Detoxificação Hepática

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Arthur Rodrigues Cardoso - Turma 150
Universidade Federal de Pernambuco
Detoxificação Hepática
→ Processo que o fígado realiza para eliminar substâncias potencialmente
nocivas (xenobióticos) do organismo, tornando-as mais solúveis.
● Fase I - Funcionalização: introdução ou exposição de um grupo funcional
polar, podendo envolver reações de redução, oxidação, hidroxilação ou
hidrólise. A partir dessa reação, têm-se o metabólito primário.
● Fase II - Reação de Síntese: o metabólito se conjuga, sulfata, ou metila com
uma substância polar produzida pelo próprio organismo, tornando-o mais
polar.
Citocromo P450
→ Família de enzimas chamada de heme-proteínas, que catalisam a
monoxigenação (inserção de um átomo de oxigênio molecular). Estão ancorados na
membrana do Retículo Endoplasmático Liso dos Hepatócitos;
→ Funções: Metabolizam drogas, esteróides e carcinógenos, além de produzir
esteróides, inativar ou ativar agentes terapêuticos, metabolizar ácidos graxos,
prostaglandinas, leucotrienos e retinóides, converter produtos químicos em moléculas
reativas, e inibir ou induzir enzimas (interações droga-droga e efeitos adversos).
Há várias isoformas dessa proteína e elas metabolizam uma variedade de
compostos lipofílicos de origem endógena e exógena.
→ Quando o xenobiótico é inserido no organismo, o Ferro está na sua forma férrica
(Fe 3+), necessitando ser reduzido ao ferro ferroso (Fe 2+) para se ligar ao oxigênio na
reação de monoxigenação. Para isso, o NADPH doa 2 elétrons para a flavoproteína
redutase NADPH-dependente, que intermedia a reação, aceitando os dois elétrons e
repassando-os individualmente para o CYT P450.
→ O primeiro elétron é usado para reduzir o Ferro para seu estado ferroso. A
ligação do xenobiótico ao citocromo permite que a redutase faça essa transferência, uma
vez que a droga causa uma mudança conformacional no complexo. Dessa forma, o Fe
consegue se ligar ao Oxigênio;
→ O segundo elétron é doado, causando uma instabilidade química, responsável
por ativar e quebrar o O2 em duas moléculas de oxigênio, uma que se insere no substrato e
outra que vai se ligar ao H formando água. O substrato/xenobiótico, então, sai oxidado e
mais solúvel.
Arthur Rodrigues Cardoso - Turma 150
Universidade Federal de Pernambuco
Os substratos para essa reação são: drogas terapêuticas, agentes químicos,
subprodutos industriais e aditivos alimentares.
Efeitos do Metabolismo de Xenobióticos pelo CYT P450
1. Inativação: na reação da Fase I há a desativação da droga.
Ex.: Diazepam, em que a monoxigenação inativa a molécula ativa e torna-a
mais solúvel.
2. Ativação (pró-medicamento): na reação da Fase I há a ativação da droga.
Ex.: Terfenadina, que é uma pró-droga que reage com a CYP3A4 e se torna
fexofenadina (antialérgico). A Terfenadina é inibida em reação com a Eritromicina,
não obtendo o efeito antialérgico, passando a acumular a Terfenadina e
apresentando taquicardias (a droga altera os canais de potássio);
3. Formação de um Metabólito Tóxico: o produto formado na Fase I pode ser ainda
mais tóxico que o xenobiótico.
Interação Droga-Droga
→ Indutores de CYT P3A4: aumentam a expressão da CYT, a droga
(anticoncepcional, por exemplo) é degradada mais rápido e pode ter o efeito terapêutico
reduzido ou anulado.
● Rifampicina: medicamento para tuberculose
● Fenitoína e Carbamazepina;
● Dexametasona
● Erva de São João
Polimorfismos CYT 450
Uma pequena mudança pode gerar uma proteína mais ou menos eficiente,
categorizando metabolizadores intensos (muito rápido, medicamento com pouco efeito) ou
ruins (muito lento, medicamento se acumulando). Codeína em CYTP2D6: converte-se em
morfina. Na deficiência da CYT, a conversão não ocorre, fazendo com que a morfina não
tenha ação no organismo.
Eliminação da Bilirrubina
Quando as hemácias envelhecem, sua estrutura sinaliza para uma fagocitose,
iniciando o metabolismo do heme nos monócitos fagocitários.
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→ Dentro do monócito, a heme-oxidase abre o anel da Heme, dando origem a
Biliverdina (ferro liberado e absorvido para a síntese de novos hemes), que é reduzida pela
biliverdina redutase, tornando-se Bilirrubina (pigmento amarelo).
→ A Bilirrubina é apolar, necessitando ligar-se à Albumina para se locomover na
circulação e chegar até o fígado (Bilirrubina não conjugada).
→ Nos hepatócitos do fígado, ocorre a reação de conjugação, tornando-a
Bilirrubina conjugada (solúvel em água), permitindo que ela siga para a Bile para ser
eliminada do organismo, via intestino ou via rins
→ Derivados da bilirrubina dão cor às fezes e à urina.
→ Glicuronil-transferase é a enzima responsável pela conjugação da bilirrubina.
→ Icterícia: provocado pelo acúmulo anormal de bilirrubina no sangue. Causado
principalmente por: destruição excessiva das hemáceas, distúrbio na captação de bilirrubina
pelos hepatócitos, redução da conjugação da bilirrubina e obstrução do fluxo biliar nos
canalículos hepáticos ou ductos biliares intra ou extra-hepáticos.
Hiperbilirrubinemia predominantemente não-conjugada (Indireta)
→ A quantidade de bilirrubina não conjugada excede a capacidade do fígado de
removê-la. Pode causar kernicterus (toxicidade do SN devido à impregnação de bilirrubina).
a. Icterícia Fisiológica do Recém-Nascido: entre o 2º e 5º dia, devido a
glicuronil-transferase ainda está imatura.
b. Síndrome de Crigler-Najjar: desordem hereditária autossômica recessiva
rara causada pela deficiência total (tipo I) ou parcial (tipo II) da enzima. Fatal.
c. Síndrome de Gilbert: hereditária, com redução de 20~50% da atividade da
UDP-glucuronil transferase ou por defeito de transporte de membrana.
Sintomas como fadiga, indisposição e dor abdominal.
Hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada (Direta)
→ Quando qualquer porção da árvore biliar está bloqueada ou anormalmente
permeável à passagem de bilirrubina e de todos os outros componentes da bile. Há
retenção de substâncias.
a. Síndrome de Dubin-Johnson e Síndrome de Rotor: desordens
hereditárias levam à deficiência na excreção de bilirrubina conjugada pela
célula hepática para os capilares biliares.
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b. Obstrução Biliar Extra-Hepática: completa ou parcial, produz
concentrações séricas aumentadas de bilirrubina conjugada e são
observadas como consequência de carcinoma na cabeça do pâncreas,
tumores nos ductos biliares, anomalias congênitas, pancreatites crônicas e
processos inflamatórios, além da retenção de cálculos biliares
Metabolismo do Etanol
Etanol → Acetaldeído → Acetato
→ Ocorre 90% no fígado, sendo o restante eliminado na urina, hálito e suor. Sua
metabolização pode ser:
a. pela via enzimática, com atuação da Álcool Desidrogenase
b. pela catalase
c. através de microssomos
→ Há algumas pessoas que têm deficiência de Aldeído Desidrogenase, deixando o
acetaldeído livre, que é tóxico.