Resumo II (PROVA II) - Química Farmacêutica

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Testes de Toxicidade e
Desenvolvimento Químico de Produção
RESUMO II - segunda prova
ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS
- Metabolismo:
. Identificação dos metabólitos do fármaco
usando modelos animais
. Propriedades dos metabólitos
- Toxicologia:
. Ensaios in vivo e in vitro para avaliar a
toxicidade
- Farmacologia:
. Seletividade da ação em relação ao alvo
- Formulação:
. Testes de estabilidade
. Métodos de liberação
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DESENVOLVIMENTO QUÍMICO E
PRODUÇÃO
. Desenvolvimento de processos sintéticos
em larga escala (sendo de 1-100 kg)
. As principais prioridades são:
● otimizar o passo sintético final e a
purificação do produto
● definir as especificações do
produto
● produzir um produto que atenda as
especificações de pureza
● produzir um produto de grande
qualidade em alto rendimento
usando um processo sintético
barato e eficiente
● produzir uma rota sintética segura
com baixo risco ambiental e com
menor número de etapas
. As principais fases do desenvolvimento
químico e produção são:
● síntese de 1kg para os ensaios
pré-clínicos (muitas vezes o
escalonamento do processo
sintético original)
● síntese de 10kg para os estudos
de toxicidade, formulação e
ensaios clínicos iniciais
● síntese de 100kg para ensaios
clínicos
. O desenvolvimento químico é mais que
apenas escalonar a síntese original
. Diferente condições de reações são
muitas vezes requeridas
. O tempo elevado para a otimização é
muito importante
. Necessidade de equilibrar objetivos de
longo prazo do desenvolvimento de uma
síntese em larga escala em relação a
necessidade de curto prazo para os lotes
usados nos ensaios pré-clínicos
. O produto produzido pela rota totalmente
desenvolvida devem cumprir as mesmas
especificações, tal como definido na fase
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PROCESSO SINTÉTICO
. O processo de síntese é planejado
inicialmente no laboratório de pesquisa
. As principais características de um
processo sintético são:
● planejamento da síntese com
diferentes substituições em um
processo rápido
● planejamento para identificação de
vários compostos ativos
● rendimentos e custos de baixa
prioridades
● usualmente são feitos em baixa
escala
. Os problemas mais comuns relacionados
ao processo sintético são:
● o uso de materiais de partida e
restantes perigosos
● o procedimento experimentais
impraticáveis em reações são
usados em larga escala
● o número de passos sintéticos
. A síntese original é escalonada para 1kg
de produto e posteriormente é modificada
ou completamente alterada para largar
quantias
- Síntese Inicial da Fexofenadina: é um
excelente exemplo de um procedimento
sintético
A Fexofenadina é sintetizada pela mesma rota
usada pela Terfenadina. Os rendimentos
insatisfatórios, pois a oscilações de Friedel Crafts
produz isômeros meta. Porém, é necessário uma
cromatografia para que o isômero seja removido
- Síntese Modificada da Fexofenadina:
É mais prática e eficiente, não precisa da formação
de isômeros não desejados, porém, necessita de
uma cromatografia para a purificação
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OTIMIZAÇÃO DAS REAÇÕES
. O objetivo é otimizar o rendimento e a
pureza do produto a partir de cada reação
. O rendimento máximo não significa,
necessariamente, pureza máxima
. Pode ser realizado com rendimento
reduzindo em prol de elevada pureza
. Deve-se considerar custos e segurança
. Os principais fatores para a otimização
das reações são:
- Temperatura:
. Uma temperatura ótima é a temperatura
na qual a taxa de reação é maximizada
com um mínimo de reações laterais
. O aumento da temperatura aumenta a
velocidade de reação, porém, pode
aumentar as reações laterais e aumentar
as impurezas
- Pressão:
. O aumento da pressão (>5 kilobar)
acelera algumas reações
. Envolve reações onde o estado de
transição ocupa um volume menor que os
materiais de partida
. É útil se o aquecimento causa reações
laterais
- Tempo de reação:
. O tempo ótimo de reação é o tempo
necessário para obter o melhor
rendimento além de elevado grau de
pureza
. Monitorar reações para obter o tempo
ideal (deve-se ser utilizado o TLC,
cromatografia em fase gasosa, IV, RMN
ou HPLC)
. Se a reação consome todos os materiais
de partida o tempo ótimo é o tempo
necessário para atingir o objetivo
. Os excessos no tempo de reação
aumentam as possibilidades de reações
secundárias e a concomitante formação
de impurezas
. Os tempos de reação superior a 15
horas devem ser evitados (devido ao
aumento do custo a nível de produção)
- Solventes:
. Importante resultado, rendimento e
pureza
. Normalmente deve ser capaz de
dissolver os reagentes
. A solubilidade do produto no solvente
pode melhorar os rendimentos
. A insolubilidade por ser um problema
com catalisadores
. Deve ter um ponto de ebulição
adequado, se alguém deseja aquecer a
reação a uma temperatura constante
(aquecimento de refluxo)
. Deve ser compatível com a reação a ser
realizada
. Os solventes polares são classificados
como (EtOH, H2O e Acetona, ou
apolares (Tolueno e Benzeno)
. Os solventes polares são classificados
como próticos (EtOH e H20) ou
apróticos (DMF e DMSO)
. Solventes próticos são capazes de
ligação de hidrogênio
. A polaridade e a capacidade de realizar
ligação pode afetar a reação
- Concentração:
. Alta concentração favorece o aumento
da taxa de reação, mas pode aumentar as
chances de reações laterais
. Baixas concentrações são úteis para
reações exotérmicas (solventes atuam
como um dissipador de calor)
- Catalisadores:
. Aumenta a velocidade em que as
reações atingem o equilíbrio
. Classificados como homogêneos e
heterogêneos
. A escolha de catalisador pode influenciar
a natureza do produto obtido e
rendimento
- Excesso de restantes:
. Desloca o equilíbrio para os produtos se
a reação é termodinamicamente
controlada
. O reatante em excesso deve ser barato,
disponível e fácil para separar do produto
. Pode também afetar o resultado da
reação
- Métodos de adição:
. A adição de um reatante ou reagente
lentamente a outro ajuda a controlar a
temperatura das reações exotérmicas
rápidas
. As taxas de agitação podem ser cruciais
para evitar regiões localizadas de alta
concentração
. Diluição de reatante ou reagente em
solvente, antes da adição ajuda a evitar
áreas localizadas de alta concentração
. A ordem de adição pode influenciar o
resultado e o rendimento
- Reatividade dos reagentes e
reactantes:
. Reagentes menos reativos podem afetar
o resultado da reação
Uma mistura 1:1 de produtos mono e diacilado é
obtida mesmo quando o cloreto de benzoíla é
adicionado sobre a diamina. Usando anidrido,
ocorre a condução de uma razão de 1.86:0.14 de
produto mono versus diacilado
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ESCOAMENTO DE REAÇÕES
. As principais prioridades de um
escoamento de reações são o custo, a
segurança e a praticidade
. Os fatores que mais influenciam o
escoamento são:
- Reagentes:
. Os reagentes usados na síntese inicial
são muitas vezes inadequados devido ao
custo ou riscos
. Produtos perigosos, podem ser formados
a partir de certos reagentes
. Os reagentes podem ser inadequados
por motivos ambientais
. Os reagentes podem ser inadequados
para trabalhar em grande escala
- Restantes e Intermediários:
. As matérias-primas deve ser baratas e
facilmente disponíveis
. Os riscos de matérias-primas e
intermediários devem ser considerados
. Pode ser necessário alterar a síntese de
intermediários para evitar riscos
- Solventes:
. Algumas propriedades a serem
consideradas:
● Temperatura de ignição -
temperatura na qual o solvente
inflama
● Ponto de inflamação -
temperatura em que os vapores de
solvente inflamam na presença de
uma fonte de ignição (faísca ou
chama)
● Pressão de vapor - medida de
volatilidade de um solvente
● Densidade de vapor - medida que
informa se os vapores do solvente
estarão próximos ao chão ou
suspensos no ar
. Os solventes que são inflamáveis em
uma mistura baixa de solventes e ar por
uma vasta gama de misturasde solventes
e ar
. Éter etílico tem uma mistura solvente ar
baixa de 2 a 36%, é mais pesado que o ar
e situa-se próximo ao chão podendo
inflamar em canos quentes
- Temperatura:
. Deve ser prático para reatores de reação
na planta de produção
- Procedimentos experimentais:
. Alguns procedimentos experimentais
realizados em pequena escala pode ser
impraticáveis em larga escala
- Parâmetros físicos:
. Pode desempenhar um papel importante
no resultado final e o rendimento
parâmetros como:
● eficiência na agitação
● área superficial em relação ao
volume do reator
● taxa de transferência de calor
● gradiente de temperatura entre o
centro do reator e as paredes
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DESENVOLVIMENTO DE
PROCESSOS
- Número de passos de reação:
. Minimizando o número de passos de
reação pode aumentar o rendimento
global
. Requer uma boa compreensão da
química orgânica sintética
- Síntese convergente:
. Produto sintetizado em duas metades,
em seguida, ligado
. Preferível em relação a síntese linear
. Rendimentos mais elevados
Rendimento global = 26,2% a partir de L assumindo
80% de rendimento por reação
Rendimento global a partir de R = 32,8%
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RESUMO DO PROFESSOR
Após a otimização das interações
intermoleculares com o alvo molecular e a
otimização das propriedades
farmacocinéticas, o fármaco, ou um
candidato, deve apresentar ausência de
toxicidade em modelos animais e possuir
um processo sintético validado. A
segurança da molécula deve ser provada
em duas espécies de animais em um
laboratório com boas práticas de
experimentação. Quanto ao
desenvolvimento químico, três lotes do
composto devem ser sintetizados e seus
parâmetros de qualidade determinados
como comprovação da capacidade
sintética e de controle de qualidade