Anti-inflamatórios (AINEs e corticóides)

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MayaraKelly
 A inflamação é um processo fisiológico
natural que ocorre no momento de
combate a um agente exógeno
 5 sinais clássicos
 Dor
 Rubor
 Calor
 Edema
 Perda de função
 Se a inflamação persistir
 Os anti-inflamatórios agem no controle aos
mediadores químicos que promovem os
sinais da inflamação
Cascata da inflamação
1. Estímulo lesivo
2. Fosfolipídios liberados da membrana
3. A fosfolipase A2 irá quebrar os fosfolipídios
em ácidos graxos, liberando Ácido
Araquidônico (AA)
4. O AA sofre a ação da enzima
ciclooxigenase, sendo metabolizado em
mediadores inflamatórios, os eicosanoides
(prostaciclina, prostaglandinas e
tromboxanos)
5. Sofrem também a ação da lipooxigenase
liberando leucotrienos
Eicosanóides
 Chamados também de prostanoides
 Representam uma família quimicamente
distinta de autacoides derivados do ácido
araquidônico
 Autacóides
 Substancias rapidamente sintetizadas
 Estímulos específicos
 Atuam rapidamente no próprio
lugar da síntese
 Ativas somente por um curto
tempo antes de sua degradação
Prostaglandinas
 São pró-inflamatórias, ou seja, induzem a
resposta inflamatória
 Todas compartilham de uma estrutura
química em comum, a prostanóide
 Um ácido carboxílico de 20 carbonos
 Anel de ciclo pentano
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 Grupo hidroxila
 Responsáveis por alguns efeitos fisiológicos
da inflamação
 Febre
 Vasodilatação
 Sensibilidade exagerada a dor
Tromboxano
 Estimulação da contração da musculatura
lisa
 Indução da agregação plaquetária
Leucotrienos
 Estimulação da contração da musculatura
lisa
 Indução da resposta alérgica
 Indução da resposta inflamatória
Ciclooxigenases
 Também chamada de prostaglandina H
sintetases
 São enzimas glicosiladas, ligadas à
membrana que contem o grupo heme
 Possui 3 isoformas, sendo apenas 2
relevantes para a farmacologia dos anti-
inflamatórios
 COX-1 (ciclooxigenase-1)
 Constitutiva
 Faz parte do corpo em todo
momento
 Responsável pela produção fisiológica
de eicosanoides
 Plaquetas: inibem a agregação
plaquetária
 Rins: facilita o fluxo sanguíneo nos rins
 Endotélio vascular: garante a
homeostase vascular
 Mucosa gástrica: confere proteção
para a mucosa gástrica
 COX-2 (ciclooxigenase-2)
 Induzida
 Gerada em resposta a um processo
inflamatório
 Provoca o aumento da produção de
eicosanoides nos locais da inflamação
 Sua expressão é induzida por
mediadores inflamatórios
 Pode ser inibida por glicocorticoides
 Presente nas células de defesa
(inflamatórias)
Características gerais dos
anti-inflamatórios
 Constituem um grupo heterogêneo de
medicações
 Na sua maioria são ácidos orgânicos
 Irão agir inibindo as principais enzimas
responsáveis pela cascata da inflamação
(fosfolipase A2 e ciclooxigenase)
 Ação farmacológica
 Anti-inflamatório
 Analgésico
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 Antipirético
 Anti-agregante plaquetário
 Efeitos adversos
 Ulceração gástrica (não seletivos)
 Bloqueio da agregação plaquetária
 Inibição da função renal
 Reação de hipersensibilidade
 Toxicidade hepática
 Em exames laboratoriais
 Mais sangramento na coleta
 Alterações na ureia e creatinina
 Alteração nas enzimas hepáticas
Esquema do mecanismo de ação dos AINEs e dos
glicocorticoides, com mais informações logo abaixo
Anti-inflamatórios não
esteroides (AINEs)
 Propriedades anti-inflamatórias, antipiréticas
e analgésicas combinadas
 Limitam a extensão da inflamação,
febre e dor
 Irão inibir a ciclooxigenase
 Inibição da geração de eicosanoides
pro-inflamatórios
 Com exceção da aspirina, todos os
AINEs atuam como inibidores
competitivos e reversíveis da
ciclooxigenase
 Bloqueiam o canal hidrofóbico da
ciclooxigenase ao qual se liga o
substrato ácido araquidônico
 Analgésicos simples
Classificação química
 Salicilatos
 Aspirina (ácido acetilsalicílico) - AAS
 Derivados do ácido propriônico
 Ibuprofeno
 Naproxeno
 Cetoprofeno
 Flurbiprofeno
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 Derivados do ácido acético
 Diclofenaco
 Cetorolaco
 Derivados do oxicam
 Piroxicam
 Acetaminofeno (paracetamol)
 Efeitos analgésicos e antipiréticos
semelhantes aos da aspirina
 Efeito anti-inflamatório é insignificante
 Inibição fraca das ciclooxigenase
 Sulfonanilidas
 Nimesulida
 Coxibes
 Celecoxibe
 Etoricoxibe
 Rofecoxibe
 Valdecoxibe
Não seletivos
 Inibem tanto COX-1 quanto COX-2
 Mais utilizados como anti-inflamatórios
 Diclofenaco
 Nimesulida
 Ibuprofeno
 Anti-agregante plaquetário
 AAS
 Atua de modo irreversível
 Analgésicos e antipiréticos, mas produzem
fraco efeito anti-inflamatório
 Normalmente utilizado quando há
alergia aos anti-inflamatórios
 Paracetamol
 Em altas doses pode causa hepatite
medicamentosa
 Dipirona
Seletivos
 Tendem a inibir mais significativamente
apenas a COX-2
 Ainda inibem a COX-1, mas com menor
efeito
 Eficácia semelhante aos AINEs tradicionais
 Menores efeitos colaterais no TGI
 Alterações cardíacas
 Aumento no número de tromboxanos
 Elevação da agregação plaquetária
 Risco de infarto agudo do miocárdio
 Coxibes
 Não possuem genéricos
 Muito caros
 Menos efeitos cardiovasculares
 Medicamentos controlados
 Celecoxibe (CELEBRA®)
 Etoricoxibe (ARCOXIA®)
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Seletividade COX dos AINEs
Fármacos COX-1 COX-1 e 2 COX-2
Cetorolaco ++ - -
Cetoprofeno ++ - -
Indometacina ++ - -
AAS ++ - -
Fenoprofeno + + -
Naproxeno + + -
Piroxicam + + -
Ibuprofeno - ++ -
Paracetamol - ++ -
Salicilato de
Sódio - ++ -
Meloxicam - + -
Diclofenaco - + +
Nimesulida - + +
Celecoxibe - + +
Etoricoxibe - - +++
+: afinidade sobre uma das enzimas ou em ambas
-: não representa ausência de ação, mas que existe uma
afinidade baixa ou pouca afinidade
Farmacocinetica
 Rápida absorção
 Absorção no estômago ou no duodeno
 Ação farmacológica do fármaco livre
 A maioria se liga a proteínas plasmáticas
 Metabolização hepática
 Excreção renal
Anti-inflamatórios
esteroides (corticoides)
 Chamados também de glicocorticoides e
corticosteroides
 Possuem 4 anéis esteroides
 Altamente lipossolúvel
 Mais potente
 Utilizados em doenças mais graves
 Inibem os processos desde a produção de
AA
 Irão inibir em uma série de locais diferentes
 Fosfolipase A2
 Limitam o reservatório disponível de
AA através de bloqueio indireto da
fosfolipase A2
 COX-2 (se ocorrer a produção de AA)
 Diminuição das moléculas pró-
inflamatórias
 Reprimem o gene da COX-2 e a
expressão da enzima
 Redução dos linfócitos
 Pode provocar imunossupressão
 Utilizado em dores crônicas, reumáticas,
doenças autoimunes e outras patologias
como hiperatividade respiratória
 Evita que as dores comecem
 Ação curta
 Suprimem ACTH por 8 a 12 horas
 Hidrocortisona
 Ação média
 Suprimem ACTH por 12 a 36 horas
 Prednisona (pró-fármaco da
prednisolona)
 Prednisolona
 Ação longa
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 Suprimem ACTH por 36 horas a 72
horas
 Normalmente injetáveis
 Betametasona
 Dexametasona
Cortisol
 Hormônio endógeno esteroidal
 Corticoide natural
 Entra livremente dentro das células
 Provoca uma série de modificações
 Alteração de enzimas
 Retenção hídrica
 Mobilização de glicose, triglicerídeos e
de cálcio ósseo
 Aumento da pressão ocular
 Ao utilizar um medicamento corticoide,
todos os efeitos são aumentados
 Cortisol: efeito não prolongado, muito
rápido
 Fármaco esteroide: efeito prolongado,
liberação lenta
Farmacocinetica
 Ligam-se à transcortina e albumina
 Competem pelo sitio ativo das enzimas
para serem distribuídos pelos tecidos e
chegar no sitio de ação
 Metabolismo hepático
 Excreção renal
Efeitos adversos
 Aumento da glicemia
 Aumento do colesterol sérico
 Aumento de triglicerídeo sérico
 Retenção hídrica
 Aumento da pressão arterial
 Aumento da pressão intraocular
 Aumento do risco de infecções
 Diminuição da absorção de cálcio
Síndrome de Cushing
 Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA)
1. Em uma situação de estresse o hipotálamo
irá liberar o Hormônio Liberador de
Corticotrofina (CRH)2. Que irá atuar na hipófise anterior,
estimulando a liberação de Hormônio
Adrenocorticotrófico (ACTH)
3. O ACTH irá para as glândulas suprarrenais,
estimulando a produção de cortisol
4. A secreção de cortisol atua como
feedback negativo para a liberação de CRH
e ACTH
 Permite o estabelecimento dos níveis
normais de cortisol e a continuidade do
processo fisiológico normal
 Com a administração prolongada de
corticoides, esse eixo é inibido
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 Ao parar a medicação de forma abrupta,
pode causar vários efeitos deletérios pois o
eixo HPA ainda está inibido
 Anorexia
 Letargia
 Náuseas
 Artralgias
 Fraqueza
 Perda de peso
 Febre
 Descamação da pele
 Necessário desmamar do corticoide para
isso ser evitado
Referências:
Slides e anotações da aula
Whalen, Karen. Farmacologia Ilustrada. 6ª
ed. Porto Alegre: Artmed, 2016
Golan, David E. Principios De Farmacologia.
A Base Fisiopatologica Da Farmacoterapia
2ª ed. Guanabara Koogan, 2010
Vários autores. Manual de Farmácia.
Farmacologia 2ª ed. Editora Sanar, 2020