METABOLISMO DOS NUCLEOTÍDEOS I

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METABOLISMO DE 
NUCLEOTÍDEOS I 
 
NUCLEOTÍEOS E FUNÇÕES 
São unidades monoméricas que vão compor os ácidos 
nucléicos – DNA e RNA, responsáveis pela produção de 
proteínas e proliferação celular. 
• Produção de coenzimas – CoA, FAD, NAD, NADP 
• Servem como transportadores intermediários ativados: 
UDP-glicose, UDP diacilglicerol 
• São sinalizadores celulares: AMPc, AMP, GTP 
• Fornecimento de energia (ATP, GTP) nas reações 
metabólicas 
 
ESTRUTURA DOS ÁCIDOS NUCLEICOS 
 
 
1. DNA 
- Açúcar: desoxirribose 
- Bases purínicas: adenina e guanina 
- Bases pirimídicas: timina e citosina 
 
2. RNA 
- Açúcar: ribose 
- Bases purínicas: adenina e guanina 
- Bases pirimídicas: timina e uracila 
 
NUCLEOTÍDEO DE PURINA 
Apresenta 1 anel duplo (o que necessita de mais etapas 
para formá-lo) 
 
QUANDO EVIDENCIA O COMPOSTO QUÍMICO SEM O GRUPO 
FOSFATO = NUCLEOSÍDEO 
NUCLEOSÍDEO + GRUPO FOSFATO = NUCLEOTÍDEO 
 
NUCLEOTÍDEO DE PIRIMIDINA 
• Apresenta 1 anel simples 
• Timina e uracila diferem somente por um grupo metila 
presente na timina 
• O grupo fosfato é unido por uma ligação fosfodiéster 
ao grupo 5’-OH da pentose 
 
OS NUCLEOTÍDEOS SÃO ÉSTERES MONO, DI OU TRIFOSFATO 
DOS NUCLEOSÍDEOS. 
 
 
As bases púricas e pirimídicas são importantes para 
construção do nucleotídeo. Pode advir da: dieta e 
metabolismo (rota de recuperação – reutilização) e síntese 
de novo. 
 
BIOSSÍNTESE ENDÓGENA 
- A maior parte das partes constituintes dos ácidos 
nucleicos são sintetizados pelo organismo 
- Para que a biossíntese ocorra, é necessário a enzima 
coenzima tetrahidrofolato (forma ativa da vitamina A – 
ácido fólico) 
 
DIGESTÃO DOS ÁCIDOS NUCLEICOS DA DIETA 
Os ácidos nucleicos quando chegam da dieta, passam por 
uma digestão. 
- Tanto DNA como RNA vão ser desnaturados pelo pH 
estomacal ácido e quando chegam a nível de intestino 
delgado, entram em contato com as enzimas ribo ou 
desoxirribonucleases pancreáticas (presente no suco 
pancreático) » vão liberar oligonucleotídeo, derivado tanto 
do DNA como do RNA 
- Fosfodiesterases pancreáticas irão processar os 
oligonucleotídeos, liberando: 
➢ Monodesoxirribonucleotídeo (DNA) 
➢ Monorribonucleotídeo (RNA) 
- Ação adicional de mononucleotidases (fosfatases) 
intestinais = retirar o mono fosfato presente: liberação de 
desoxirribonucleosídeos e ribonucleosídeos. 
 
Nesse emaranhado, haverá pirimidina nucleosídeo e purina 
nucleosídeo. 
1. Pirimidina nucleosídeo 
Passam por ação enzimática das pirimidinas nucleosidases 
= realizam hidrólise (quebra de H2O), promovendo a 
liberação de pirimidinas e desorribose (DNA) ou D-ribose 
(RNA). 
 
2. Purina nucleosídeo 
Passam por ação enzimática das purinas nucleosidades = 
necessidade de fosfato inorgânico para favorecer o 
processo de quebra. Será complexado aos açúcares, 
promovendo a liberação de desoxirribose 1-fosfato (DNA) 
ou D-ribose 1-fosfato (RNA), e também de purinas. 
 
PURINAS A NÍVEL DA MUCOSA INTESTINAL PODE PASSAR 
POR AÇÃO DA ENZIMA XANTINA OXIDASE (PRODUÇÃO DE 
ÁCIDO ÚRICO). 
 
- A adenina pode ser reutilizada durante o processo 
- Fosfato e açúcares liberados no processo também podem 
ser reutilizados 
- Aminoácidos são precursores não purínicos essenciais 
para fornecer grupamentos amino para construção do 
nucleotídeo (síntese de nucleotídeos a nível endógeno). 
 
SÍNTESE DE NUCLEOTÍDEOS DE PURINA 
 
 
As bases púricas são construídas em cima da molécula de 
ribose 5 fosfato. 
- A via das pentoses é importante para a formação da 
ribose-5-fosfato 
- A ribose 5 fosfato é ativada às custas da ATP pela enzima 
fosforribosilpirofosforilase (PRPP), que tem a função de 
quebrar o ATP, fazendo com que 2 grupos fosfato 
(pirofosfato) se ligue à ribose, onde a ribose 5 fosfato 
passará a ser 5-fosforibosil 1-pirofosfato (PRPP sintetase), 
com isso, a enzima amidotransferase do fosforibosil elimina 
o pirofosfato do PRPP e adiciona um grupamento amina 
(NH2) na ribose (doado pela glutamina), dando origem ao 
anel de purina. 
 
AS ENZIMAS FUNDAMENTAIS PARA A SÍNTESE DAS PURINAS 
SÃO: SINTASE DO PRPP (ADICIONA O ATP, QUEBRA E O 
TRANSFORMA EM PIROFOSFATO) E AMIDOTRANSFERASE DO 
FOSFORIBOSIL (RETIRA O PIROFOSFATO DA PENTOSE E 
ADICIONA A AMINA – NH2). 
 
- O aumento de IMP, GMP e AMP inibem essas enzimas, 
principalmente a amidotransferase de fosforibosil. 
- O anel de purina é sintetizado de novo em células de 
mamíferos utilizando aminoácidos como doadores de C e N, 
e formiltetrahidrofolato (advém do ácido fólico) e O2 como 
doador de C. 
 
SÍNTESE DE ANEL PÚRICO 
Precisa de: 
- N que advém do aspartato - CO2 
- C do metileno H4-folato - Glicina 
- N amida da glutamina 
 
A via de novo de síntese de purina nucleotídeo vai ter cerca 
de 10 reações para chegar no composto inosina 5’-
monofosfato (IMP – 1° nucleotídeo púrico formado). 
Para que aconteça a gênese de IMP para depois gerar o 
AMP e o GMP há a necessidade da quebra de ATP. 
 
A partir do IMP (primeiro nucleotídeo purínico formado) 
são sintetizado 2 nucleotídeos purínicos, o GMP e o AMP. 
• Formação do AMP – a partir do IMP, a enzima sintetase 
do adenilosuccinato, utilizando GTP + aspartato, 
acrescenta um grupo químico ao IMP, dando origem à 
adenilosuccinato, que sofre ação da enzima líase do 
adenilosuccinato, no qual elimina o fumarato da 
molécula, deixando apenas o grupamento amina que 
veio do aspartato, originando o AMP. 
 
• Formação do GMP – o IMP sofre ação da enzima 
desidrogenase do IMP, que depende de NADH, dando 
origem a XMP (xantosina monfosfato), que posterior a 
isso, a XMP sofre ação da sintetase do GMP, que troca 
o grupamento carbonila pelo grupamento amina (doado 
pela glutamina), dando origem ao GMP. 
 
O EXCESSO DE GMP CONTRIBUI COM A ATIVAÇÃO DA 
ENZIMA SINTETASE DO ADENILOSUCCINATO (ENZIMA ESSA 
DEPENDENTE DE GTP) QUE VAI FORMAR AMP. 
 
O EXCESSO DE AMP VAI CONTRIBUIR COM AS REAÇÕES DE 
SÍNTESE DO GMP. 
 
DEGRADAÇÃO DO ANEL PURÍNICO 
Os nucleotídeos purínicos irão dar origem como produto 
final, o ácido úrico. 
Como isso acontece? 
- O AMP pode sofrer uma desaminação, pela enzima 
adenosina desaminase, voltando a ser o IMP, ou o AMP 
pode passar por uma desfosforilação, dando origem a 
adenosina, que então, a adenosina sofre uma desaminação 
pela enzima adenosina desaminase, dando origem a inosina. 
 
SEJA POR DESAMINAÇÃO E DESFOSFORILAÇÃO/ 
DESFOSFORILAÇÃO E DESAMINAÇÃO, O PRODUTO FINAL 
SERÁ A INOSINA. 
 
- Após formada a inosina, a mesma perderá a ribose 1 
fosfato, dando origem a hipoxantina. Com isso, a 
hipoxantina sofre uma reação de oxidação dando origem a 
xantina. 
- Por outro lado, o GMP vai sofrer uma desfosforilação, 
dando origem a guanosina, onde a mesma perderá a ribose 
1 fosfato, liberando apenas a base nitrogenada guanina, 
que sofre desaminação pela enzima xantina oxidase dando 
origem a xantina. 
- Por fim, a xantina sofre um processo de oxidação, também 
pela enzima xantina oxidase, dando origem ao produto 
final, o ácido úrico. 
 
O ANEL PURINA NÃO SOFRE ROTURA, E VIA XANTINA, DÁ 
ORIGEM AO ÁCIDO ÚRICO. 
 
GOTA 
Quando o ácido úrico começa a se acumular além da sua 
capacidade de eliminação, o seu acúmulo vai promover uma 
precipitação principalmente nas articulações, com uma 
doença chamada GOTA. 
- GOTA é doença promovida pelo excesso de ácido úrico, 
esse que se acumula ou em virtude da sua excreção ou pelo 
aumento da sua formação, que se acumula nas 
articulações, formando um processo inflamatório. 
- Tratamento da GOTA: Alopurinol (estrutura parecida com 
a hipoxantina) que inibe a xantina oxidase, diminuindo a 
velocidade de formação de ácido úrico. 
 
REAÇÕES DE SALVAMENTO DE NUCLEOSÍDEOS 
E BASES PÚRICAS 
As vias de recuperação acontecem por meio da 
alimentação, metabolismo celular. Além disso, os 
nucleosídeos purínicos podem ser utilizados para a síntese 
de novos nucleotídeos. 
1. Um grupamento purínico perde seu grupamento fosfato, 
dando origem ao nucleosídeo. Noqual o mesmo perde a 
ribose, dando origem somente à base púrica, sendo 
utilizada para a síntese de ácido úrico. 
2. Entretanto, o nucleosídeo pode ser substrato de 1 
enzima, a cinase de nucleosídeo, no qual utiliza o ATP 
para formar novamente o nucleotídeo. 
 
Com isso, chegamos à conclusão de que, a partir de um 
nucleosídeo que seria totalmente degradado, ele é salvo 
para a síntese de um novo nucleotídeo. 
 
3. Além disso, a partir da base nitrogenada que vai ser 
degradada até ácido úrico, existe uma forma de 
salvação. 
4. Essa base nitrogenada será substrato da enzima 
transferase de fosforibosil, que vai fazer a ligação da 
base púrica com o PRPP. 
 
Então os nucleosídeos purínicos podem ser salvos ou 
através de cinases de nucleosídeos (que utlizam o 
nucleosídeo e fosforilam ele) ou pela transferase de 
fosforibosil (que liga a base púrica que vai ser degradada 
em um PRPP). 
 
• Enzimas envolvidas na reação de salvamento: 
- Hipoxantna guanina fosforribosiltransferase 
➢ Reaproveita a hipoxantina e forma IMP (transfere 
seu esqueleto para PRPP) 
➢ Reaproveita a guanina e transforma em GMP 
- Adenina fosforribosiltransferase: salva a adenina livre e 
forma AMP adicionando na estrutura do esqueleto de PRPP. 
 
SÍNDROME LESH-NYHAN (DAD) 
Ocorre por uma ausência de uma enzima importante na via 
de salvamento da purina, que é a hipoxantina guanina 
fosforribosiltransferase, essa que tem um papel importante 
em tecidos não hepáticos. 
Essa enzima é capaz de salvar a hipoxantina e a guanina 
fazendo com que haja síntese de nucleotídeo de 
hipoxantina e guanina. 
Nessa síndrome observamos um aumento da concentração 
de ácido úrico, ou seja, da GOTA e também alterações 
neurológicas, principalmente comportamento auto-
mutilante. 
No cérebro, a atividade de hipoxantina guanina 
fosforribosil transferas é 10 a 20x maior que a atividade 
enzimática encontrada no fígado. 
- Mutação no gene HPRT1 localizado no braço longo do 
cromossomo X