Bioisosterismo: Estratégia de Modificação Molecular

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O que é bioisisterismo?
Bioisosterismo é um conceito que se refere a substancias ou subunidades estruturais de compostos bioativos que apresentem volumes moleculares, formas, distribuições eletrônicas e propriedades físico-químicas semelhantes, capazes principalmente de apresentarem propriedades biológicas similares. O bioisosterismo é uma estratégia de modificação molecular de um protótipo baseada na troca de fragmentos moleculares que apresentem propriedades físico-químicas similares, como por exemplo, a acidez. A aplicação do bioisosterismo pode estar relacionada a fase farmacocinética (modulando as propriedades de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação) e a fase farmacodinâmica, visando sua otimização. Uma das motivações para o emprego desta técnica de modificação molecular pode estar relacionada à melhoria do perfil farmacodinâmico de um composto hit a partir de screening cego in vitro de uma quimioteca de milhares de substancias, visando transformá-lo em um candidato a fármaco mais potente e seguro.
É a substituição de um átomo ou grupo de átomo por outros similares eletrônica e estericamente.
O bioisisterismo tem como objetivo o;
• Aumento de potência
• Aumento de seletividade
• Alteração de propriedades físico-químicas
• Otimização de protótipos e obtenção de
candidatos a fármacos
• Redução ou redirecionamento do metabolismo
• Eliminação ou modificação de grupos toxicofóricos
O bioisosterismo é resultado da aplicação de princípios do isosterismo desenvolvido por Langmur em 1918, pesquisador que estudava o comportamento químico e a reatividade de determinadas substancias que possuíam átomos com o mesmo número de elétrons de valência, isto é, átomos isoeletrônico.
Para a realização de uma substituição bioisostérica, devem ser considerados os seguintes fatores:
• Tamanho e volume molecular, distribuição eletrônica dos átomos ou as considerações sobre o grau de hibridização, polarizabilidade, ângulos de ligação e efeitos indutivos e mesoméricos;
• Coeficiente de partição dos compostos bioisostéricos em estudo, de maneira a permitir a previsão da alteração das propriedades físico-químicas;
• Reatividade química dos grupos funcionais ou subunidades bioisostéricas, objetivando principalmente antecipar as alterações nos processo de metabolismo que possam alterar o perfil de toxicidade relativa dos principais metabólitos;
• Fatores conformacionais, incluindo a capacidade de ligações inter ou intramoleculares nos bioisósteros em estudo.
O bioisosterismo é subdivido em duas categorias: clássico e não clássico. Em função da valência de átomos, grupamentos ou radicais, incluindo anéis aromáticos ou não (equivalentes), dividiu-se o bioisosterismo clássico. Já as demais possibilidades foram classificadas como bioisosterismo não clássico. Com o passar do tempo e a evolução destes conceitos, incorporaram-se a esta classe de não clássicos, grupos funcionais com propriedades estruturais equivalentes, incluindo o retroisomerismo, subunidades estruturais com sítios de interação equivalentes a bioreceptores.
Bioisosterismo Clássico: Atende as exigências preconizadas pelas definições de Grimm e Erlenmeyer. Segundo Grim em 1925 a regra do hidreto, se constitui a adição de um hidreto a um átomo fornece um pseudo-átomo, o qual apresenta as mesmas propriedades físicas daqueles presentes na coluna imediatamente posterior da Tabela Periódica do átomo inicial. E em 1932 segundo Erlenmeyer Isósteros são átomos, íons e moléculas nos quais a camada periférica de elétrons pode ser considerada identica. Bioisosterismo Monovalentes Bivalentes Trivalentes Tetravalentes Equivalência de anéis. 
Exemplos de bioisósteros clássicos: os aminoácidos essenciais serina e cisteína, tirosina e histidina; as bases pirimidínicas citosina e uracila, adenina e guanina; as xantinas, cafeína e teofilina; os ácidos salicílico e antranílico.
Bioisosterismo Não-Clássico: Não atende as regras eletrônicas e estéricas dos bioisosteros clássicos, mas produzem atividade biológica similar. Exemplos de bioisósteros não clássicos: GABA e muscinol; glutamato e AMPA 
Número de átomos diferentes e exibem propriedades estéreas e eletrônicas diferentes:
• 1. Cíclico e não-cíclico
• 2. Interconversíveis
O que é isósteros?
Elemento ou grupamento com configurações estéreas e eletrônicas semelhantes. Possuem, em geral, volume molecular, número de átomos ou disposição eletrônica semelhantes.
Os isósteros são átomos, grupos de átomos, íons ou moléculas cuja camada externa eletrônica é semelhante, ou seja, são compostos ou grupos de átomos que tem o mesmo número e disposição de elétrons, como: N2 e CO, N2O e CO2, N3 e NCO-. Caracterizam-se por propriedades físicas semelhantes. E não altera significativamente a interação do fármaco com seu alvo terapêutico. Ex.: -SH, -NH2 e –CH3 são Isósteros de –OH, -S-, -NH- e –CH2- são isosteros de –O-.
• São isósteros:
– Elementos de uma mesma coluna da tabela periódica
– Pseudo-átomos (Cl e CN, por exemplo)
– Anéis equivalentes
Conceitos atuais
– Volume e formas similares
– Ponto de ebulição, densidade, viscosidade e condutividade térmica similares
– Distintas: momento dipolar, polaridade, polarizabilidade, tamanho.
Os isósteros clássicos são moléculas ou íons com forma semelhante e frequentemente propriedades eletrônicas. O termo geralmente é empregado no contexto de bioatividade e desenvolvimento de medicamentos. Eles são os abrangidos pela definição de Erlenmeyer, os representados na lei deslocamento de hidreto, os elementos de cada um dos grupos da classificação periódica e equivalentes anelares como: -S-, e –CH=CH-
Isósteros não clássicos São os que, substituídos numa determinada molécula, dão origem a um composto com disposição estérica e configuração eletrônica semelhante às do composto matriz: exemplo de pares desses isosteros: H e F, -CO- e –SO2-, -SO2NH2 e –PO(OH)NH2