Distrofia muscular de Duchenne e Distrofia de Becker

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DISTROFIA MUSCULAR
DE DUCHENNE
OBJETIVOS:
1. Entender a anatomia e fisiologia da musculatura estriada esquelética.
2. Elucidar a Distrofia Muscular de Duchenne.
3. Compreender a Distrofia de Becker.
1. ENTENDER A ANATOMIA E FISIOLOGIA DA MUSCULATURA ESTRIADA ESQUELÉTICA:
→ DEFINIÇÃO:
○ O músculo esquelético é parte de uma unidade motora, que é definida como o corpo celular do corno
anterior, seu axônio, a junção neuromuscular e as fibras do músculo esquelético inervadas por um axônio.
• A unidade motora é coordenada de maneira a permitir a contração e função muscular eficientes.
→ CARACTERÍSTICAS DO TECIDO MUSCULAR ESTRIADO ESQUELÉTICO (TMEE):
○ São células longas, cilíndricas, multinucleadas (perifericamente) e com estriações transversais.
○ Paralelamente às fibras musculares, nos espaços intercelulares, estão os capilares sanguíneos, que,
juntamente com a mioglobina, conferem ao tecido muscular uma coloração que varia do rosa ao vermelho.
○ A fibra muscular, isoladamente, é revestida pelo ENDOMÍSIO, composto por fibras reticulares e uma
lâmina basal, que está em contato com o sarcolema (membrana citoplasmática da fibra muscular).
○ As fibras musculares de agrupam em feixes, os quais são envolvidos pelo PERIMÍSIO (tecido
conjuntivo mais frouxo e menos fibroso), formando
fascículos musculares que, em conjunto, são envoltos
pelo epimísio.
○ Todo o músculo esquelético é envolvido pelo
EPIMÍSIO (membrana de tecido conjuntivo denso não
modelado).
OBS: Ramos nervosos, vasos sanguíneos, fusos
musculares e adipócitos estão dentro do tecido conjuntivo
do músculo.
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→ ORGANIZAÇÃO DAS FIBRAS MUSCULARES:
○ Grande parte do sarcoplasma é ocupado por arranjos longitudinais de miofibrilas cilíndricas, que se
caracterizam como sendo um complexo de organelas compostas por ramos de miofilamentos.
○ A unidade contrátil da miofibrila é o SARCÔMERO (unidade contrátil das fibras musculares
esqueléticas), fundamental para a contração muscular.
○ O sarcômero consiste em uma rede de proteínas altamente organizada que proporciona à fibra
muscular a aparência estriada característica.
→ COMPONENTES DO SARCÔMERO:
○ Cada sarcômero é delimitado por duas linhas/disco Z.
○ Emanando do disco Z estão filamentos finos, compostos de actina, troponina e tropomiosina. Os
filamentos espessos consistem em miosina.
○ O sarcômero também é composto por outras estruturas, como as mitocôndrias (energia), o retículo
endoplasmático (cálcio) e os túbulos transversos/túbulos T (início da contração).
○ A função muscular depende da energia química do ATP.
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• A formação e clivagem repetida de pontes cruzadas de actina-tropomiosina, em um processo
dependente de ATP, resulta em deslizamento dos filamentos espessos e finos e no encurtamento do
sarcômero.
→ EXCITAÇÃO-CONTRAÇÃO DO MÚSCULO ESQUELÉTICO:
1. O impulso elétrico chega ao axônio e libera acetilcolina na placa motora.
2. Gera potencial de ação na membrana muscular (sarcolema).
3. Despolarização dos túbulos T (invaginação do sarcolema).
4. O impulso ativa os canais de DHP (diidropiridina).
5. Os canais de DPH estimulam os canais de rianodina presentes no retículo sarcoplasmático do músculo.
6. Ocorre a liberação do cálcio presente no retículo sarcoplasmático para o sarcoplasma do músculo.
7. O cálcio liga-se à troponina (subunidade C) → Gera uma mudança na conformação da troponina.
8. Uma outra subunidade da troponina (subunidade T) está fortemente ligada à tropomiosina.
9. Como consequência, ocorre a movimentação da tropomiosina a qual estava ligada à actina e impedia a
ligação desta com a miosina.
10. Inicia o ciclo de pontes cruzadas (miosina se movimentando sobre a actina) e de geração de força →
Processo dependente do ATP.
11. O cálcio é recaptado pelo retículo sarcoplasmático → relaxamento muscular.
→ FUNÇÃO DA DISTROFINA:
○ A integridade estrutural do sarcolema é mantida por uma rede
de proteínas dentro do músculo.
○ A DISTROFINA é um componente chave do citoesqueleto do
subsarcolema. Combinada a várias glicoproteínas chamadas
sarcoglicanas (α, β, δ, γ), distroglicanas (α, β) e sintrofinas (α, β1, β2),
que formam o complexo distrofina-sarcoglicana, a distrofina ancora os
elementos contráteis da fibra muscular ao sarcolema e à lâmina
basal extracelular (liga a actina do citoesqueleto à matriz extracelular).
○ Além disso, a distrofina parece ser necessária para a
montagem da junção sináptica, pois os membros do complexo
transmembranar participam do aglomerado do receptor de acetilcolina
durante o desenvolvimento.
2. ELUCIDAR A DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE:
→ DEFINIÇÃO:
○ DISTROFIA MUSCULAR:
• Refere-se à degeneração primária da fibra muscular, ou seja, ocorre isoladamente.
• Normalmente, encontra-se associada a um aumento do tecido conjuntivo fibroso e tecido adiposo.
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○ DISTROFINOPATIAS:
• Consistem nas distrofias musculares em que há mutações no gene da distrofina, localizada no braço
curto do cromossomo X.
• Como representantes desse grupo estão a Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) e a Distrofia
Muscular de Becker (DMB).
• As portadoras do sexo feminino podem apresentar variados fenótipos (raramente), incluindo:
♦ Apresentação semelhante à de Duchenne grave, fraqueza leve de início na cintura dos
membros, elevação assintomática de CPK e cardiomiopatia.
○ DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE (DMD):
• É uma doença genética de herança recessiva, ligada ao cromossomo X (região XP21) - herança
ligada ao sexo -, que pode ser também caracterizada como sendo uma distrofinopatia.
• É a forma mais comum e severa de distrofia muscular.
→ EPIDEMIOLOGIA:
○ A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) é a doença muscular hereditária mais comum.
○ Geralmente se manifesta entre os 2 e 5 anos de idade.
○ A incidência é cerca de 1 para cada 3500-5000 nascidos vivos do sexo masculino.
○ A prevalência global da DMD é de 63 casos por milhão de indivíduos.
○ Acomete o sexo masculino e, raramente, mulheres.
○ Cerca de 1/3 dos pacientes não têm história familiar da doença.
• São portadores de uma nova mutação.
○ Em cerca de 2/3 dos pacientes, a condição é herança materna.
→ FATOR DE RISCO:
○ Sexo masculino.
○ Hereditariedade.
→ ETIOLOGIA/FISIOPATOLOGIA:
○ As doenças musculares podem ser resultantes de perturbação na anatomia ou em dano em qualquer um
dos processos fisiológicos necessários para a contração muscular ou nos genes que os controlam.
○ No caso da DMD, na maioria dos pacientes acometidos, ocorre uma mutação frameshift (mutação de troca
de leitura) no gene da distrofina.
○ A DMD é causada por mutações de deleção nos exons 43 a 55 do gene que codifica a distrofina, que é o
maior gene humano conhecido.
• Essas mutações interrompem o quadro de leitura aberta e interferem na produção normal de
distrofina.
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○ Dessa maneira, o paciente com a DMD apresenta ausência COMPLETA da proteína distrofina, o que
resulta em:
• Interrupção da ligação mecânica entre o sarcômero, o sarcolema e a matriz extracelular, causando
vazamento de cálcio que leva à necrose das fibras musculares.
• A falta dessa proteína possibilita um influxo de cálcio e outras moléculas provenientes do líquido
extracelular para o interior das fibras musculares, culminando com a necrose das fibras.
• Também propicia a saída de proteínas para o meio extracelular, como a creatinofosfoquinase (CPK),
elevando seu nível sérico.
○ Como outra consequência, ocorre, com o passar do tempo, a fibrose do endomísio e substituição por
tecido adiposo.
→ QUADRO CLÍNICO:
○ Geralmente, manifesta-se em meninos entre 2 e 5 anos de maneira progressiva.
○ COMPROMETIMENTO MOTOR:
• Atraso nos marcos motores.
• Dificuldades para correr e subir escadas.
• Instabilidade da marcha e aumento da frequência de quedas.
• Panturrilhas aumentadas (pseudohipertrofia).
♦ Ocorre em outros músculos (p. ex., masseter, deltóide, serrátil), mas com menor intensidade.
• A maioria dos pacientes acometidosnão conseguem deambular por volta dos 12 anos de idade.
♦ Os MMII são acometidos antes dos MMSS (comprometimento simétrico).
♦ A fraqueza afeta os músculos proximais dos membros antes dos distais.
• Aos 20 anos, a maioria dos pacientes já apresenta contraturas articulares e cifoescoliose que
conferem um comprometimento respiratório adicional.
• Os músculos dos MMSS e MMII podem apresentar contraturas em torno das articulações, impedindo
a extensão completa dos cotovelos e dos joelhos.
• Os pacientes apresentam escápula alada, alterações da coluna (lordose) para equilibrar o corpo e,
posteriormente, cifoescoliose devido à atrofia da musculatura paravertebral e como consequência das
alterações musculares das pernas.
• O levantar miopático é evidenciado pela manobra de Gowers (quando a criança, em posição de
prono, utiliza-se de uma “escalada” por sobre suas pernas, utilizando primeiramente suas mãos nos joelhos e
depois nas coxas, para suportar seu peso e ficar de pé) - não é patognomônico (evidencia fraqueza proximal).
• O paciente pode apresentar marcha anserina (sinônimos: Marcha bamba ou waddling gait).
• O distúrbio é progressivo e o paciente, normalmente, evolui com uma CARDIOMIOPATIA, a qual leva
à insuficiência cardíaca e arritmias fatais (a distrofina também está presente no músculo estriado cardíaco).
○ COMPROMETIMENTO NEUROPSÍQUICO: (alguns distúrbios podem estar associados ao paciente com DMD)
• Déficit intelectual (principalmente no coeficiente verbal).
• Transtornos de aprendizagem.
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• Transtorno do Espectro Autista (TEA).
• Transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH).
→ DIAGNÓSTICO:
○ A DMD, bem como outras doenças musculares hereditárias (p. ex., distrofia miotônica, distrofia de Becker e
distrofia facioescapuloumeral) podem ser diagnosticadas clinicamente e confirmadas por testes genéticos,
sem necessidade de outras investigações.
○ ANAMNESE: (pontos importantes a serem perguntados)
• Idade de início: A maioria dos distúrbios hereditários e adquiridos tem início em uma idade
característica.
• Velocidade de progressão: Aguda sugere uma causa adquirida, muitas vezes inflamatória.
• Fraqueza flutuante: Pode indicar distúrbio da junção neuromuscular, miopatia metabólica ou
canalopatia.
• Relação com exercício ou esforço físico: Pode indicar miopatia metabólica ou canalopatia.
• História familiar: Pode indicar doença muscular crônica determinada geneticamente.
○ EXAME LABORATORIAL:
• Dosagem de creatinofosfoquinase (CPK) sérica:
♦ 20-100x ↑ em relação a indivíduos saudáveis.
OBS: Em geral, altos níveis são encontrados nas miopatias primárias e níveis de elevação menores ou até
níveis normais são detectados em miopatias crônicas e diversas desordens neurológicas. Em fases
avançadas o grau de comprometimento muscular é tão importante que já não há mais massa muscular
suficiente para aumentar a CPK.
♦ Normalmente, em valores > 2000 U/L.
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• A ↓ na excreção total de creatinina, devido à perda progressiva de massa muscular, pode levar a uma
perda de 40% a 90% de seus níveis na urina.
○ EXAME GENÉTICO:
• Análise do DNA da distrofina (avalia-se o gene).
• Positivo em cerca de 90-95% dos pacientes.
○ BIÓPSIA MUSCULAR:
• Realizada em casos de negatividade no exame genético.
• A biópsia deve ser realizada em um músculo clinicamente afetado, mas não muito comprometido.
• ACHADOS HISTOLÓGICOS:
♦ Aspectos patológicos típicos de
miopatia.
♦ Alteração no formato das fibras
musculares (poligonais → arredondadas).
♦ Presença de necrose.
♦ Espessamento de tecido
conjuntivo (fibrose central - endomísio).
♦ Presença de tecido adiposo
permeando as fibras musculares.
♦ Clusters de fibra em regeneração,
com núcleos centralizados (basofílicas).
OBS: A RM está sendo cada vez mais usada para guiar a biópsia muscular. Às vezes, revela padrões
diagnósticos de envolvimento muscular (aspecto hiperintenso na RM em T2).
• IMUNOHISTOQUÍMICA (IHQ):
♦ Evidencia ausência de distrofina (B), exceto em fibras revertentes que expressam distrofina.
♦ Logo, a distrofina só pode ser visualizada diretamente através da HIQ.
○ TC MUSCULAR E RM:
• Apresentam utilidade limitada na avaliação de doenças musculares.
• Podem ser úteis na exclusão de anormalidades da medula espinhal que possam causar fraqueza
(ou seja, úteis para realizar diagnóstico diferencial de fraqueza muscular de origem nervosa).
○ EXAMES CARDIOVASCULARES:
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• Todos os pacientes com distrofia muscular devem fazer ECG e ecocardiograma para verificar se há
cardiomiopatia e/ou defeito de condução.
• Cerca de 90% dos pacientes apresentam fibrose do miocárdio (ondas R elevadas e baixas ondas Q).
OBS: Através da amplificação da reação em cadeia da polimerase (PCR), as mulheres que possuem
parentes afetados pela DMD podem realizar um diagnóstico pré- natal rápido e preciso desta patologia, a partir
de oito semanas de gestação. No Brasil, entretanto, não é realizado esse teste pré-natal, uma vez que não é
permitido o aborto, logo, nada pode-se fazer quanto ao resultado, se positivo para DMD. Além disso, o
tratamento com corticoide só poderia ser iniciado a partir dos 2 anos.
→ TRATAMENTO:
○ A DMD não tem cura, sendo necessário o manejo do paciente, tentando retardar as perdas motoras e
prolongando a vida do paciente (com qualidade!!!) o máximo possível - tratamento paliativo.
○ É necessária uma abordagem com equipe multiprofissional.
○ A FISIOTERAPIA dos pacientes portadores da DMD é de suma importância na prevenção de contraturas e
manutenção da mobilidade articular, além do fornecimento oportuno de dispositivos e cadeira de rodas
apropriados (manter a funcionalidade do paciente o máximo possível).
○ Um pneumologista deve avaliar e acompanhar a função respiratória, incluindo o início e o monitoramento
da ventilação não invasiva.
○ A fisioterapia respiratória baseia-se em exercícios inspiratórios resistidos. Quando bem indicada, ela
ameniza os sintomas de hipoventilação.
○ Caso seja necessário, a ortopedia pode auxiliar no monitoramento da escoliose e fusão vertebral do paciente.
○ Os exercícios físicos, quando bem indicados, devem ser leves, a fim de não agravar o quadro.
○ TRATAMENTO FARMACOLÓGICO:
• PREDNISONA:
♦ Classe farmacológica: Corticosteróide sistêmico.
♦ Prolonga a capacidade de deambular, melhora a força muscular, auxilia a função respiratória,
previne a cardiomiopatia, retarda a progressão da escoliose, melhora os parâmetros de qualidade de
vida e prolonga o tempo de vida do paciente.
♦ POSOLOGIA: 0,75 mg/kg/dia ou fim de semana 10 mg/kg/dia.
♦ Indicada a partir dos dois anos (não é indicada para idades inferiores devido à imaturidade do
sistema imune e às placas epifisárias) e para TODOS os pacientes.
♦ Apesar dos benefícios, apresenta uma série de efeitos adversos, como o ganho de peso e a
desmineralização óssea.
• DEFLAZACORTE:
♦ Classe farmacológica: Corticosteróide sistêmico.
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♦ POSOLOGIA: 0,9 mg/kg/dia.
♦ Prolonga a capacidade de deambular, melhora a força muscular, auxilia a função respiratória e
retarda a progressão da escoliose.
♦ Apesar de poder apresentar os efeitos colaterais comuns aos corticoides, em relação à
prednisona, esse fármaco proporciona menor inibição da absorção intestinal de cálcio e um menor
aumento na sua excreção urinária, além de uma redução significativamente menor no volume ósseo
trabecular e conteúdo mineral ósseo.
• ETEPLIRSEN:
♦ Estudos mostraram uma redução na velocidade de perda da deambulação dos pacientes.
♦ MECANISMO DE AÇÃO: O eteplirsen tem seu efeito quando se liga seletivamente ao exon
51 do pré-mRNA da distrofina, excluindo este exon durante o processamento do mRNA em
pacientes com mutações genéticas que são passíveis de salto do exon 51. Através do salto de exon,
esse fármaco restaura o quadro de leitura aberto do gene da distrofina e permite a sua produção
funcional, ainda que essa proteína seja produzida emtamanho menor.
♦ POSOLOGIA (FDA): 30-50 mg/kg/dia, via IV.
♦ Ainda carece de dados.
○ TRATAMENTO DA CARDIOMIOPATIA:
• Geralmente, tratada com BETABLOQUEADORES e IECA (estes podem retardar a progressão da
fibrose miocárdica, relacionada a um pior prognóstico).
• Em casos mais graves, pode ser indicado um transplante cardíaco.
→ PROGNÓSTICO:
○ Com o suporte respiratório adequado, o paciente pode alcançar, com qualidade, até a 3ª ou 4ª década de
vida.
• A insuficiência respiratória crônica é a principal causa de morte nesse período, com o paciente
sucumbindo à pneumonia, insuficiência cardíaca ou arritmias.
○ Existem recomendações prioritárias quanto ao acompanhamento e cuidado dos pacientes com DMD em
cada estágio da doença (p. ex., pré-sintomática, sintomas iniciais, perda completa da deambulação, acamado e
etc).
• Antecipar as complicações conhecidas e focar nos fatores que as originam, ajudam a modificar
mais rapidamente a história natural da doença.
○ As normas de cuidados recomendam medidas preventivas para minimizar as contraturas, começando na
fase pré-sintomática.
○ O diagnóstico precoce é o principal ponto de partida para o aumento da sobrevida desses pacientes, mas
também o conhecimento de que as terapias não medicamentosas podem ter um grande impacto na
velocidade do desenvolvimento de deficiências funcionais, retardando-as.
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○ Deve ser dada especial atenção aos cuidados cardíacos e respiratórios dos pacientes com DMD.
○ Um dos piores fatores prognósticos do paciente com DMD é o tempo em que ele perdeu a deambulação. Ou
seja, quanto mais cedo o paciente deixa de andar, mais grave tende a ser o seu quadro.
3. COMPREENDER A DISTROFIA DE BECKER:
→ DEFINIÇÃO:
○ Consiste na forma mais branda da distrofia de Duchenne.
→ EPIDEMIOLOGIA:
○ Acomete o sexo masculino.
○ Pode acometer crianças >5 anos, adolescentes ou adultos.
○ A maior taxa de incidência ocorre entre os 10-20 anos.
○ Incidência dessa doença é de cerca 1 a cada 10-30 mil nascidos vivos.
→ FATOR DE RISCO:
○ Sexo masculino.
○ Hereditariedade.
→ ETIOLOGIA:
○ Genética.
→ FISIOPATOLOGIA:
○ Decorre de uma mutação inframe (i. e. devido a um deslocamento do quadro de leitura) no gene da
distrofina.
○ Nesse caso, alguma mutação afeta o gene da distrofina de alguma maneira, entretanto, ela ainda mantém um
funcionamento residual que se manifesta nos pacientes como sintomas mais brandos quando comparados à
DMD.
→ QUADRO CLÍNICO:
○ ACHADOS TÍPICOS:
• Fraqueza proximal simétrica (p. ex., dificuldade de erguer os braços ou de deambular).
♦ Primeiro nos MMII, após, nos MMSS.
♦ Primeiro dos músculos proximais, após, nos distais.
• Pseudohipertrofia da panturrilha (normalmente, mais discreta que na DMD).
• Insuficiência cardíaca (pode ser a manifestação inicial).
• Os problemas neuropsíquicos são menos comuns quando comparados à DMD.
→ DIAGNÓSTICO:
○ Semelhante à Distrofia muscular de Duchenne.
○ EXAMES LABORATORIAIS:
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• Dosagem de creatinofosfoquinase (CPK) sérica:
♦ Elevada, embora não seja na mesma intensidade que na DMD.
○ BIÓPSIA MUSCULAR:
• Os achados são semelhantes aos da DMD, entretanto, são menos grave.
○ IMUNOHISTOQUÍMICA:
• Expressão diminuída de distrofina, mas ainda presente.
• A imunohistoquímica pode revelar padrão de mosaico (algumas fibras expressando distrofina,
enquanto outras, não).
→ TRATAMENTO:
○ O manejo da Síndrome de Backer é, essencialmente, de suporte.
○ É indicado o monitoramento da função respiratória, bem como o monitoramento cardíaco.
→ PROGNÓSTICO:
○ A maioria dos pacientes com Síndrome de Becker apresentam expectativa de vida normal.
○ Alguns pacientes, entretanto, desenvolvem insuficiência respiratória e podem ter expectativa de vida
reduzida em virtude das complicações respiratórias.
○ Quadros de insuficiência cardíaca e arritmias podem ocorrer no final da evolução da doença.
PORTADORAS DE DISTROFIA DE DUCHENNE OU DE BECKER
○ Normalmente, mulheres com mutação no gene da distrofina são assintomáticas.
○ Entretanto, cerca de 2,5-10% delas podem desenvolver sintomas, como:
• Mialgias.
• Fraqueza muscular proximal.
• Cardiomiopatia.
○ Raramente, mulheres podem apresentar o fenótipo de Duchenne devido a um cariótipo XO (síndrome
de Turner) ou à inativação distorcida do cromossomo X.
○ A imunohistoquímica pode revelar padrão de mosaico (algumas fibras expressando distrofina, enquanto
outras, não).
○ Caso sejam sintomáticas, devem ser tratadas da mesma maneira que os homens.
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