Isosterismo e Bioisosterismo na Química Medicinal

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Ministério da Educação 
UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ 
Setor de Ciências da Saúde 
Departamento de Farmácia 
Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica 
 
Isosterismo e Bioisosterismo 
 
Introdução 
 
Em 1919, Langmuir observou que moléculas ou íons que têm número e arranjo idênticos 
de elétrons apresentam propriedades físico-químicas semelhantes (ex: N2 e CO). A esses 
compostos chamou de isósteros, e o estudo desses arranjos eletrônicos de moléculas recebeu o 
nome de isosterismo. 
Mais tarde, Erlenmeyer definiu como isósteros os átomos, íons ou moléculas que contêm 
idênticas camadas periféricas de elétrons. Isto ocorre mais frequentemente entre átomos que 
estão na mesma coluna periódica, onde as camadas externas de elétrons são idênticas ou quase 
idênticas e entre átomos que não sejam muito diferente em tamanho e massa. 
Em 1925, Grimm formulou regras para a substituição entre alguns grupos isostéricos, que 
são conhecidas como regra do hidreto. Os grupos isostéricos ficariam nas colunas, formadas pelo 
elemento anterior da linha horizontal e adicionando um átomo de hidrogênio (ou hidreto), 
continuando este processo até não ser mais possível. 
 
Tabela: Regra do hidreto de Grimm 
Elétrons 
totais 
6 7 8 9 10 
 C N 
CH 
O 
NH 
CH2
F 
OH 
NH2
CH3
Ne 
HF 
H2O 
NH3
CH4
Elétrons 
periféricos 
4 5 6 7 8 
 Si P 
SiH 
S 
PH 
SiH2
Cl 
SH 
PH2
SiH3
Ar 
HCl 
H2S 
PH3
SiH4
 
Posteriormente (Friedman, 1951), verificou-se que compostos quimicamente isósteros 
apresentam, não raro, atividade farmacológica semelhante. Esses foram chamados de 
bioisósteros, e ao seu estudo deu-se o nome de bioisosterismo. 
 Partindo-se de uma visão mais moderna, a regra do hidreto de Grimm não leva em 
consideração parâmetros como basicidade, acidez, eletronegatividade, polaridade, ângulos de 
ligação, tamanho, forma de orbitais moleculares, densidade eletrônica, coeficiente de partição, 
que fazem importantes contribuições nas propriedades físico-químicas e biológicas de uma 
molécula. 
Mais amplamente, o termo isóstero pode ser aplicado a grupos que apresentam 
semelhança nas suas camadas eletrônicas externas ou mais restritamente, a grupos com 
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localizações similares de regiões com alta ou baixa densidade eletrônica na molécula, com 
tamanho e forma similares. 
 Atualmente, o bioisosterismo é aplicado extensivamente no planejamento de fármacos, 
incluindo o emprego de técnicas computacionais. 
 Burger (1970) classificou os isósteros ou bioisósteros em duas grandes categorias: os 
clássicos e os não-clássicos. 
 
Tipos de bioisósteros 
 
 
1. Bioisósteros clássicos 
 
 Aqueles que seguem a regra do hidreto, a definição de Erlenmeyer, e equivalentes 
anelares. Apresentam aproximadamente o mesmo tamanho, forma e configuração eletrônica na 
camada externa. 
 
a) Átomos e grupos monovalentes: Halogênios e grupos –XHn, onde X = C, N, O, S 
 
N
N N
N
H
NH2
adenina 
N
N N
N
H
OH
hipoxantina 
N
N N
N
H
SH
6-mercaptopurina 
(antitumoral) 
X = H tripelenamina (ativ. 1)
X = F (ativ. 3-4)
X = Cl (ativ. 2-3)
X = Br (ativ. 1)
X = I (ativ. 0,3-0,5)
N
N
N
CH3
CH3
X
 
OH
NH2 SH
NH2
etanolamina 
 
b) Átomos e grupos divalentes: R-O-R’, R-S-R’, R-NH-R’, R-CH2-R’, R-Si-R’ 
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2
O
O
NH2
N CH3
CH3
procaína
NH
O
NH2
N CH3
CH3
 
NHNH
R1 R2
OO
O
barbitúrico 
NHNH
R1 R2
OO
S
tiobarbitúrico procainamida 
 
c) Átomos e grupos trivalentes: R-N=R’, R-CH=R’ 
benzeno piridina
N
 
NH2 S NH
O
O Y
X
X = N, Y = CH, sulfapiridina
X = Y = N, sulfadiazina 
 
d) Átomos tetravalentes: =C=, =N+=, =PP
H
+= 
 
CH3
N
+
O C 3
CH3
CH3
O
acetilcolina CH3
P
+
O C 3
CH3
CH3
O
H CH3 O C 3
CH3
CH3
O
H 
 
 
e) Equivalentes anelares: -C=C-, -S-, -O-, -NH- 
 
S O N
H
 
 
Tabela 2: Isósteros clássicos 
Monovalentes Bivalentes Trivalentes Tetra-substituídos Equivalentes 
anelares 
F, OH, NH2, CH3 -O- -N= =C= 
=Si= 
-CH=CH- 
Cl, SH, PH2 -S- -P= =N+= -S- 
Br -Se- -As= =P+= -O- 
I -Te- -Sb= 
-CH= 
=As+= 
=Sb+= 
-NH- 
 
 
 
 
2. Bioisósteros não-clássicos 
 
 Aqueles que, quando substituídos em uma molécula, dão origem a um composto cujo 
arranjo estérico e configuração eletrônica são similares às do composto protótipo. No entanto, não 
seguem exatamente a regra do hidreto e a definição de Erlenmeyer. No geral, não apresentam o 
mesmo número de átomos e as mesmas características estéricas e eletrônicas dos isósteros 
clássicos, mas produzem atividades biológicas similares. 
 
H e F 
-CO- e –SO2- 
-SO2NH2, -COOH e –PO(OH)NH2
 
N
H5C6
O
O
CH3
CH3
petidina 
N
H5C6 S
O
CH3
O
CH3 
 
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Bibliografia 
BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. Química Medicinal, As bases moleculares da ação dos fármacos. Porto 
Alegre: Artmed Editora, 2001. Cap. 6, p. 163-175. 
KOROLKOVAS, A. Essentials of medicinal chemistry. New York: Wiley, 1988. 
MINGOIA, Q. Química farmacêutica, São Paulo: Melhoramentos, 1967. 
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THOMAS, G. Química Medicinal: uma introdução. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. cap. 2, p. 36-
37. 
	 
	Isosterismo e Bioisosterismo