ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS (CORTICÓIDES)

Prévia do material em texto

ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS - Letícia Kariny Teles Deusdará / Odontologia UFPE
ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS (CORTICÓIDES)
● Hidrocortisona
● Prednisolona
● Dexametasona
● Betametasona
Glicocorticóides sintéticos - Análogos estruturais de um glicocorticóide natural. O córtex da
glândula suprarrenal sintetiza 2 classes de esteróides:
- Corticosteróides (glicocorticóides e mineralocorticóides)
- Androgênios naturais
HORMÔNIOS ADRENOCORTICAIS
O córtex da suprarrenal sintetiza 3 grupos de hormônios:
Corticosteróides
➔ Glicocorticóide - Cortisol
➢ Suprime a função imune
➢ Regulam o metabolismo de proteínas, carboidratos e lipídios
➔ Mineralocorticóide - Aldosterona
➢ Regula o balanço hidroeletrolítico (regulam a retenção de Na e água)
Androgênios adrenais - Desidroepiandrosterona
- Regulam a função sexual
O córtex da glândula suprarrenal é dividido em 3 zonas:
➔ Zona glomerulosa
- Sintetiza mineralocorticóide
- Aldosterona sintetase - Síntese de
aldosterona
➔ Zona fasciculada
- Sintetiza glicocorticóides
- Esteróide 11 e 17α-hidroxilase -
Síntese de cortisol
➔ Zona reticular
- Sintetiza androgênios
- Esteróide 17α-hidroxilase - Síntese de
desidroepiandrosterona - periferia forma
o andrógeno mais potente
SÍNTESE DOS HORMÔNIOS ADRENOCORTICAIS
● Angiotensina II
● Concentração sanguínea de potássio
● De forma aguda - ACTH (hormônio adrenocorticotrófico)
ACTH - Zona glomerulosa - síntese de mineralocorticóide
ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS - Letícia Kariny Teles Deusdará / Odontologia UFPE
ACTH - Zona fasciculada / reticular - sintetizam glicocorticóides e andrógenos
- Níveis persistentemente elevados de ACTH - hipertrofia e hiperplasia das zonas
internas do córtex - Aumento do cortisol e de androgênios
- Níveis baixos de ACTH causam atrofia dessas zonas da gl. suprarrenal
SÍNTESE DE GLICOCORTICÓIDES
Eixo hipotálamo - adeno hipófise - suprarrenal
● Hipotálamo libera CRH (fator de liberação de corticotrofina), que estimula a adeno
hipófise a liberar ACTH, que atua no córtex da suprarrenal para produzir
glicocorticóides
● Glicocorticóide - ações periféricas (metabólicas, anti-inflamatórias,
imunossupressoras)
● Glicocorticóides realizam o feedback/retroalimentação negativa com a adenohipófise
e com o hipotálamo
LIBERAÇÃO DO CORTISOL
Ritmo diurno na produção de cortisol basal (ritmo circadiano)
- Produzido por centros neuronais superiores em resposta aos ciclos de sono-vigília
- Níveis de ACTH atingem um pico nas primeiras horas da manhã
Regulação pelo cortisol por meio de retroalimentação negativa
- Principal mecanismo que mantém os níveis circulantes de glicocorticóides dentro da
faixa apropriada
ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS - Letícia Kariny Teles Deusdará / Odontologia UFPE
Aumento pronunciado em resposta ao estresse
- Lesão, hemorragia, infecção grave, cirurgia de grande porte, hipoglicemia, frio, dor e
medo
- Supera os mecanismos normais de retroalimentação negativa levando a aumento
pronunciado nas concentrações plasmáticas de glicocorticóides
MECANISMO DE AÇÃO DO CORTISOL
Receptor do cortisol - nuclear (no citoplasma ou núcleo) - GR (receptor de glicocortisol)
CORTISOL
- Aldosterona e o cortisol se ligam ao receptor de mineralocorticóides com igual afinidade
Existe um mecanismo que assegura que, em níveis fisiológicos, o cortisol não exerça
efeitos mineralocorticóides
- 11 -hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 2 protege o receptor de
mineralocorticóides de sua ativação pelo cortisol
- A enzima 11 -HSD 2 nas células dos ductos coletores distais do rim age
transformando cortisol (forma ativa - agonista do receptor de mineralocorticóide) em
cortisona (forma inativa - não atua nos receptores de mineralocorticóides)
- Edema - ligação com o receptor de mineralocorticóide - retenção de sódio e água
ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS - Letícia Kariny Teles Deusdará / Odontologia UFPE
AÇÕES REGULATÓRIAS DO CORTISOL SOBRE A INFLAMAÇÃO E IMUNIDADE
Ações do cortisol nos mediadores das respostas inflamatória e imune
● Redução da produção de histamina pelos basófilos (redução do edema)
● Redução da expressão de citocinas pró-inflamatórias (ex: IL1, IL2, IL3, IL4, IL5, IL6,
IL8, TNF-α)
● Redução da concentração de componentes de complemento no plasma
● Redução da expressão de moléculas de adesão e citocinas - diminui o
extravasamento dos neutrófilos para foco da agressão
● Redução da produção de prostaglandinas pois reduzem a expressão da COX2 e
inibem a fosfolipase A2
- Cortisol estimula a síntese de lipocortina, que inibe a fosfolipase a2, evitando
a formação do ácido araquidônico
- Diminui a síntese/expressão de cox2 - menor produção de prostaglandinas e
tromboxanos - menos inflamação, dor e febre
● Redução da produção de imunoglobulina G (IgG)
● Aumentam a síntese de fatores anti-inflamatórios, como IL10
Ações sobre as células inflamatórias
● Redução da ativação de neutrófilos, macrófagos e mastócitos
● Redução da ativação de linfócitos (células TH /T-helper)
● Redução da função dos fibroblastos e a produção de colágeno, por isso em algumas
circunstâncias pode reduzir a cicatrização
AÇÕES METABÓLICAS DOS GLICOCORTICÓIDES
Ações sobre o metabolismo de carboidratos
● Aumentam os níveis de glicose no sangue (tendência à hiperglicemia)
- Podem agravar o controle glicêmico em pacientes com diabetes leve
- Precipitar o desenvolvimento de hiperglicemia em pacientes suscetíveis
● Redução da captação e utilização de glicose
- Efeitos resultam da translocação dos transportadores de glicose da
membrana plasmática para uma localização intracelular
● Aumentam a produção no fígado (gliconeogênese)
- Estimular as enzimas gliconeogênicas (fosfoenolpiruvato carboxinase e
glicose 6-fosfatase)
ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS - Letícia Kariny Teles Deusdará / Odontologia UFPE
Ações sobre o metabolismo de proteínas
● Catabolismo das proteínas musculares
- Resultando em liberação de aminoácidos utilizados pelo fígado como fontes
energéticas para a gliconeogênese
- Promovem a redução da massa muscular e fraqueza
● Redução da síntese de proteínas
Ações sobre o metabolismo de lipídeos
● A atividade da lipase sensível a hormônio (como o hormônio do crescimento)
- Aumento da liberação subsequente de ácidos graxos livres (lipólise)
- Insulina - anabolismo - síntese de triglicerídeos
● Redistribuição da gordura corporal
- Perda de gordura nos membros e acúmulo de gordura visceral, na face, no
pescoço e supraclavicular
➢ Adipócitos periféricos são menos sensíveis à insulina e respondem
bem aos efeitos de outros hormônios lipolíticos
➢ Adipócitos do tronco respondem bem aos níveis altos de insulina
decorrentes da hiperglicemia induzida pelos glicocorticóides
Ações sobre o metabolismo de cálcio
● Redução da absorção de Ca2+ no TGI e aumentam a excreção de cálcio renal
- Pode levar à osteoporose
Ações regulatórias sobre os ossos
● Redução da produção da matriz óssea
- Reduzem a função dos osteoblastos (depositam a matriz óssea) e aumentam
a atividade dos osteoclastos (reabsorção óssea)
- Pode levar à osteoporose
Ações sobre o balanço hidroeletrolítico
● Glicocorticóides aumentam a retenção de Na+ e água - edema
Ações sobre o sistema cardiovascular
● Ocorrência de hipertensão em pacientes com secreção excessiva de glicocorticóides
- Mecanismos subjacentes - são desconhecidos
- Provavelmente resulta de múltiplos efeitos que são mediados pelo GR ou MR
- Retenção de Na+ e água e acúmulo da reatividade vascular a substâncias
vasoativas, como catecolaminas)
Ações sobre o sistema nervoso central
● Efeitos sobre o humor, o comportamento e a excitabilidade cerebral
● Aumento de glicocorticóides causa elevação do humor, que pode conferir uma
sensação de bem estar
- Pode causar mania, insônia, inquietação e aumento da atividade motora
ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS - Letícia Kariny Teles Deusdará / Odontologia UFPE
CONSEQUÊNCIAS DO AUMENTO CRÔNICO DE GLICOCORTICÓIDES -
SÍNDROME DE CUSHING
Excesso de glicocorticóides
- Hipertensão intracranial benigna
- Cataratas- Face em lua cheia com bochechas
vermelhas
- Aumento da gordura abdominal
- Necrose avascular da cabeça do
fêmur
- Equimoses frequentes
- Cicatrização deficiente das feridas
- Euforia (sintomas psicóticos,
labilidade emocional)
- Corcova de búfalo
- Hipertensão
- Adelgaçamento da pele
- Braços e pernas finos
- Osteoporose
- Tendência à hiperglicemia
- Aumento do apetite
- Aumento da suscetibilidade a infecções
- Obesidade
CONSEQUÊNCIAS DA DIMINUIÇÃO DE GLICOCORTICÓIDES -
DOENÇA DE ADDISON
Deficiência de glicocorticóides
- Insuficiência suprarrenal primária
- Mais comumente em
decorrência da reação autoimune
mediada pelas células T
- Vitiligo
- Hipotensão
- Perda de peso
- Anorexia
- Desidratação
- Fraqueza muscular
- Concentração de pigmentos no
seio, nas dobras e cicatrizes
GLICOCORTICÓIDES SINTÉTICOS
- Emprego dos glicocorticóides na terapêutica deve-se principalmente ao fato destes
apresentarem poderoso efeito anti-inflamatório e imunossupressor
- Respostas imunes inadequadamente (hipersensibilidade ou na doença autoimune)
ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS - Letícia Kariny Teles Deusdará / Odontologia UFPE
Estes fármacos têm atividade sobre todos os tipos de reações inflamatórias, sejam elas
causadas por:
➢ Patógenos invasores
➢ Estímulos físicos
➢ Estímulos químicos
FARMACOCINÉTICA DOS GLICOCORTICÓIDES SINTÉTICOS
Distribuição
- Cerca de 90% do cortisol circulante está ligado à globulina de ligação dos
corticosteróides e, em menor grau, à albumina
- Análogos de glicocorticóides se ligam à albumina (⅔) e, em menor grau, à globulina
de ligação dos corticosteróides
➢ Sintéticos tem maior afinidade com albumina e menor com globulina
- Apenas a fração livre (não ligada) dos glicocorticóides está biodisponível e com
atividade biológica, sendo metabolizado e excretado
Metabolismo e excreção
- Fígado e os rins constituem os principais locais de metabolismo periférico e
excreção de glicocorticóides
- Glicocorticóides sintéticos são pró-fármacos (cortisona e prednisona)
➢ A enzima 11 -HSD tipo 1 presente no fígado ativa os pró-fármacos -
transforma cortisona em cortisol e prednisona em prednisolona
➢ A enzima 11 -HSD tipo 2 nas células dos ductos coletores distais do rim
inativa cortisol (forma ativa - agonista do receptor de mineralocorticóide) em
cortisona (forma inativa - não atua nos receptores de mineralocorticóides)
OBS: Metabolismo placentário dos glicocorticóides sintéticos
- Na placenta está presente a enzima enzima 11 -HSD tipo 2, que inativa
prednisolona (forma ativa) em prednisona (forma inativa)
➢ Prednisona pode ser administrada à mãe durante a gravidez sem efeitos
adversos para o feto já que a prednisolona é metabolizada na placenta em
prednisona (forma inativa) pela enzima 11-BHSD tipo 2 na placenta - o feto
não é afetado, mas a mãe sim
- Glicocorticóides têm afinidade mais baixa pela 11-HSD tipo 2, fazendo com que
tenham meia vida plasmática mais longa já que são menos metabolizados
➢ Não são tão rapidamente transformados em metabólitos inativos
USO CLÍNICO DOS GLICOCORTICÓIDES SINTÉTICOS
Menor dose, menor tempo, forma tópica - Menores efeitos adversos
Reações alérgicas
- Rinite alérgica
➢ Esteróides intranasais atualmente são considerados como os fármacos de
escolha
- Picadas de abelhas
- Dermatite de contato
- Urticária
ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS - Letícia Kariny Teles Deusdará / Odontologia UFPE
- Anafilaxia
➢ O início de ação dos glicocorticóides é tardio
➢ Pacientes que apresentam reações alérgicas graves, como anafilaxia
necessitam de terapia imediata com epinefrina
Doenças pulmonares
- Em crises asmáticas graves é indicado o tratamento com glicocorticóides por via
parenteral - asma brônquica
- Crises asmáticas menos graves são frequentemente tratadas com ciclos de
glicocorticóides orais e inalatórios
- Glicocorticóides inalados tem administração diretamente na mucosa das vias
respiratórias, minimizando a concentração sistêmica
➢ Menor tendência a suprimir a função suprarrenal em comparação com os
glicocorticóides orais
Distúrbios reumáticos
- Artrite reumatóide e lúpus
- Utilizados em associação com outros agentes imunossupressores (ciclofosfamida e
o metotrexato)
- Glicocorticóides intra-articulares para a artrite limitam a exposição sistêmica do
fármaco
Doenças dermatológicas
- Dermatite atópica e dermatite seborreica
Neoplasias malignas
- Quimioterapia da leucemia linfocítica aguda e nos linfomas - efeitos antilinfocíticos
Doenças oculares
- Conjuntivite alérgica
- OBS: A administração tópica de glicocorticóides a pacientes com conjuntivite
bacteriana, viral ou fúngica pode mascarar as evidências de progressão da infecção
até a perda irreversível da visão
Prevenir e tratar rejeição em transplantes
Edema cerebral
- Redução ou na prevenção do edema cerebral associado a parasitos e neoplasias
Doença de addison
- Deficiência de glicocorticóides
- Insuficiência suprarrenal primária
- Destruição autoimune do córtex da suprarrenal
- Hiperpigmentação - Pró opiomelanocortina (POMC) é precursor do ACTH e do
hormônio estimulador de melanócitos (MSH) - hiperpigmentação
- Fraqueza, fadiga, perda de peso, hipotensão e incapacidade de manter o nível de
glicemia em jejum
ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS - Letícia Kariny Teles Deusdará / Odontologia UFPE
- Hipercalemia (↑K), hiponatremia (↓Na), depleção de volume e hipotensão -
glicocorticóide pouco se liga ao receptor de mineralocorticóide da aldosterona,
impedindo a recaptação de sódio e excreção de potássio
- Deficiência de glicocorticóides - Terapia de reposição: Hidrocortisona +
fludrocortisona
USOS DOS GLICOCORTICÓIDES SINTÉTICOS NA ODONTOLOGIA
Controlar a inflamação decorrente de intervenções odontológicas
- Ex: exodontia de dentes inclusos, cirurgias periodontais e colocação de implantes
múltiplos
Ulcerações orais
- Ex: Ulceração traumática, estomatite (afta) ulcerativa recorrente e gengivite
Resposta inflamatória na polpa
- Ex: Causada por trauma pós-operatório, invasão por bactérias ou seus produtos
GLICOCORTICÓIDES IMPORTANTES
ANTI-INFLAMATÓRIO E IMUNOSSUPRESSOR DE AÇÃO CURTA
● Duração de ação de 8 a 12 horas
- Hidrocortisona (cortisol)
➢ Via oral, injetável e tópica
➢ Insuficiência suprarrenal aguda (terapia de reposição)
➢ Reações agudas de hipersensibilidade
➢ Afecções cutâneas de caráter inflamatório
➢ Potência anti-inflamatória e de retenção de Na+ igual ao do cortisol
- Fludrocortisona
➢ Via oral
➢ Potência anti-inflamatória é 15x a do cortisol
➢ Potência de retenção de Na+ é 150x a do cortisol
➢ Mimetiza a ação da aldosterona, atuando fortemente no receptor de
mineralocorticóide
ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS - Letícia Kariny Teles Deusdará / Odontologia UFPE
➢ Fármaco de escolha pelos efeitos mineralocorticóides para reverter o
hipoaldosteronismo
➢ Usado em conjunto com a hidrocortisona para tratamento da doença de
ADDISON
ANTI-INFLAMATÓRIO E IMUNOSSUPRESSOR DE AÇÃO INTERMEDIÁRIA
● Duração de ação de 12 a 36 horas
- Prednisona (pró-fármaco inativo)
➢ Via oral
➢ Potência anti-inflamatória é 4x a do cortisol
➢ Potência de retenção de Na+ é 0,8x a do cortisol
➢ Pró-fármaco
➢ Prednisona (inativo) - enzima 11 -HSD tipo 1 - Prednisolona (ativo)
➢ Fármaco de escolha para efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores
sistêmicos
- Prednisolona (forma ativa)
➢ Via oral e injetável
➢ Potência anti-inflamatória é 4x a do cortisol
➢ Potência de retenção de Na+ é 0,8x a do cortisol
➢ É a forma preferível para pacientes com disfunção hepática
➢ A pele carece de atividade significativa da enzima 11 -HSD tipo 1, apenas
as formas ativas podem ser utilizadas em cremes de glicocorticóides tópicos
- Metilprednisolona
➢ Via oral e injetável
➢ Potência anti-inflamatória 5x a do cortisol
➢ Potência de retenção de Na+ é 0,25x - 0,5x a do cortisol
- Triancinolona
➢ Via oral, injetável e tópica
➢ Potência anti-inflamatória é 5x a do cortisol
➢ Potência de retenção de Na+: nenhuma
ANTI-INFLAMATÓRIO E IMUNOSSUPRESSOR DE AÇÃO LONGA
● Duração de ação de 36 a 72 horas
- Anti-inflamatóriose imunossupressores usado especialmente em situações em que
a retenção hídrica precisa ser evitada
- Bastante usados para controlar a inflamação decorrente de intervenções
odontológicas
- Maior potência anti-inflamatória e duração de ação que permite muitas vezes seu
uso em dose única ou por muito tempo restrito
- Como os corticosteróides demoram mais para induzir seus efeitos, podem ser
administrados antes da lesão tecidual
- Em adultos, essa dose é, em geral, de 4 mg (decadron - 1 comp. de 4 mg de
dexametasona ou celestone - 2 comp. de 2 mg de betametasona) a 8 mg,
administrada 1h antes do início da intervenção
- Betametasona
➢ Via oral, injetável e tópica
ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS - Letícia Kariny Teles Deusdará / Odontologia UFPE
➢ Potência anti-inflamatória é 25x a do cortisol
➢ Potência de retenção de Na+ é desprezível
- Dexametasona
➢ Via oral, injetável e tópica
EFEITOS INDESEJADOS DOS GLICOCORTICÓIDES
- Tendem a ocorrer em doses elevadas ou administração prolongada
- Uso terapêutico de corticosteróides resulta em duas categorias de efeitos tóxicos:
➢ Interrupção da terapia
➢ Uso continuado de doses suprafisiológicas de glicocorticóides
INTERRUPÇÃO DA TERAPIA
1. Terapia prolongada causa supressão do eixo HHSR - Atrofia do córtex da gl.
suprarrenal
2. Interrupção muito rápida dos glicocorticóides
3. Suprarrenal atrofiada - Insuficiência aguda da suprarrenal devido a redução da
produção de glicocorticóides endógenos
4. Sintomatologia
- Náuseas, vômitos e dor abdominal
- Desidratação
- Hiponatremia (↓Na+)
- Hiperpotassemia / hipercalemia
- Fraqueza e letargia
- Hipotensão
5. Pode causar exacerbação do processo patológico em tratamento pela desinibição
abrupta do sistema imunológico
- Tratar imediatamente com grandes doses de glicocorticóides intravenosos
(hidrocortisona)
- Para evitar a insuficiência suprarrenal aguda deve-se fazer a retirada gradual do
glicocorticóide - desmame
Estratégias para reduzir a supressão do eixo hipotálamo - hipófise - suprarrenal
- Administração de um glicocorticóide de ação intermediária (ex: prednisona ou
prednisolona) em dose única (1x ao dia) pela manhã para tentar mimetizar a
liberação fisiológica de cortisol que é maior pela manhã
- Terapia de dias alternados com esteróides de ação intermediária em pacientes que
apresentam respostas terapêuticas adequadas a esse esquema
- Reduzir a dose
USO CONTINUADO DE GLICOCORTICÓIDES
- Tendência à hiperglicemia que pode evoluir para diabetes
- Redução da massa muscular e fraqueza muscular (com miopatia)
- Obesidade central
- Maior susceptibilidade à infecções
ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS - Letícia Kariny Teles Deusdará / Odontologia UFPE
➢ Na presença de infecções os glicocorticóides só devem ser administrados
quando absolutamente necessários e junto com terapia antimicrobiana ou
antifúngica apropriada e efetiva
- Desenvolvimento de úlceras pépticas
➢ Ocorre principalmente em pacientes que também recebem anti-inflamatórios
não esteroidais
- Osteoporose - risco de fraturas
➢ Principais limitações do tratamento a longo prazo
➢ 30-50% de todos os pacientes submetidos à terapia crônica com
glicocorticóides sofrem fraturas osteoporóticas
- Osteonecrose
➢ Cabeça do fêmur é afetada com mais frequência
➢ Primeiros sintomas consistem em dor e rigidez articulares
- Retenção de sódio e de líquido
➢ Edema e hipertensão
- Aumento do apetite e aumento de peso
- Retarda o processo de cicatrização
- Afinamento da pele
- Cataratas - Lesão ocular que atinge o cristalino (opaco)
➢ Constituem uma complicação bem estabelecida da terapia com
glicocorticóides
- Atraso do crescimento em crianças
➢ Diminui a velocidade de crescimento linear do osso em crianças
➢ Baixa estatura em pacientes que fazem uso de glicocorticóides da infância
até a adolescência
- Alterações do comportamento
➢ Nervosismo, insônia, alterações do humor e psicose leve