circulantes é o método de escolha para identificação precoce de recidivas e/ou metástases em carcinoma 
diferenciado após tratamento cirúrgico.
No carcinoma medular, ocorrem mutações no oncogene RET. Na forma esporádica do tumor, a mutação é 
detectada nas células malignas em 25 a 70% dos casos, a maioria no códon 918. Nas formas hereditárias 
(neoplasias endócrinas múltiplas [NEM], ver adiante), as mutações estão presentes em todas as células do 
paciente. Na forma familial do carcinoma medular, podem estar afetados os códons 609, 611, 618, 620, 634, 
768 e 804 do gene RET; quando o tumor está associado a outras neoplasias endócrinas, as mutações 
acometem os códons 609, 611, 618, 620, 634 (NEM 2) e 918 (NEM 3).
Como existe estreita correlação entre os achados microscópicos e o prognóstico do tumor, torna-se essencial 
a caracterização dos tipos histológicos, conforme a classificação indicada no Quadro 29.12. Carcinomas 
originados de células foliculares são agrupados em: (a) carcinomas bem diferenciados (papilares e 
foliculares), com melhor prognóstico; (b) carcinoma pouco diferenciado, de comportamento intermediário; (c) 
carcinoma indiferenciado, de pior prognóstico.
ROBBINS:
Patogênese dos Carcinomas Papilíferos:
A maioria dos carcinomas papilíferos apresenta mutações de ganho de função envolvendo os genes que 
codificam os receptores de tirosina-cinases RET ou NTRK1, ou na serina/treonina-cinase BRAF, que está na 
via de MAPK.
O gene RET está localizado no cromossomo 10q11, enquanto o receptor tirosina-cinase que ele codifica 
é normalmente expressado nas células foliculares tireoidianas. Nos cânceres papilares, tanto uma 
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788527738378/epub/OEBPS/Text/38_chapter29.xhtml?favre=brett#tab29-12
Fatores Carcinogênicos e Biologia Tumoral dos Cânceres da Tireoide 16
inversão paracêntrica do cromossomo 10 quanto uma translocação recíproca entre os cromossomos 10 e 
17 colocam o domínio tirosina-cinase do RET sob o controle transcricional de genes que são 
constitutivamente expressados no epitélio da tireoide. Os novos genes de fusão formados são 
conhecidos como RET/PTC (RET/carcinoma tireoidiano papilífero) e estão presentes em 
aproximadamente 20% a 40% dos cânceres tireoidianos papilíferos. Existem mais de 15 tipos de fusão 
do RET, e dois deles – designados como PTC1 e PTC2 – são mais comumente observados nos cânceres 
papilíferos esporádicos. Afrequência dos rearranjos RET/PTC está 
significativamente elevada nos cânceres papilíferos que surgem como pano de fundo da exposição a 
radiação. 
Os rearranjos de RET/PTC produzem genes que codificam proteínas de fusão com atividade contínua da 
tirosina-cinase. De modo similar, as inversões paracêntricas ou translocações do NTRK1 no cromossomo 
1q21 estão presentes em 5% a 10% dos cânceres tireoidianos. Esses eventos genéticos também 
produzem proteínas de fusão NTRK1 continuamente ativas.
BRAF codifica um componente de sinalização intermediário na via da MAP cinase. Cerca de um terço a 
metade dos carcinomas tireoidianos papilíferos abrigam mutações de ganho de função no gene BRAF, 
entre as quais a troca de valina por glutamato no códon 600 (BRAF V660E) é a mais comum. Apresença 
de mutações em BRAF nos carcinomas papilíferos se correlaciona com fatores prognósticos adversos, 
como a doença metastática e a extensão extratireoidiana. Como discutido em outros capítulos, uma 
mutação BRAF similar é 
encontrada em alguns outros tipos de câncer, incluindo melanomas, tricoleucemia e um subconjunto de 
espécies de câncer de cólon, sugerindo que diversos tumores podem partilhar percurso semelhante à 
malignidade.
Como os rearranjos cromossômicos dos genes RET ou NTRK1 e as mutações de BRAF têm efeitos 
redundantes na sinalização de MAP cinase, não surpreende que sejam normalmente (mas não sempre) 
eventos mutuamente excludentes. As variantes histológicas do carcinoma papilífero demonstram algumas 
características únicas diante da frequência ou da natureza da mutação em BRAF (ver adiante). De interesse 
adicional, os rearranjos de RET/PTC e as mutações pontuais de BRAF não são observados nos adenomas 
ou carcinomas foliculares.
Patogênese dos Carcinomas Foliculares
Em contraste com os carcinomas papilares, os carcinomas foliculares estão associados a mutações 
adquiridas que ativam RAS ou o braço de PI-3K/AKT da via de sinalização do receptor de tirosina-cinase.
É evidente que, de mutações ativadas em RAS, espera-se o estímulo em ambas as vias de sinalização 
MAPK e PI3K. Não se conhece o motivo pelo qual as mutações RAS produzem neoplasias 
foliculares, e não neoplasias papilíferas, um ponto que destaca nossa falta de visão sobre as nuances da 
sinalização intracelular. Cerca de um terço a metade dos carcinomas tireoidianos foliculares abrigam 
mutações de ponto de ganho de função de RAS ou PIK3CA (o gene que codifica a PI-3 cinase), 
amplificações de PIK3CA ou mutações de perda de função de PTEN, um gene supressor de tumor e 
regulador negativo dessa via.
Tais alterações genéticas são sempre mutuamente exclusivas nos carcinomas foliculares, de acordo com 
suas equivalências funcionais. O aumento progressivo na prevalência das mutações de RAS e PIK3CA de 
Fatores Carcinogênicos e Biologia Tumoral dos Cânceres da Tireoide 17
adenomas foliculares benignos para carcinomas foliculares e para carcinomas anaplásicos (ver adiante) 
sugere histogênese compartilhada e evolução molecular entre os tumores derivados de células foliculares.
Uma única (2;3)(q13;p25) translocação foi descrita em cerca de um terço a metade dos carcinomas 
foliculares. 
Essa translocação cria um gene fusionado composto de porções de PAX8, um gene homeobox pareado que 
é importante no desenvolvimento da tireoide e um gene proliferador-ativador do receptor do peroxissomo 
(PPARG), cujo produto genético é um receptor nuclear de hormônios implicado na diferenciação terminal das 
células. Menos de 10% dos adenomas foliculares abrigam genes fusionados PAX8-PPARG, e estes não 
foram documentados até o momento em outras neoplasias tireoidianas.
Patogênese dos Carcinomas Anaplásicos (indiferenciados)
Esses tumores altamente agressivos e letais podem surgir de novo, ou com mais frequência, pela 
“desdiferenciação” de um carcinoma papilífero ou folicular bem diferenciado. As alterações moleculares 
presentes no carcinoma anaplásico incluem aquelas vistas em carcinomas bem diferenciados (p. ex., 
mutações em RAS ou 
PIK3CA). Outros “hits” genéticos, como a inativação de TP53 ou as mutações ativadoras da β-catenina, são 
essencialmente restritos aos carcinomas anaplásicos e podem contribuir com seu comportamento agressivo.
Patogênese do Carcinoma Tireoidiano Medular
Os carcinomas tireoidianos medulares familiares ocorrem em neoplasias endócrinas múltiplas do tipo 2 
(MEN-2, ver a seguir) e estão associados a mutações na linhagem germinativa de RET que levam à ativação 
permanente do receptor. As mutações RET também são vistas em aproximadamente metade dos cânceres 
tireoidianos medulares (esporádicos) não familiares. Os rearranjos cromossômicos envolvendo RET, tais 
como as translocações em RET/PTC relatadas em cânceres papilíferos, não são vistos nos carcinomas 
medulares.
HARRISON:
Oncogenes e genes supressores tumorais 
Os cânceres de tireoide são de origem monoclonal, o que é compatívelcom a ideia de que surgem como 
consequência de mutações que conferem uma vantagem de crescimento a uma única célula. Além das 
maiores taxas de proliferação, alguns cânceres de tireoide exibem reduzida apoptose e características que 
aceleram a invasão, a angiogênese e a ocorrência de metástases. As neoplasias da tireoide foram 
analisadas para uma variedade de alterações genéticas, porém sem qualquer evidência clara de aquisição 
ordenada de mutações somáticas à medida que progridem do estado benigno para o estado maligno. Por 
outro lado, determinadas mutações, como rearranjos de RET/PTC e PAX8-PPARγ1, são relativamente 
específicas da neoplasia da tireoide.
Conforme descrito anteriormente, as mutações ativadoras do TSH-R e da subunidade GSα estão associadas 
a nódulos de funcionamento autonômico. Apesar de tais mutações induzirem ao crescimento das células 
tireoidianas, esse tipo de nódulo é quase sempre benigno.
Fatores Carcinogênicos e Biologia Tumoral dos Cânceres da Tireoide 18
A ativação da via de sinalização RET-RAS-BRAF é observada em até 70% dos CPTs (câncer papilífero de 
tireoide), embora os tipos de mutações sejam heterogêneos. Diversos rearranjos que envolvem o 
gene RET no cromossomo 10 colocam esse receptor tirosina-cinase sob o controle de outros promotores, 
dando origem a uma expressão excessiva do receptor. 
Os rearranjos do RET ocorrem em 20 a 40% dos CPTs em diferentes séries, tendo sido observados com 
maior frequência nos tumores que se manifestaram após o acidente radioativo em Chernobyl. Os rearranjos 
no CPT foram observados também para outro gene da tirosina-cinase, TKR1, localizado no cromossomo 1. 
Até agora, a identificação de CPT com os rearranjos RET ou TKR1 não se revelou útil para permitir prever o 
prognóstico ou as respostas ao tratamento. As mutações BRAF V600E parecem constituir a alteração 
genética mais comum no CPT. Essas mutações ativam a cinase, que estimula a cascata da proteína-cinase 
ativada por mitógeno (MAPK). As mutações RAS, que também estimulam a cascata MAPK, são encontradas 
em cerca de 20 a 30% das neoplasias da tireoide (NRAS > HRAS > KRAS), incluindo tanto o CPT quanto o 
CFT (câncer folicular de tireoide). Convém assinalar que mutações simultâneas em RET, BRAF e RAS não 
ocorrem no mesmo tumor, sugerindo que a ativação da cascata MAPK é essencial para o desenvolvimento 
do tumor, independentemente da etapa que inicia a cascata.
As mutações RAS também ocorrem no CFT (câncer folicular de t). Além disso, um rearranjo do fator de 
transcrição do desenvolvimento da tireoide PAX8 com o receptor ativado pelo proliferador de peroxissomos 
tipo γ (PPARγ) é identificado em uma fração significativa dos CFT. De modo global, cerca de 70% dos 
cânceres foliculares apresentam mutações ou rearranjos genéticos. A perda de heterozigose de 3p ou 11q, 
compatível com deleções dos genes supressores tumorais, também é comum nos CFTs.
A maioria das mutações observadas nos cânceres diferenciados de tireoide foi identificada também nos 
CATs (câncer anaplásico de t). Mutações do promotor TERT ocorrem em < 10% dos CPTs diferenciados, 
porém são mais comuns no CAT. Foram observadas mutações BRAF em até 50% dos CATs. As mutações 
no CTNNB1, que codifica a β-catenina, ocorrem em cerca de dois terços dos CAT, porém não nos CPT nem 
nos CFT. As mutações do supressor tumoral P53 também desempenham um papel importante no 
desenvolvimento dos CATs. Tendo em vista que o P53 desempenha um papel na vigilância do ciclo celular, 
no reparo do DNA e na apoptose, a sua perda pode contribuir para a rápida aquisição de instabilidade 
genética, bem como para as respostas inadequadas ao tratamento.
O papel do diagnóstico molecular no tratamento clínico do câncer de tireoide está em fase de investigação. 
Em princípio, as análises de mutações específicas poderiam ajudar na classificação, no prognóstico e na 
escolha do tratamento. Embora as mutações BRAF V600E estejam associadas a uma perda da captação de 
iodo pelas células tumorais, não existem, até o momento, evidências de que essa informação possa alterar a 
tomada de decisão clínica. Taxas mais altas de recorrência têm sido variavelmente relatadas em pacientes 
com CPT BRAF-positivo, porém o impacto sobre as taxas de sobrevida não está bem definido.
O CMT (câncer medular de tireóide), quando associado à neoplasia endócrina múltipla (NEM) tipo 2, 
contém uma mutação herdada do gene RET. Diferentemente dos rearranjos de RET observados no CPT, as 
mutações na NEM 2 são mutações pontuais, que induzem a atividade constitutiva da tirosina-cinase. O CMT 
é precedido por hiperplasia das células C, gerando a probabilidade de que “segundos eventos” ainda não 
identificados possam resultar em transformação celular. Um subgrupo de CMT esporádico contém mutações 
somáticas que ativam RET.
4- Entender a consequência da ativação do gene RAS nas neoplasias da tireoide 
bogliolo
Fatores Carcinogênicos e Biologia Tumoral dos Cânceres da Tireoide 19
ROBBINS:
Mutações em RAS (de forma geral)
As mutações pontuais dos genes da família da RAS são o tipo mais comum de anomalia isolada envolvendo 
proto-oncogenes em tumores humanos. 
Os genes RAS, dos quais há três em humanos (HRAS, KRAS e NRAS), foram descobertos inicialmente nos 
retrovírus transformantes. Aproximadamente 15% a 20% de todos os tumores humanos expressam versões 
com mutação das proteínas RAS, mas em alguns tipos de câncer a frequência de mutações de RAS é muito 
maior. Por exemplo, 90% dos adenocarcinomas e colangiocarcinomas pancreáticos contêm uma mutação 
pontual na RAS, assim como ocorre com cerca de 50% dos cânceres de cólon, de endométrio e da tireoide e 
com cerca de 30% dos adenocarcinomas pulmonares e das leucemias mieloides. As mutações na RAS não 
são tão prevalentes em outros tipos de câncer, porém, na maioria das vezes, são detectadas em baixas 
frequências.
É importante lembrar que as proteínas RAS são membros de uma família de pequenas proteínas G 
associadas a membranas que ligam nucleotídeos de guanosina (trifosfato de guanosina [GTP] e difosfato de 
guanosina [GDP]), de maneira similar às proteínas G maiores trimoleculares. Elas normalmente alternam 
continuamente 
entre um estado ativado de transmissão de sinal no qual são ligadas ao GTP e um estado de repouso no 
qual são ligadas ao GDP. Aestimulação dos receptores de tirosina cinases por fatores de crescimento conduz 
à troca de GDP por GTP e subsequentes alterações conformacionais que geram RAS ativa, que, por sua vez, 
estimula os braços MAPK e PI3K/AKT da via de sinalização do receptor da tirosina cinase. Essas cinases à 
jusante fosforilam 
e ativam inúmeros efetores citoplasmáticos, bem como vários fatores de transcrição que ligam genes que 
suportam o rápido crescimento celular. Aativação da RAS é transitória, pois a RAS possui uma atividade de 
GTPase intrínseca que é acelerada por proteínas de ativação de GTPase (BPA), que se ligam à RAS ativa e 
aumentam sua atividade de GTPase por mais de 1.000 vezes, terminando assim a transdução de sinal. 
Deste modo, as GAPs evitam a atividade de RAS descontrolada.
Várias mutações pontuais de RAS distintas foram identificadas em células cancerígenas que reduzem 
significativamente a atividade de GTPase da proteína RAS. Como resultado, essas formas com mutação 
da RAS são presas na forma ligada à GTP ativada e a célula recebe continuamente sinais de pró-
crescimento. Decorre 
deste cenário que as consequências das mutações de ganho de função em proteínas RAS devem ser 
imitadas por mutações de perda de função em GAPs que normalmente restringem a atividade da RAS. De 
fato, as mutações incapacitantes da neurofibromina 1, uma GAP codificada pelo gene NF1, estão associadas 
à síndrome neoplásica hereditária familiar da neurofibromatose tipo 1 (Cap. 25). O NF1 é, portanto, um 
exemplo de gene supressor de 
tumor que atua através da regulação negativa da sinalização da RAS.
TRATADO DE ONCOLOGIA:
Sabidamente, a via de sinalização do proto-oncogene RASexerce papel de extrema importância na 
carcinogênese humana, sendo este um promissor alvo no desenvolvimento terapêutico do câncer.
Em diversas neoplasias, como mama, tireoide e pulmão, a mutação do RAS confere pior prognóstico.
Fatores Carcinogênicos e Biologia Tumoral dos Cânceres da Tireoide 20
Além disso, como já descrito no objetivo 3, alterações no gene RAS podem causar alguns tipos de câncer 
folicular da tireoide.
5- Revisar o mecanismo de proto-oncogenes 
Alberts/ bogliolo
Os genes que levam a um aumento da proliferação celular são chamados de proto-oncogenes. Quando 
sofrem uma mutação, eles são chamados de oncogenes (funcionam como o acelerador, na nossa 
comparação). Os oncogenes se assemelham aos proto-oncogenes que os originaram na medida em que 
produzem o mesmo fator que leva a um aumento da proliferação da célula. Entretanto, ao contrário dos 
proto-oncogenes, o fator é produzido de modo excessivo ou está alterado, o que leva a um crescimento 
descontrolado da célula.
Oncogene se origina de um gene previamente normal, chamado de proto-oncogene, que sofreu uma 
mutação. Essa mutação leva a uma produção anormal ou em excesso de um fator de crescimento, 
resultando em crescimento descontrolado da célula.
ROBBINS:
As proto-oncogenes de pró-crescimento, ao receberem fatores carcinogênicos, podem codificar fatores de 
crescimento, receptores dos fatores de crescimento, transdutores de sinal, fatores de transcrição ou 
componentes do ciclo celular.
A discussão que se segue é de como os proto-oncogenes civilizados tornam-se inimigos internos. Podendo 
usar um dos mecanismos descritos abaixo.
Fatores de Crescimento
Células normais precisam serem estimuladas por fatores de crescimento para se proliferarem. A maioria dos 
fatores de crescimento são produzidos por uma célula e ´´mandadas´´ para as células adjacentes para 
agirem, isso se denomina ação parácrina. Mas, muitas células cancerígenas adquirem habilidade de 
sintetizar os fatores de crescimento que podem atuar nelas mesmas, isso se denomina alça autócrina.
Moléculas sinalizadoras: podem ser hormônios (insulina, cortisol..) ou mediadores locais (Epidermal Growth 
Factor (EGF); Platet Derived Growth Factor (PDGF); Fibroblast Growth Factor (FGF); TGFB; Citocinas, 
interferons e fator de necrose tumoral).
Nos tumores em que a alça autócrina é um elemento importante, o próprio gene do fator de crescimento 
normalmente não é alterado nem sofre mutação; o mais comum é que os sinais transduzidos por outras 
oncoproteínas causem superexpressão e secreção aumentada de fatores de crescimento, iniciando e 
amplificando a alça autócrina.
Mutação em Receptores dos Fatores de Crescimento
Os oncogenes codificam receptores de fatores de crescimento (que reconhecem a proteína específica e 
agem como tradutores que convertem sinais).
Fatores Carcinogênicos e Biologia Tumoral dos Cânceres da Tireoide 21
Os receptores tirosina cinase indiscutivelmente são os mais importantes do câncer.
Os receptores tirosina cinases são proteínas transmembranares (recobrem a membrana de um lado a outro) 
que possuem 2 domínios: um domínio de ligação extracelular e um domínio citoplasmático.
Em condições normais, o seguinte processo acontece:
o fator de crescimento se liga no domínio extracelular ➔ induz uma mudança no receptor para seu estado 
ativo ➔ o receptor ativado autofosforila resíduos de tirosina na sua cauda intracelular ➔ esses resíduos 
servem como local de recrutamento de moléculas de sinalização (ex.: RAS e PI3K) que são peças 
fundamentais na sinalização dos receptores de tirosina cinase.
Já as versões oncogênicas desses receptores estão associadas com mutações que conduzem à atividade 
essencial de tirosina cinase independente do fator de crescimento. Logo, os receptores mutantes liberam 
sinais mitogênicos contínuos para a célula, mesmo na ausência do fator de crescimento no ambiente.
Os receptores de tirosina cinase podem ser ativados constitutivamente nos tumores por múltiplos 
mecanismos, incluindo mutações pontuais, rearranjos gênicos e amplificações gênicas.
Componentes à jusante (consequentes) da via de sinalização da tirosina cinase receptora
A ativação de receptores tirosina cinase estimula o gene RAS e dois grandes ´´braços´´ de sinalização 
consequentes, a cascata MAPK e a via PI3K/ATK.
Esses componentes do caminho são frequentemente acometidos por mutações de ganho de função em 
diferentes tipos de CA.
Tumores RAS ativados podem substituir completamente a atividade da tirosina cinase (alguns tumores com 
ras ativo, as mutações de ativação de receptores tirosina cinase são quase sempre ausentes);
Mutações de RAS (prot. G)
Mutações dos genes da família RAS são o tipo mais comum de anomalia isolada envolvendo proto-
oncogenes em tumores humanos.
RAS são membros de uma família de pequenas proteínas G associadas a membranas que ligam 
nucleotídeos de guanosina (GTP e GDP). Em condições normais, elas alternam continuamente em um 
estado ativado de transmissão de sinal no qual estão ligados ao GTP e um estado de repouso no qual se 
ligam ao GDP.
A estimulação dos receptores de tirosina cinase por fatores de crescimento conduzem à troca de GDP por 
GTP que consequentemente mantém a RAS ativa, que por sua vez estimula os braços MAPK e PI3K/AKT da 
via de sinalização do receptor tirosina cinase.
Várias mutações pontuais de RAS distintas foram identificadas em células cancerígenas que reduzem 
significativamente a atividade de GTPase da proteína RAS. Essas formas com mutação da RAS são 
presas na forma ligada à GTP ativada e a célula recebe continuamente sinais de pró-crescimento.
Mutações Oncogênicas do BRAF e da PI3K
Fatores Carcinogênicos e Biologia Tumoral dos Cânceres da Tireoide 22
Além da RAS, outros fatores que seguem a via de sinalização dos receptores tirosina cinase são 
frequentemente envolvidos pelas mutações de ganho de função em vários cânceres.
1. Mutações do gene BRAF: a BRAF é uma proteína cinase serina/treonina que se aloja na cascata da 
família do MAPK. Mutações nela ativam fatores de transcrição, assim como mutações na RAS.
2. Mutações da família de proteínas PI3K: aumentam a atividade enzimática.
Sinalização: do citoplasma ao núcleo; Mutação nos Fatores de transcrição
As cascatas de sinalização terminam no núcleo, onde a expressão dos genes alvos comandam o avanço 
ordenado da célula através do ciclo mitótico é ativada.
O resultado final das vias de sinalização mitogênicas desreguladas é a estimulação contínua de fatores de 
transcrição que governam os genes promotores de crescimento. Logo, não é de se surpreender que a 
autonomia no crescimento pode ocorrer como consequência de mutação nesses fatores de transcrição.
Os fatores de transcrição dessa classe incluem os produtos dos proto-oncogenes MYC, MYB, JUN, FOS e 
REL. o MYC geralmente é o envolvido nos tumores humanos.
O oncogene MYC e mutação
Ele pertence ao grupo de genes de resposta imediata precoce, que são rapidamente induzidos por 
sinalização RAS/MAPK seguindo a estimulação do fator de crescimento das células quiescentes.
Sob circunstâncias normais, as concentrações de MYC são estritamente controladas no nível da transcrição, 
tradução e estabilidade de proteína; e praticamente todas as vias que regulam o crescimento colidem com o 
MYC através de um ou mais desses mecanismos.
Variantes alteram a função de elementos intensificadores que regulam a expressão de MYC e o aumento do 
risco de câncer está associado à variantes que provocam níveis mais elevados de expressão de RNA do 
MYC em resposta a certos sinais promotores de crescimento.
Como o MYC promove o crescimento normal e neoplásico não é bem compreendido, mas ele possui 
atividades extraordinariamente variadas, que contribuem para a proliferação e várias outras marcas 
associadas do câncer.
1. MYC ativa a expressão de diversos genes do crescimento celular (eles também regulam positivamente 
os genes RNA ribossômicos, que aumentam a montagem de ribossomos necessáriospara a síntese 
proteica).
2. Regula positivamente a expressão gênica que leva a reporgramação metabólica e efeito de warburg 
(clássico do câncer);
3. Pode ser considerado um regulador transcricional mestre do crescimento celular.
4. Em alguns contextos, regula a expressão de telomerase, que contribui para capacidade de imortalização 
do câncer;
5. Representa um dos poucos fatores de transcrição que podem agir em conjunto para reprogaramar 
células somáticas em células troncp multipotentes.
Fatores Carcinogênicos e Biologia Tumoral dos Cânceres da Tireoide 23
Assim, a sinalização constitutiva RAS/MAPK (vários tipos de câncer), a sinalização de Notch (diversos 
cânceres hematológicos), a sinalização Wnt (carcinoma do cólon), e a sinalização de Hedgehog 
(meduloblastoma) transformam células, em parte, por meio de regulação positiva do MYC.
Mutação em Ciclinas e Cinases dependentes de ciclinas
Fatores de crescimento transduzem sinais que estimulam a progressão ordenada das células através de 
fases do ciclo celular, processo pelo qual as células replicam seu DNA no preparo da divisão celular.
A progressão ordenada de células no ciclo celular é orquestrada por cinases dependentes de ciclina (CDK), 
que são ativadas atrvés da ligação às ciclinas.
Os complexos ciclina-CDK fosforilam proteínas-alvo cruciais que conduzem a célula para frente no ciclo 
celular.
Enquanto as ciclinas estimulam as CDK, seus inibidores (CDKI), silenciam as CDK e exercem controle 
negativo sobre o ciclo celular. A expressão desses inibidores promovem a progressão do ciclo celular.
Existem 2 pontos principais de checagem do ciclo celular, um na transição G1/S e outro na G2/M, que são 
fortemente regulados por fatores de promoção e supressão do crescimento, assim como po sensores de 
dano de DNA (que se ativados, fazem a apoptose da célula).
Os defeitos no ponto de checagem G1/S são os mais importantes do câncer, pois eles levariam a um 
crescimento desregulado e um fenótipo mutante que permite o desenvolvimento e progressão do câncer.
As principais mutações associadas ao câncer que afetam o ponto de checagem G1/S p.odem ser agrupadas 
em 2 classes:
1. Mutações de ganho de função em genes de ciclina D e CDK4, oncogenes que promovem a progressão 
de G1/S.
2. Mutações de perda de função em genes supressores de tumpr que inibem a progressão de G1/ S
6- Entender os mecanismos de metástase (especificar as metástases dos tumores 
tireoidianos) 
ROBBINS:
A invasão e a metástase são resultados de interações complexas entre as células cancerígenas e o estroma 
normal e são as principais causas de morbidade e mortalidade relacionadas ao câncer.
Estudos em camundongos e em humanos revelam que, apesar de milhões de células advindas do tumor 
primário serem liberadas na circulação a cada dia, somente poucas metástases são produzidas. De fato, as 
células tumorais podem ser frequentemente detectadas no sangue e na medula de pacientes com câncer de 
mama que não possuem, e não possuirão, o desenvolvimento de doença metastática evidente. Por que o 
processo metastático é tão ineficiente?
Para que as células tumorais surjam a partir de uma massa primária, entrem nos vasos sanguíneos ou 
linfáticos, e produzam um segundo crescimento em um local distante, elas devem passar por uma série de 
Fatores Carcinogênicos e Biologia Tumoral dos Cânceres da Tireoide 24
passos, sendo que cada um deles é ineficaz e está sujeito a milhares de controles; assim, em qualquer ponto 
da sequência, as células desgarradas podem não sobreviver. 
Nesta discussão, a cascata metastática será dividida em duas fases: (1) invasão da matriz extracelular (MEC) 
e (2) disseminação vascular, instalação das células tumorais e colonização. Subsequentemente, a genética 
molecular da cascata metastática, como compreendida atualmente, será apresentada.
1. Invasão da Matriz Extracelular:
A organização estrutural e função dos tecidos normais, são, em grande parte, determinadas pela interação 
entre as células e o MEC. 
Os tecidos são organizados em compartimentos separados um do outro por 2 tipos de MEC: (1) a membrana 
basal e (2) o tecido conjuntivo intersticial. 
As células tumorais devem interagir com o MEC em diversos estágios da cascata metastática. Um carcinoma 
deve: 1º romper a membrana basal subjacente, 2º atravessar o tecido conjuntivo intersticial e 3º ter acesso à 
circulação através da penetração na membrana basal vascular. Esse processo é repetido ao contrário 
quando um êmbolo de células tumorais extravasa em um sítio distante. 
A invasão do MEC inicia a cascata metastática e é um processo ativo que pode ser separado em diversas 
partes:
relaxamento das interações célula tumoral - célula tumoral;
degradação da MEC
ligação à novos componentes da MEC
migração e invasão de células tumorais
A dissociação das células umas das outras são frequentemente o resultado das alterações nas 
moléculas de adesão intercelulares e é o primeiro passo no processo de invasão. 
As células epiteliais normais são fortemente grudadas entre si e à MEC através de diversas moléculas de 
adesão. As interações célulacélula são mediadas pela família de glicoproteínas transmembrana chamada de 
caderina. As E-caderinas fazem a mediação das adesões homotípicas das células epiteliais, servindo assim 
para manter as células epiteliais em união e para transmitir sinais entre as células. 
Em diversos tumores epiteliais, incluindo adenocarcinomas do cólon, estômago e de mama, a função da E-
caderina é perdida. Presume-se que essa diminuição da regulação reduz a capacidade das células de se 
aderirem umas às outras e facilita seu desligamento do tumor primário e consequente avanço em direção aos 
tecidos circunjacentes.
A degradação da membrana basal e do tecido conjuntivo intersticial é o segundo passo da invasão. 
As células tumorais podem fazê-lo ao secretar enzimas proteolíticas, ou induzir as células estromáticas (p. 
ex., 
fibroblastos e células inflamatórias) a elaborar proteases. Muitas famílias de proteases diferentes, tais como 
as metaloproteinases (MMP), a catepsina D e o ativador de plasminogênio urocinase, foram relacionadas à 
Fatores Carcinogênicos e Biologia Tumoral dos Cânceres da Tireoide 25
invasão por células tumorais. As MMP regulam a invasão tumoral através da remodelação de componentes 
insolúveis da membrana basal e da matriz intersticial, mas também através da liberação de fatores de 
crescimento 
sequestrados na MEC. 
De fato, produtos de clivagem do colágeno e dos proteoglicanos também possuem efeitos quimiotáticos, 
angiogênicos e promotores do crescimento. Por exemplo, a MMP9 é uma gelatinase que cliva o colágeno tipo 
IV da membrana basal epitelial e vascular, sendo que, além disso, estimula a liberação de VEGF dos 
grupamentos sequestrados na MEC. 
Os tumores benignos da mama, cólon e estômago mostram pouca atividade da colagenase tipo IV, enquanto 
suas contrapartes malignas superexpressam essa enzima. Concomitantemente, as concentrações de 
inibidores de metaloproteinases estão reduzidas, de forma que o equilíbrio está inclinado grandemente em 
direção à degradação tecidual. De fato, a superexpressão de MMP e outras proteases foi relatada em muitos 
tumores.
O terceiro passo na invasão envolve as alterações na ligação das células tumorais a proteínas da 
MEC.
As células epiteliais normais possuem receptores, como as integrinas, para a laminina da membrana basal e 
para o colágeno que estão polarizados em sua superfície basal; esses receptores ajudam a manter as células
em um estado quiescente, diferenciado.
A perda de adesão nas células normais leva à indução da apoptose, enquanto que, não 
surpreendentemente, as células tumorais são resistentes a essa forma de morte celular. Além disso, a própria 
matriz se torna modificada de maneira a promover a invasão e a metástase. Por exemplo, a clivagem das 
proteínas de membrana basal, colágeno IV e laminina, pelas MMP2 e MMP9, gera novos sítios que se ligam 
a receptores nas células